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    正確理解HPV疫苗對(duì)宮頸癌預(yù)防的意義

    2018-09-26 11:34:56潘鋒
    關(guān)鍵詞:四價(jià)二價(jià)危型

    潘鋒

    中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)(CSCCP)2018年工作會(huì)議及年度大會(huì)5月24日至27日在深圳舉行,CSCCP主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科魏麗惠教授以及來(lái)自全國(guó)的1500多位專家學(xué)者出席會(huì)議。會(huì)議期間魏麗惠教授接受了記者的采訪。魏麗惠教授指出,現(xiàn)有疫苗并不能預(yù)防所有的人乳頭瘤病毒(HPV)感染,無(wú)論接種二價(jià)、四價(jià)還是九價(jià)HPV疫苗,接種疫苗后仍然需要定期篩查。CSCCP自2015年以來(lái)已成功連續(xù)舉辦4屆大會(huì),4年來(lái)大會(huì)就宮頸癌防治等結(jié)合國(guó)外研究進(jìn)展和我國(guó)國(guó)情提出了多個(gè)中國(guó)專家共識(shí)與規(guī)范,推動(dòng)了我國(guó)宮頸癌防控事業(yè)的發(fā)展。

    HPV16、18引發(fā)70%的宮頸癌

    魏麗惠教授介紹,雖然全球?qū)m頸癌發(fā)病率與死亡率在過(guò)去30年間顯著下降,但我國(guó)宮頸癌發(fā)病率仍呈逐年上升趨勢(shì)。中國(guó)女性宮頸癌發(fā)病高峰集中在40~59歲,死亡率也隨年齡增加而增高。引起宮頸癌發(fā)病高危型HPV感染在我國(guó)女性中呈“雙峰”現(xiàn)象,即17~24歲和40~44歲出現(xiàn)兩個(gè)感染高峰。研究顯示,我國(guó)新發(fā)宮頸癌病例在40~64歲的女性中達(dá)到高峰,高危型HPV持續(xù)感染與高級(jí)別上皮病變和癌癥密切相關(guān)。

    魏麗惠教授介紹,在幾乎90%以上的宮頸癌病例的樣本中,都能找到HPV,這印證了HPV是宮頸癌致病病毒的觀點(diǎn),也使得宮頸癌成為目前人類所有惡性腫瘤中唯一病因明確的腫瘤。HPV是一種小的雙鏈DNA病毒,可感染皮膚和黏膜上皮細(xì)胞。目前已鑒定出超過(guò)200種HPV型別。大量研究已明確與癌癥相關(guān)的13種高危型別分別是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68,高危型別HPV持續(xù)感染可導(dǎo)致癌前病變,繼而進(jìn)展成為宮頸癌,其中HPV16、18與宮頸癌關(guān)系最為密切,可引起70%宮頸癌,低危型別HPV6、11等與90%的生殖器疣密切相關(guān)。

    研究發(fā)現(xiàn),HPV從感染到發(fā)病的自然過(guò)程是:HPV感染后,大部分女性可以被自身機(jī)體免疫機(jī)制清除,因此絕大多數(shù)HPV感染是一過(guò)性的,且無(wú)臨床癥狀,但某些高危型別持續(xù)感染HPV后可導(dǎo)致細(xì)胞病變并最終進(jìn)展為宮頸癌。初始HPV感染后一年左右,約20%的人會(huì)出現(xiàn)持續(xù)感染,其中部分出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)形態(tài)變化,即1級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN1);此后1~5年間出現(xiàn)2級(jí)或3級(jí)宮頸上皮內(nèi)瘤樣變(CIN2/3)。癌前病變數(shù)年后會(huì)進(jìn)展為宮頸癌。此外,HPV 感染引起的相關(guān)腫瘤還有陰莖癌、外陰陰道癌、肛門(mén)癌、生殖器濕疣等。

    魏麗惠教授說(shuō),世界衛(wèi)生組織提出的腫瘤三級(jí)預(yù)防原則同樣適用于宮頸癌。宮頸癌一級(jí)預(yù)防的主要措施是HPV疫苗接種和健康教育,如果在女性沒(méi)有被感染HPV之前給予疫苗注射,可阻斷高危型HPV16、18 亞型感染,從而預(yù)防70%的宮頸癌發(fā)生。隨著HPV疫苗在全球十余年的應(yīng)用,宮頸癌一級(jí)到三級(jí)防治體系已初步建立。目前有三種HPV疫苗在全球獲得上市批準(zhǔn),包括四價(jià)的佳達(dá)修,覆蓋HPV6、11、16、18四個(gè)型別;二價(jià)的希瑞適,覆蓋HPV 16、18兩個(gè)型別;默沙東的九價(jià)疫苗,覆蓋HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九個(gè)型別。我國(guó)2016年批準(zhǔn)二價(jià)的希瑞適、2017年批準(zhǔn)四價(jià)的佳達(dá)修上市,2018年4月28日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)有條件地批準(zhǔn)了用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)上市。

    魏麗惠教授還解釋說(shuō),宮頸癌二級(jí)預(yù)防就是篩查和積極治療癌前病變,發(fā)生了癌前病變(也稱宮頸高級(jí)別病變)就存在著向?qū)m頸癌發(fā)展的危險(xiǎn),必須要進(jìn)行臨床干預(yù)和治療。三級(jí)預(yù)防是對(duì)宮頸癌的治療,對(duì)早期宮頸癌給予積極治療仍然可以獲得很高的生存率。

    HPV疫苗的有效性和安全性良好

    魏麗惠教授介紹,HPV疫苗是一種重組的疫苗,不包含病毒的DNA,因此對(duì)人體是安全的且無(wú)傳染性。近年來(lái)國(guó)際上對(duì)HPV疫苗的有效性開(kāi)展了多個(gè)方面的評(píng)價(jià)研究,包括從未感染婦女的保護(hù)性、性活躍女性再感染的保護(hù)性、疫苗的長(zhǎng)期保護(hù)作用等。

    對(duì)于完全沒(méi)有被感染過(guò)HPV的年輕女性,16~26歲女性和24~25歲女性兩個(gè)年齡組HPV疫苗都達(dá)到了非常好的保護(hù)效果。16~26歲的女性組可預(yù)防HPV16、18型相關(guān)的CIN2/3,與HPV16相關(guān)減少97.6%,與HPV18相關(guān)減少100.0%,預(yù)防HPV6、11、16、18型相關(guān)外生殖器病變。24~25歲的女性組可減少88.7%的HPV6、11、16、18相關(guān)持續(xù)感染和生殖道疾病。

    對(duì)性活躍有一過(guò)性HPV感染的女性,通過(guò)對(duì)接種疫苗后女性進(jìn)行3~4年的隨訪,相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示對(duì)16~26歲的女性CIN (任何級(jí)別)和外生殖器病變可達(dá)到100%的保護(hù)效力;對(duì)24~45歲的女性中針對(duì)HPV6、11、16、18型相關(guān)的持續(xù)性感染、CIN和外生殖器疾病,疫苗的有效性達(dá)66.9%,因此既往有一過(guò)性HPV感染的女性接種HPV疫苗也都可以得到不同程度的獲益。

    有關(guān)HPV疫苗接種后持續(xù)保護(hù)時(shí)間的研究方面,北歐對(duì)16~23歲年輕女性接種疫苗后進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪,哥倫比亞對(duì)24~45歲女性接種后疫苗進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪,均未發(fā)現(xiàn)與HPV16、18相關(guān)的CIN2級(jí)及以上病變,這說(shuō)明二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗對(duì)預(yù)防宮頸癌是有效的,特別是從未感染過(guò)HPV的年輕女性。目前仍在繼續(xù)觀察疫苗接種后的有效性;另外有研究顯示,多因素分析LEEP術(shù)后未接種疫苗是復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HSIL術(shù)后接種HPV疫苗可能有助預(yù)防復(fù)發(fā)。全球的資料表明,HPV疫苗上市10年來(lái)是安全的,但在注射部位可能出現(xiàn)局部的紅腫熱痛,一般5天內(nèi)消失;全身不良事件有頭痛、發(fā)熱、疲倦等,一般15天內(nèi)消失。

    魏麗惠教授還介紹了二價(jià)疫苗在中國(guó)人群的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,隨訪15個(gè)月后,HPV16、18引起的持續(xù)感染下降94.2%;隨訪57個(gè)月后,CIN的保護(hù)率為93.2%,CIN2以上的保護(hù)率為87.3%。HPV四價(jià)疫苗國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示,9~45歲女性誘導(dǎo)強(qiáng)效免疫應(yīng)答,接種后4種亞型HPV血清抗體滴度持續(xù)性良好。中國(guó)20~45歲女性接種HPV疫苗后,對(duì)預(yù)防4個(gè)型別相關(guān)HPV持續(xù)感染和生殖器病變效果良好,12個(gè)月HPV持續(xù)感染減少91%,78個(gè)月的隨訪研究表明,與疫苗相關(guān)的HPV6、11、16、18型以及對(duì)CIN1、CIN2/3級(jí)以上病變的保護(hù)率達(dá)到100%。

    WHO推薦使用HPV疫苗

    魏麗惠教授介紹說(shuō),世界衛(wèi)生組織(WHO)免疫接種咨詢委員會(huì)推薦(ACIP)2017年再次建議將HPV疫苗接種納入各個(gè)國(guó)家的免疫規(guī)劃,建議在選擇HPV疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃時(shí),應(yīng)考慮當(dāng)?shù)豀PV相關(guān)公共衛(wèi)生問(wèn)題的負(fù)擔(dān)、批準(zhǔn)的HPV疫苗使用的負(fù)擔(dān)、批準(zhǔn)的HPV疫苗使用人群范圍、疫苗價(jià)格、供給、免疫規(guī)劃情況等。HPV疫苗接種應(yīng)作為宮頸癌和其他相關(guān)疾病綜合預(yù)防策略的一部分。二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗在免疫原性、預(yù)防HPV16、18相關(guān)宮頸癌的效力和效果方面無(wú)差別,已上市的三種疫苗均為預(yù)防性HPV疫苗,對(duì)HPV感染及相關(guān)疾病不具有治療作用,推薦接種的主要目標(biāo)年齡人群是9~14歲未發(fā)生性生活的女孩,次要目標(biāo)人群是男性或≥15歲的女性,對(duì)未發(fā)生性生活的女孩進(jìn)行接種,將獲得最佳的預(yù)防效果,已上市的三種疫苗均具有良好的安全性和有效性。

    在采訪中,魏麗惠教授還分別介紹了我國(guó)二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗的接種對(duì)象和適應(yīng)癥。

    二價(jià)人乳頭瘤病毒吸附疫苗推薦用于9~25歲的女性,近日國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)已批準(zhǔn)二價(jià)疫苗適用于9~45歲女性。在我國(guó)批準(zhǔn)的二價(jià)、四價(jià)及及九價(jià)均用于預(yù)防因高危型HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌,以及CIN1。四價(jià)人乳頭瘤疫苗(釀酒酵母)推薦用于 20~45 歲的女性,國(guó)外已批準(zhǔn)其可用于 9~19 歲的女孩接種,由于隨著年齡增長(zhǎng)暴露于HPV 的風(fēng)險(xiǎn)升高,因此建議盡早接種。四價(jià)疫苗適用于預(yù)防因高危 HPV16、18型感染所致宮頸癌、CIN2/3和原位腺癌、CIN1,四價(jià)疫苗國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)本品對(duì)低危 HPV6、11 型相關(guān)疾病有保護(hù)效果。

    2018年4月28日,國(guó)家藥品監(jiān)督管理機(jī)關(guān)宣布有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)上市并就此作出說(shuō)明,批準(zhǔn)九價(jià)HPV疫苗上市是基于產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測(cè)情況以及基于此前四價(jià)HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)有條件接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接,有條件批準(zhǔn)了產(chǎn)品的進(jìn)口注冊(cè)。國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)要求企業(yè)制定風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃,按要求開(kāi)展上市后的研究工作。

    九價(jià)HPV(釀酒酵母)適用于 16~26 歲的女性。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)所提供的免疫原性替代診斷數(shù)據(jù)顯示,九價(jià)HPV疫苗可用于9~15歲的女孩接種,中國(guó)9~15歲女孩接種的臨床研究尚在進(jìn)行中。九價(jià)疫苗適用于預(yù)防由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的宮頸癌,以及由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的癌前病變或不典型增生;預(yù)防CIN2/3以及宮頸原位腺癌(AIS)和CIN1,預(yù)防 HPV16、18、31、33、45、52、58引起的感染。美國(guó)、歐洲、加拿大、日本、韓國(guó)等國(guó)家地區(qū)都規(guī)定了HPV疫苗的適應(yīng)人群及適應(yīng)證?;谥袊?guó)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù),2017年發(fā)布的中國(guó)子宮頸癌綜合防控指南指出,中國(guó)HPV疫苗接種的主要目標(biāo)人群為13~15歲的女孩,次要目標(biāo)人群為16~26歲的女性,可接種人群為9~45歲的女性。

    目前,我國(guó)有十余個(gè)國(guó)產(chǎn)HPV疫苗正處在臨床研究階段,其中廈門(mén)大學(xué)等聯(lián)合研制的HPV16、18二價(jià)疫苗已經(jīng)完成Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)并于2017年11月申報(bào)生產(chǎn)。與現(xiàn)有疫苗相比較,該國(guó)產(chǎn)疫苗使用大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng),具有安全性高、生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)速度快、工藝簡(jiǎn)單,易擴(kuò)大產(chǎn)能等優(yōu)點(diǎn), Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,國(guó)產(chǎn)疫苗的安全性、對(duì)HPV16、18相關(guān)的CIN2+、VIN2+、VaIN2+以及對(duì)HPV持續(xù)感染的保護(hù)性與現(xiàn)有進(jìn)口疫苗相當(dāng)。使用PRIME模型進(jìn)行簡(jiǎn)略分析,顯示在我國(guó)推廣應(yīng)用HPV疫苗具有較好的成本效益。

    魏麗惠教授說(shuō),澳大利亞1991年推出了全國(guó)宮頸癌檢查項(xiàng)目,每?jī)赡赀M(jìn)行一次細(xì)胞學(xué)篩查。2006年疫苗上市以來(lái),作為首個(gè)研發(fā)HPV疫苗的國(guó)家,澳大利亞實(shí)施了國(guó)家免疫接種計(jì)劃,年齡在19歲以下的女孩和男孩可免費(fèi)得到2劑疫苗接種。到2016年,澳大利亞15歲女孩中的78.6%和15歲男孩中的72.9%接種過(guò)疫苗。從2005~2015年,澳大利亞18~24歲女性的HPV感染率從22.7%下降到1.1%,防治成效巨大。據(jù)此推算,澳大利亞40年后有可能成為世界上第一個(gè)消滅宮頸癌的國(guó)家。

    接種與篩查并重

    中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)王臨虹教授在CSCCP年會(huì)上介紹,子宮頸癌流行狀況差距背后是預(yù)防保健服務(wù)的不平衡,在全球已開(kāi)展的國(guó)家HPV疫苗接種項(xiàng)目覆蓋了1.18億女性,但其中只有1%在中低收入國(guó)家。10到20歲的女性在發(fā)達(dá)國(guó)家的覆蓋率為33.6%,而在欠發(fā)達(dá)國(guó)家只有2.7%,因此,建立高效子宮頸癌防控體系是資源配置不足地區(qū)的必然選擇。全國(guó)抽樣調(diào)查顯示,我國(guó)宮頸癌篩查率僅為21%,城市、農(nóng)村及東中西部地區(qū)均存在較大差異,中國(guó)宮頸癌篩查仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。

    在會(huì)上,北京大學(xué)第一醫(yī)院趙更力教授對(duì)《中國(guó)子宮頸癌綜合防控指南》進(jìn)行了全面解讀,重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了HPV疫苗接種和宮頸癌篩查、特別是組織性篩查的重要性,建議重點(diǎn)接種人群為13~15歲的女孩,特殊人群比如孕婦,雖然沒(méi)有專門(mén)的試驗(yàn)觀察孕婦接種的安全性,但根據(jù)目前的證據(jù)顯示,孕婦接種HPV疫苗不會(huì)帶來(lái)生育的相關(guān)問(wèn)題。宮頸癌篩查要根據(jù)我國(guó)不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展情況,多種篩查方法并存。趙更力教授還分別介紹了以細(xì)胞學(xué)、HPV、VIA為初篩以及HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查的流程,強(qiáng)調(diào)各個(gè)地區(qū)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的篩查方案,接種HPV疫苗后仍需要定期參加篩查,以期可以最大程度地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。

    魏麗惠教授最后總結(jié)說(shuō),HPV疫苗接種后仍需要強(qiáng)調(diào)疫苗接種與宮頸癌篩查并重管理,9~18歲主要是進(jìn)行二價(jià)、九價(jià)疫苗接種和進(jìn)行接種疫苗的獲益教育;青春期及生育年齡女性篩查與接種四價(jià)疫苗并重;45歲以上者需要強(qiáng)調(diào)篩查的意義和重要性。二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗都已經(jīng)在中國(guó)上市,新時(shí)期的宮頸病變防治有了更多的手段,我國(guó)宮頸癌三級(jí)預(yù)防體系已經(jīng)初步形成,但HPV不同型別導(dǎo)致宮頸病變的能力是不一樣的。隨著疫苗時(shí)代來(lái)臨,當(dāng)HPV16、18被抑制后其他高危型是否會(huì)替代HPV16、18成為主要危險(xiǎn)因素,還需要持續(xù)的大樣本臨床觀察,HPV分型檢測(cè)則可以幫助了解更多信息。全球范圍內(nèi)90%的宮頸癌是由7 種HPV高危型別引起的,九價(jià)疫苗預(yù)防宮頸癌的有效性更高,可達(dá)到90%,但由于無(wú)法覆蓋所有亞型,因此也無(wú)法達(dá)到100%的預(yù)防效果。宮頸癌篩查依然是臨床工作中非常重要的工具,注射疫苗后仍需進(jìn)行定期篩查。由于至今疫苗上市時(shí)間只有10年左右,因此對(duì)疫苗的遠(yuǎn)期保護(hù)效果和可能發(fā)生的不良事件等仍需長(zhǎng)期的觀察和評(píng)估。

    專家簡(jiǎn)介

    魏麗惠,女,教授、博士生導(dǎo)師;現(xiàn)任北京大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系名譽(yù)主任、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng),擔(dān)任多家專業(yè)期刊的副總編輯、主編,曾任北京大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)及婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)主任委員,在婦科和婦科腫瘤診治和研究方面有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。

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