卡培他濱聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的系統(tǒng)評價(jià)

鄭家雷 蘇方 方向 汪子書 鄭榮生 孫國平

1平安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（合肥230022）；2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（安徽蚌埠233003）；3中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化科（安徽省立醫(yī)院）（合肥230001）

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是惡性程度最高的消化系統(tǒng)腫瘤；早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，大多患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移，確診后5年生存率低于10%［1]。胰腺癌近年來全球范圍內(nèi)均呈快速上升趨勢。2018年美國預(yù)計(jì)新發(fā)胰腺癌患者5.5萬例，因胰腺癌死亡人數(shù)達(dá)4.4萬例［2]；預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌將成為美國第2大癌癥死亡原因［3]。我國國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)也顯示中國胰腺癌發(fā)病率上升到惡性腫瘤的第10位，癌癥相關(guān)死亡率位于第6位［1]。即便人們體檢意識不斷增強(qiáng)以及診斷技術(shù)不斷提高，大部分胰腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是不可切除的晚期。中國的《胰腺癌診治指南（2014）》指出對于不可切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，積極的化學(xué)治療有助于緩解癥狀、延長生存期及改善生活質(zhì)量［4]。因此積極探索安全有效的化療方案對晚期胰腺癌患者具有重要的意義。近年來循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［5-6]表明吉西他濱（gemcitabine，GEM）聯(lián)合化療優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的GEM單藥化療，認(rèn)為GEM聯(lián)合化療是今后治療胰腺癌的希望與方向。與長培他濱（CAP）相關(guān)的進(jìn)展期胰腺癌化療臨床試驗(yàn)已于臨床開展，然而各自的結(jié)論尚存在差異［7-8]。本研究旨在通過系統(tǒng)評價(jià)的方法研究CAP聯(lián)合GEM化療是否能在不增加毒副反應(yīng)的前提下提高晚期胰腺癌的治療效果，延長患者的生存期，為臨床治療胰腺癌提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型比較CAP聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象（1）所有病例均是經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)的Ⅲ～Ⅳ期（進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移）胰腺癌患者；（2）年齡 ≥ 18歲，性別不限；（3）ECOG評分為0～2分，或Kamofsky評分≥60分。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組采用CAP聯(lián)合對照組方案治療，對照組采用GEM單藥或聯(lián)合治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)（1）中位生存期；（2）疾病無進(jìn)展生存期；（3）治療總有效率（CR+PR）；（4）1年生存率；（5）3/4期毒副反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）同時(shí)患第2種惡性腫瘤者；（3）1個(gè)月內(nèi)接受其他的抗癌治療；（4）預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月者。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library（2017年 3期）、WanFang Data、CNKI數(shù)據(jù)庫，搜集CAP聯(lián)合化療方案治療晚期胰腺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均從建庫至2017年12月1日。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括gemcitabine，capecitabine，pancreatic cancer，pancreatic carcinoma；中文檢索詞包括吉西他濱、卡培他濱、胰腺癌。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2位評價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；（2）研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者的年齡、性別和疾病狀況等。（3）干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間等；（4）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；（5）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。有效性、安全性等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)493篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入6篇隨機(jī)對照試驗(yàn)［7-8，10-13]。其中 5 個(gè)英文研究［7-8，10-12]，1 個(gè)研究為中文研究［11]，共1 317例晚期胰腺癌。

2.2 納入研究的基本特征納入研究的基本特征見表1。

表1 納入6項(xiàng)RCT研究的基本情況Tab.1 The basic information of 6 RCTstudies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中位生存期共納入5個(gè)RCT［7-8，10-12]提供了CAP聯(lián)合化療方案對照組中位生存期情況。各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.87，I2=0），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示CAP聯(lián)合化療方案較對照組延長了患者的中位生存期［HR=0.86，95%CI（0.77 ～ 0.96），P=0.006] （圖1）。

2.3.2 疾病無進(jìn)展生存期共納入5個(gè)RCT［7-8，10-12]報(bào)道了疾病無進(jìn)展生存期，各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.93，I2=0），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示CAP聯(lián)合化療方案較對照組延長了患者的明顯延長了患者疾病無進(jìn)展生存期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［HR=0.83，95%CI（0.75 ～ 0.91），P=0.000 2] （圖2）。

2.3.3 治療總有效率共納入6個(gè)RCT［7-8，10-13]報(bào)道了治療的總有效率，各研究間無顯著異質(zhì)性（P=0.35，I2=10%），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示CAP聯(lián)合化療方案的治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.82，95%CI（1.34～ 2.46），P=0.000 1] （圖3）。

2.3.4 1年生存率共納入 3 個(gè) RCT［10，12-13]報(bào)道了1年生存情況，各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.73，I2=0），固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示CAP聯(lián)合化療方案的1年總生存率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.10，95%CI（0.78～ 1.57），P=0.58] （圖4）。

圖1 卡培他濱聯(lián)合化療方案與對照組中位生存期的Meta分析Fig.1 Meta analysis of median survival time of capecitabine combined chemotherapy and control group

圖2 卡培他濱聯(lián)合化療方案與對照組疾病無進(jìn)展生存期的Meta分析Fig.2 Meta analysis of progression free survival of capecitabine combined chemotherapy and control group

2.3.5 3/4 級毒副作用共納入 6 個(gè) RCT［7-8，10-13]的3～4級毒副作用，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示CAP聯(lián)合化療方案3～4級中性粒細(xì)胞減少、口腔炎及手足綜合征的發(fā)生率高于對照組（P＜0.05）。兩方案的3～4級貧血、血小板減少、乏力、惡心嘔吐及腹瀉的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

圖3 卡培他濱聯(lián)合化療方案與對照組總有效率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of overall response rate of capecitabine combined chemotherapy and control group

圖4 卡培他濱聯(lián)合化療方案與對照組1年生存率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of 1 year overall survival rate of capecitabine combined chemotherapy and control group

表2 卡培他濱聯(lián)合化療方案與對照組3～4級主要毒副作用比較Tab.2 Grade 3-4 toxicities of capecitabine combined chemotherapy and control group

3 討論

晚期胰腺癌患者生存時(shí)間短，目前最適合的化療方案仍不明確，所以尋找有效的化療藥物改善預(yù)后較為迫切。以GEM為基礎(chǔ)的化療藥物治療胰腺癌臨床效果確切，并為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的胰腺癌診療指南及中國的《胰腺癌診治指南（2014）》所推薦［4]。對于不可切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，在全身狀況良好的情況下，采用以GEM或氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療或誘導(dǎo)化療后放療可有效緩解癥狀及改善患者預(yù)后［4]。近年來有研究［8]報(bào)道CAP聯(lián)合GEM化療方案能夠延長晚期胰腺癌患者的疾病無進(jìn)展生存期，但部分研究［7-8]結(jié)果不一致；因此對于CAP聯(lián)合GEM化療方案治療晚期胰腺癌的臨床效果及安全性尚無確切結(jié)論，故本研究擬通過系統(tǒng)評價(jià)的方法得到CAP聯(lián)合GEM化療方案治療晚期胰腺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究共納入6個(gè)研究1 317例晚期胰腺癌患者，分析結(jié)果顯示：CAP聯(lián)合化療方案的中位生存期、疾病無進(jìn)展生存期明顯長于對照組，治療總有效率明顯高于對照組；但在1年生存率方面CAP聯(lián)合化療方案較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在毒副作用方面，CAP聯(lián)合化療方案3～4級中性粒細(xì)胞減少、口腔炎及手足綜合征的發(fā)生率高于對照組。

本研究結(jié)果顯示在晚期胰腺癌的治療中，CAP聯(lián)合化療方案較對照組延長了患者的中位生存期及疾病無進(jìn)展生存期，提高了患者治療的總有效率，但1年生存率無明顯差異；提示CAP聯(lián)合GEM方案在治療晚期胰腺癌時(shí)短期內(nèi)可能更有效控制病情、提高患者生活質(zhì)量及延長患者生命，但對患者1年生存率無明顯影響。近年來靶向治療是腫瘤治療的新希望，但近期關(guān)于晚期胰腺癌靶向治療的臨床試驗(yàn)均以失敗告終。凡德他尼聯(lián)合GEM未改善晚期胰腺癌生存情況［14]；厄洛替尼雖被證實(shí)聯(lián)合GEM可改善局部進(jìn)展和（或）轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者預(yù)后，但生存獲益有限［15]；循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也表明不同靶向治療聯(lián)合GEM并未改善晚期胰腺癌生存狀況［16]。本系統(tǒng)評價(jià)的一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)報(bào)道了厄洛替尼聯(lián)合CAP、GEM與厄洛替尼聯(lián)合GEM方案在治療晚期胰腺癌患者中的療效，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合聯(lián)合CAP、GEM并不能延長患者的總生存期及疾病無進(jìn)展生存期［7]。在毒副作用方面，兩方案均顯示了常見的血液學(xué)及非血液毒性；但CAP聯(lián)合化療方案的中性粒細(xì)胞減少、口腔炎及手足綜合征的發(fā)生率明顯高于對照組；因此在使用CAP聯(lián)合化療中需注意監(jiān)測患者血常規(guī)，及時(shí)了解中性粒細(xì)胞變化情況；注意預(yù)防口腔炎及手足綜合征的發(fā)生。對于存在腹腔轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，SATOI等［17]報(bào)道了靜脈和腹腔注射紫杉醇聯(lián)合S-1治療胰腺癌腹腔轉(zhuǎn)移的研究，結(jié)果顯示患者的中位總生存期為16.3個(gè)月，1年生存率為62%，有效率與疾病控制率分別為36%和82%，因此該方案有望成為臨床上控制腹膜轉(zhuǎn)移的治療方案。

經(jīng)過嚴(yán)格篩選共入組6項(xiàng)RCT研究；其中5篇Jadad評分≥3分，屬于高質(zhì)量的臨床研究。本系統(tǒng)評價(jià)仍然存在一定的不足及局限性：（1）部分研究未采用正確的隨機(jī)分配和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚。（2）未納入非中、英文文獻(xiàn)，難免存在偏倚，故要想獲得確鑿的證據(jù)尚需要擴(kuò)大樣本，長期隨訪。

晚期胰腺癌的化療效果仍不理想。綜上所述，本研究結(jié)果顯示CAP聯(lián)合應(yīng)用可能改善進(jìn)展期胰腺癌患者的短期生存情況及生存質(zhì)量；但會(huì)導(dǎo)致部分毒副反應(yīng)增加，且1年以后的遠(yuǎn)期生存無明顯改善。本研究受限于納入研究對象數(shù)量較少，下一步尚需多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。