冠心病血運(yùn)重建術(shù)后應(yīng)用益氣活血類中藥輔助治療效果的Meta分析

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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)是由于心肌缺血、缺氧，供氧與需氧不平衡引起的心臟病[1]。冠心病患病人數(shù)多，死亡率高，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，據(jù)調(diào)查，2014年我國(guó)城市和農(nóng)村冠心病死亡率分別為107.5/10萬(wàn)和105.37/10萬(wàn)[2]。冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)，是目前治療中度、重度冠狀動(dòng)脈狹窄及冠狀動(dòng)脈多支病變的重要手段，但術(shù)后存在心肌缺血再灌注損傷、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙、無(wú)復(fù)流現(xiàn)象、冠狀動(dòng)脈再狹窄等問(wèn)題，不少病人術(shù)后仍有心絞痛反復(fù)發(fā)作、心功能下降、運(yùn)動(dòng)能力降低，或需多次血運(yùn)重建術(shù)治療，手術(shù)費(fèi)用高，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

冠心病屬中醫(yī)“胸痹”范疇，《內(nèi)經(jīng)》最早提出“胸痹心痛”病名，所載“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”為胸痹典型癥狀，并已認(rèn)識(shí)到“心痹者，脈不通”為胸痹主要病機(jī)，對(duì)胸痹病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)以寒邪、血瘀、痰飲、氣滯等實(shí)證為主，故先秦、漢唐及兩宋時(shí)期胸痹治療均以溫通心陽(yáng)、祛瘀化痰為主要治法。至金元時(shí)期，易水學(xué)派張?jiān)卦凇夺t(yī)學(xué)啟源》中載“心虛則恐悸多驚，憂思不樂(lè)，胸腹中苦痛”，認(rèn)識(shí)到虛證在胸痹病機(jī)中的作用，明代張景岳進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到氣虛等因虛致痛的情況，理論上駁斥朱丹溪“諸痛不可補(bǔ)氣”的觀點(diǎn)，臨床常使用大補(bǔ)元煎或兩儀膏(人參、熟地)治療胸痹。結(jié)合臨床，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后病人經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷后心氣受損，常表現(xiàn)為少氣懶言、自汗、乏力等癥狀，益氣活血類中藥能補(bǔ)益心氣，推動(dòng)血液運(yùn)行，達(dá)到益氣活血、固本祛瘀之功效，是治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的主要方法之一。目前已有較多以益氣活血為治法，運(yùn)用中藥治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)報(bào)道，但缺少大樣本臨床研究，且現(xiàn)有文獻(xiàn)研究方法存在差異，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)不足。本研究基于RCT，采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣活血類中藥治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的療效和安全性，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：RCT；研究對(duì)象：符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)并成功行PCI或/和CABG的病人；冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第8版《內(nèi)科學(xué)》關(guān)于穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施：術(shù)后給予西醫(yī)規(guī)范治療，包括①抗血小板聚集藥如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛；②調(diào)脂穩(wěn)斑藥如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等；③據(jù)病情給予β受體阻斷藥如美托洛爾、比索洛爾；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)如貝那普利、卡托普利、福辛普利或氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等；或加用硝酸酯類如硝酸甘油、單硝酸異山梨酯；尼可地爾、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等緩解冠狀動(dòng)脈痙攣、改善心肌供血藥物；④合并用藥：合并心力衰竭、高血壓、糖尿病等根據(jù)相關(guān)指南用藥。同時(shí)治療組加用以益氣活血為主要功效的中藥制劑(包括中藥湯劑、丸劑、顆粒劑，或中藥的單味藥、單體成分及注射液等，或雖無(wú)明確的組方成分描述，但主要治法為益氣活血)。對(duì)照組為西醫(yī)規(guī)范治療。評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要指標(biāo)為冠狀動(dòng)脈再狹窄率，次要指標(biāo)包括心絞痛治療有效率、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)、B型利鈉肽(BNP)、6 min步行試驗(yàn)(6MWT)及不良反應(yīng)等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT、隨機(jī)方法欠科學(xué)或試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析不合理的文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)道、專家述評(píng)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；文獻(xiàn)無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不符合納入要求；無(wú)法獲得完整療效數(shù)據(jù)的研究；治療組聯(lián)合其他西藥、非益氣活血功效的中成藥，或聯(lián)合其他治療方法(如心理治療、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、針刺、拔罐、艾灸、推拿等)與常規(guī)西藥治療比較的臨床研究；與其他西藥、中藥進(jìn)行療效對(duì)比或空白對(duì)照的研究。

1.3 檢索策略及方法 檢索范圍：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(維普數(shù)據(jù)庫(kù))、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、The Cochrane Library；檢索時(shí)間：從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2017年1月；文獻(xiàn)語(yǔ)種：限定中文和英文文獻(xiàn)；檢索詞：中文檢索詞包括冠心病、心絞痛、胸痹、血運(yùn)重建、冠狀動(dòng)脈介入治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、益氣活血；英文檢索詞包括Yi-Qi-Huo-Xue、coronary heart disease、reascularization、percutaneous coronary intervention、PCI、Coronary artery bypass grafting、CABG。

1.4 文獻(xiàn)篩選及提取 由兩名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)(需標(biāo)明排除理由)。全文檢索初篩符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文未滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)篩選有分歧時(shí)經(jīng)分析討論，結(jié)論不一致時(shí)請(qǐng)第三方仲裁。制定文獻(xiàn)信息提取表，文獻(xiàn)相關(guān)信息不全或不清楚時(shí)，可從文獻(xiàn)合理推斷需要的信息，不能推斷時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取信息，排除不能獲取必要信息的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)信息由兩位研究者分別錄入并交叉核對(duì)，提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)基本信息(第一作者、發(fā)表年份)；原始研究基本特征(樣本量、性別、年齡、血運(yùn)重建方式等)、干預(yù)措施(用藥名稱、藥量、療程)、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)(冠狀動(dòng)脈再狹窄率、心絞痛治療有效率、LVEF、LVEDV、BNP、6MWT及不良反應(yīng))。

1.5 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。兩位研究者獨(dú)自對(duì)上述6條分別做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”判斷，若判斷結(jié)果不一致，經(jīng)討論后不能解決請(qǐng)第三方進(jìn)行仲裁，若信息不全時(shí)聯(lián)系作者獲取。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，冠狀動(dòng)脈再狹窄率、心絞痛治療有效率等計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)尺度，LVEF、BNP等計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(WMD)作為效應(yīng)度，均以95%置信區(qū)間(CI)表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若異質(zhì)性測(cè)量結(jié)果P>0.1或I2≤50%表明多個(gè)研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性(P≤0.1或I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并以漏斗圖觀察發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)635篇，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要后排除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述、個(gè)案報(bào)道、專家述評(píng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、明顯研究對(duì)象或干預(yù)措施不符文獻(xiàn)375篇，初篩納入文獻(xiàn)260篇，閱讀全文排除文獻(xiàn)231篇，最終納入文獻(xiàn)29篇，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)情況 29篇RCT[3-31]共納入冠心病血運(yùn)重建術(shù)后病人2 518例，其中治療組1 272例，對(duì)照組1 246例；PCI治療后2 390例，CABG術(shù)后128例；男1 185例(65.76%)，女617例(34.24%)，8篇文獻(xiàn)[6，9-11，16，20，22，26]未提及男女比例；年齡32歲～84歲。詳見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的29篇文獻(xiàn)有10篇[3，8，13，17，21，23，25，28，30-31]列出隨機(jī)方法，2篇[30-31]采用受試者單盲，其他文獻(xiàn)均說(shuō)明偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的各項(xiàng)條目，整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

2.4 療效評(píng)價(jià)

2.4.1 冠狀動(dòng)脈再狹窄率 共納入9篇文獻(xiàn)[3，6，10，13，15，19-21，23]，各項(xiàng)研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.31，I2=15%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用RR為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組冠狀動(dòng)脈再狹窄率明顯降低[RR=0.45，95%CI(0.34，0.60)，P<0.000 01]。詳見圖1。

圖1 兩組冠狀動(dòng)脈再狹窄率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 心絞痛有效率 共納入5篇文獻(xiàn)[11，24-27]，各項(xiàng)研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用RR為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組心絞痛有效率明顯提高[RR=1.13，95%CI(1.05，1.21)，P=0.000 5]。詳見圖2。

圖2 兩組心絞痛療效比較的Meta分析森林圖

2.4.3 LVEF 共納入12篇文獻(xiàn)[4，7-9，11-12，16-18，28-29，31]，各項(xiàng)研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(P=0.39，I2=6%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用WMD為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組LVEF明顯提高[WMD=4.25，95%CI(3.46，5.04)，P<0.000 01]。詳見圖3。對(duì)該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性小。詳見圖4。

圖3 兩組LVEF比較的Meta分析森林圖

圖4 兩組LVEF影響的漏斗圖

2.4.4 LVEDV 共納入4篇文獻(xiàn)[4，14，17-18]，各項(xiàng)研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用WMD為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組LVEDV明顯降低[WMD=-10.41，95%CI(-17.88，-2.95)，P=0.006]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEDV比較的Meta分析森林圖

2.4.5 BNP 共納入6篇文獻(xiàn)[5，17，22，29-31]，各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用WMD為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組BNP水平明顯降低[WMD=-32.32，95%CI(-44.92，-19.72)，P<0.000 01]。詳見圖6。對(duì)該指標(biāo)的漏斗圖分析顯示左右不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖6 兩組BNP比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組BNP比較的漏斗圖

2.4.6 6MWT 共納入2篇文獻(xiàn)[8，11]，各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性(P=0.04，I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，應(yīng)用WMD為效應(yīng)尺度。結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，治療組6MWT距離明顯增加[WMD=62.25，95%CI(21.71，102.78)，P=0.003]。詳見圖8。

圖8 兩組6MWT比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng) 納入29篇文獻(xiàn)，僅10篇[6，8-9，11，14，23，28-31]提及不良反應(yīng)，1篇[6]文獻(xiàn)報(bào)道治療組和對(duì)照組均出現(xiàn)惡心、腹瀉和肝功能異常2例，皮疹2例；1篇[11]文獻(xiàn)報(bào)道治療組出現(xiàn)上腹不適5例、牙齦出血2例，對(duì)照組上腹不適、牙齦出血各2例；1篇[28]文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)照組胃腸不適1例，均未描述處理方法，均未影響病人繼續(xù)治療及隨訪，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其他文獻(xiàn)均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討 論

血運(yùn)重建術(shù)是目前治療冠心病的主要手段之一，能有效改善心肌供氧，提高病人生存質(zhì)量，但術(shù)后仍面臨冠狀動(dòng)脈再狹窄、心功能和運(yùn)動(dòng)耐量下降等問(wèn)題，影響術(shù)后病人的生存率和生活質(zhì)量。因此，冠狀動(dòng)脈再狹窄率、心絞痛發(fā)作減少程度、心臟射血能力及運(yùn)動(dòng)能力是血運(yùn)重建術(shù)后病人臨床治療后的關(guān)注重點(diǎn)。冠狀動(dòng)脈再狹窄和心絞痛頻繁發(fā)作直接影響病人的生存時(shí)間、生活質(zhì)量和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，并降低病人對(duì)治療的信心。LVEF和LVEDV可客觀反映左室射血能力及結(jié)構(gòu)變化。BNP是心力衰竭診斷和評(píng)估預(yù)后的生化標(biāo)記物，其對(duì)冠心病的診斷和預(yù)后評(píng)估具有臨床價(jià)值。6MWT受最大通氣耗氧量影響，二者呈正相關(guān)，因此可評(píng)估病人的心功能和運(yùn)動(dòng)耐力。上述指標(biāo)可全面評(píng)估冠心病血運(yùn)重建術(shù)后病人的心功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量改善程度，因此作為本研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

益氣活血法是中醫(yī)治療胸痹的重要方法之一，已有較多的冠心病血運(yùn)重建術(shù)后運(yùn)用具有益氣活血功效的中藥治療臨床研究報(bào)道，但目前尚無(wú)完整的關(guān)于益氣活血類中藥治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究采用Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)益氣活血類中藥治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的臨床療效，結(jié)果顯示，在西醫(yī)規(guī)范治療基礎(chǔ)上加用益氣活血中藥可明顯降低冠狀動(dòng)脈再狹窄率，改善心絞痛癥狀，增加LVEF，降低LVEDV，改善心臟收縮及舒張功能，抑制心肌重構(gòu)，增加6MWT，提高運(yùn)動(dòng)耐量，提高運(yùn)動(dòng)能力。中醫(yī)藥歷史悠久，服用方便，副作用較少，病人接受度高，而且具有因人、因時(shí)、因地治療的“三因制宜”和“辨證論治”的個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)，對(duì)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后氣虛血瘀型病人，可在西醫(yī)規(guī)范治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣活血中藥治療，提高臨床療效，改善病人生活質(zhì)量。本研究共納入文獻(xiàn)29篇，因部分研究未說(shuō)明西醫(yī)規(guī)范治療具體用藥方案而最終未納入，所以部分觀察指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量及病例數(shù)較少，研究結(jié)果代表性不高，研究納入CABG術(shù)后病人病例數(shù)亦較少，不宜進(jìn)行亞組分析。本研究納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，納入病例為國(guó)內(nèi)病例，研究結(jié)果外推性受限。納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量降低，較少關(guān)注不良反應(yīng)和終點(diǎn)事件，且BNP和6MWT兩項(xiàng)觀察指標(biāo)所納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果異質(zhì)性較高，文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，也可能是各研究之間方法學(xué)質(zhì)量不同所致，Meta分析結(jié)果的解釋需謹(jǐn)慎。因此，益氣活血類中藥治療冠心病血運(yùn)重建術(shù)后的臨床療效評(píng)價(jià)需要更多大樣本、高質(zhì)量、以終點(diǎn)事件為觀察指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更有力的支持。