影響非HBV和非HCV感染肝癌患者預(yù)后生存的風(fēng)險(xiǎn)因素分析

徐冬梅,徐江霞

(1.臨沂縣婦幼保健院 檢驗(yàn)科,山東 臨沂276300;2.臨沂市中醫(yī)醫(yī)院 臨床護(hù)理,山東 臨沂276002)

在世界范圍內(nèi)肝癌排在癌癥死因的第三位，大多數(shù)肝癌病例均與乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)感染相關(guān)[1]。然而乙型表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎抗體(HCVAb)陰性的肝癌患者已經(jīng)呈現(xiàn)出增加趨勢(shì)[2]，可能歸因于由于世界范圍內(nèi)非酒精性脂肪肝(NAFLD)的高流行率，尤其是在發(fā)達(dá)國(guó)家，與NAFLD相關(guān)的肝癌發(fā)病率逐漸增加[3]。盡管NAFLD和代謝綜合癥被認(rèn)為是非HBV(non-HBV)和非HCV(non-HCV)型肝癌(NBNC-HCC)的重要危險(xiǎn)因素，但病因該類肝癌的病因?qū)W和分子特性仍不清楚。肝癌發(fā)生的致病機(jī)制不同，包括慢性肝炎，可能導(dǎo)致肝癌病例不同的臨床病理特征和術(shù)后結(jié)局。因此，我們將HCC患者分組為與病毒和非病毒的HCC。在本次研究中，我們關(guān)注的是影響NBNC-HCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選擇自2010年1月至2012年12月在我院進(jìn)行了肝切除治療的328名原發(fā)性肝癌患者，患者體內(nèi)腫瘤或血管浸潤(rùn)下的腫瘤細(xì)胞均被切除，其中69名患者(21.0%)血清HBsAg和HCVAb均為陰性被定義為NBNC-HCC，其他患者為血清HBsAg或HCVAb陽(yáng)性259例 (79.0%)。本研究經(jīng)過(guò)了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

收集肝癌病人的臨床信息，包括年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、術(shù)前肝功能檢查、Child-Pugh分級(jí)、術(shù)前的甲胎蛋白水平(AFP)、肝切除術(shù)的類型等。通過(guò)組織學(xué)分析切除的肝癌標(biāo)本識(shí)別肝硬化、微血管浸潤(rùn)性和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移情況。腫瘤分級(jí)是根據(jù)超聲斷層掃描(CT)，磁共振成像(MRI)和肝臟血管造影術(shù)。肝功能狀態(tài)是基于Child-Pugh分級(jí)。所有病人均在術(shù)后被隨訪5年。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

首先對(duì)連續(xù)型觀察指標(biāo)變量行正態(tài)性檢驗(yàn)：若符合正態(tài)分布，則連續(xù)變量在兩組之間的比較采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)(Two-sample T-test)；否則，采用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney test)。分類資料兩組間的比較采用卡方檢驗(yàn)(Chi-square test or Fischer’s exact test)。組間術(shù)后生存期的比較使用Kaplan-Meier方法，根據(jù)Log-rank評(píng)估曲線之間的差異。采用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估影響NBNC-HCC肝癌預(yù)后獨(dú)立的因素。上述分析均采用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，行雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。作圖軟件為Graphpad prism 5 (Graphpad Software，Inc.)。

2 結(jié)果

2.1 NBNC-HCC和病毒性HCC患者的基線人群特征

基線人群特征在NBNC-HCC和病毒性HCC患者間的比較見(jiàn)表1。相比病毒性HCC患者，NBNC-HCC患者有較高的糖尿病病例(53.6%對(duì)比23.2%)、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(93對(duì)比86)、慢性肝炎比例(72.2% 對(duì)比58.2%)、肝切除體積(69.8% 對(duì)比47.4%)和癌細(xì)胞血管浸潤(rùn)陽(yáng)性比例(31.9%對(duì)比19.7%)；較低水平的 AST (33.1對(duì)比36.7 U/L)、ALT (26.8對(duì)比37.4 U/L)、AFP(7.9對(duì)比23.5 ng/mL)。兩組在其他臨床信息間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

表1 基線NBNC-HCC和病毒性HCC患者間臨床信息的比較

2.2 NBNC-HCC和病毒性HCC患者總生存期和無(wú)癌生存期的比較

NBNC-HCC和病毒性HCC患者，兩組間5年總生存期的生存曲線雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(Log-rank Chi square=3.45,P=0.063,見(jiàn)圖1a)，但在隨訪3年后，生存期已呈現(xiàn)差異趨勢(shì)。而兩組間無(wú)癌生存曲線的比較顯示，NBNC-HCC患者比病毒性HCC患者有更長(zhǎng)的無(wú)癌生存期(Log-rank Chi square=15.65,P<0.001,見(jiàn)圖1b)。

圖1 NBNC-HCC和病毒性HCC患者總生存期和無(wú)癌生存期的比較

2.3 影響NBNC-HCC患者手術(shù)預(yù)后的因素分析

將表1中發(fā)現(xiàn)的NBNC-HCC和病毒性HCC患者間存在差異性的變量納入至多變量Cox比例回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝臟疾病狀態(tài)(肝硬化和慢性肝炎患者對(duì)比肝相對(duì)正?；颊?，癌細(xì)胞血管浸潤(rùn)(陽(yáng)性對(duì)比陰性患者)、病理分級(jí)(從Ⅰ到Ⅳ級(jí))均為導(dǎo)致NBNC-HCC患者總生存期降低的危險(xiǎn)因素，死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.31、0.49和0.19倍。此外，細(xì)胞血管浸潤(rùn)(陽(yáng)性對(duì)比陰性患者)、病理分級(jí)(從Ⅰ到Ⅳ級(jí))可降低NBNC-HCC患者無(wú)癌生存期，風(fēng)險(xiǎn)分別增加0.43和0.17倍。但其他觀察指標(biāo)與總生存期或無(wú)癌生存期間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表2。

表2 多變量Cox回歸分析影響NBNC-HCC患者生存的因素

3 討論

肝癌發(fā)生的病原學(xué)和致病機(jī)制的差異可能反映出獨(dú)特的臨床特征以及HCC癌患者的預(yù)后[4]。一般認(rèn)為NBNC-HCC患者肝功能正常的比例要明顯高于病毒性HCC患者。因此,本研究比較不同NBNC-HCC和病毒性HCC患者的臨床背景、術(shù)后總生存期和無(wú)癌生存期差異，并探索影響NBNC-HCC術(shù)后生存期的危險(xiǎn)因素。

本研究也發(fā)現(xiàn)NBNC-HCC患者的術(shù)后無(wú)癌生存期要長(zhǎng)于病毒性HCC患者，但是總生存期并無(wú)差異。與此類似，來(lái)自一項(xiàng)日本的研究中發(fā)現(xiàn)，NBNC-HCC患者無(wú)論是在總生存期還是無(wú)癌生存期均顯著長(zhǎng)于HBV-HCC和HCV-HCC患者[5]。然而NBNC-HCC患者要比病毒性HCC患者卻有著更高的腫瘤分級(jí)[6]，這是因?yàn)镠BV感染患者在檢查肝功能的時(shí)候也會(huì)影像學(xué)檢查HCC。近些年，對(duì)HBsAg和HCV-Ab陽(yáng)性病人進(jìn)行術(shù)后抗病毒治療已廣泛開(kāi)展；在將來(lái)，抗病毒治療可能會(huì)改善這些病人肝切除后短期和長(zhǎng)期的治療效果[7]。

肝癌發(fā)生有關(guān)的不同病原性機(jī)制與慢性肝損傷關(guān)聯(lián)性的差異可以解釋HCC患者進(jìn)行肝切除不同臨床病理特征和手術(shù)預(yù)后。NBNC-HCC可在無(wú)慢性肝損傷的狀態(tài)下發(fā)生，通常與代謝綜合征和非酒精性脂肪肝相關(guān)[4]。很少有NBNC-HCC患者因肝臟疾病接受經(jīng)常性的隨訪，因而他們?cè)谠\斷時(shí)通常是位于高級(jí)別的HCC階段[8]。NBNC-HCC與胰島素抵抗有關(guān)因?yàn)橐葝u素抵抗，以及它對(duì)高胰島素血癥補(bǔ)充性，可以通過(guò)胰島素和其他生長(zhǎng)因子作用促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，尤其是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1[9]。氧化應(yīng)激通過(guò)活性氧(ROS)和活性氮(RNS)在NBNC-HCC患者中誘發(fā)致癌作用[10]。有研究指出NBNC-HCC也被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力有關(guān)，抑制腫瘤的免疫監(jiān)視[11]。在本項(xiàng)研究中并未發(fā)現(xiàn)NBNC-HCC患者與病毒性HCC患者術(shù)后總生存期存在差異，但有研究指出相對(duì)HCV-HCC患者，NBNC-HCC患者術(shù)后較好的生存期僅局限于早期HCC(分級(jí)為Ⅰ和Ⅱ)而非晚期(Ⅲ和Ⅳ)患者[12]。通常認(rèn)為肝功能未亂的程度與HCC的二次增長(zhǎng)相關(guān)，并在復(fù)發(fā)性HCC患者增高明顯，因而可以推測(cè)NBNC-HCC患者復(fù)發(fā)率較低的原因是因?yàn)樵擃惢颊哂兄^好的肝功能儲(chǔ)備[13]。本研究中發(fā)現(xiàn)NBNC-HCC患者基線肝功能狀態(tài)中正常和慢性肝炎患者的比例要遠(yuǎn)高于病毒性HCC患者(78.2%對(duì)比59.3%)，因而NBNC-HCC患者的無(wú)癌生存期要高于病毒性HCC患者。此外，我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞血管浸潤(rùn)和病理分級(jí)為NBNC-HCC患者總生存期和無(wú)癌生存期的風(fēng)險(xiǎn)因素，原因是該類病人腫瘤的轉(zhuǎn)移程度較高，因而導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。

本研究發(fā)現(xiàn)NBNC-HCC患者有著較長(zhǎng)的無(wú)癌生存期，癌細(xì)胞血管浸潤(rùn)和病理分級(jí)為NBNC-HCC患者總生存期和無(wú)癌生存期的風(fēng)險(xiǎn)因素。這就提示著，對(duì)NBNC-HCC患者術(shù)后經(jīng)常性的隨訪，監(jiān)測(cè)HCC的復(fù)發(fā)；對(duì)整個(gè)人群加強(qiáng)HBV和HCV免疫，降低病毒性肝炎發(fā)病率。此外，基于HCC的不同病因有針對(duì)性的治療可以為預(yù)防疾病和改善病人的預(yù)后效果提供新的新策略。