加味逍遙散結(jié)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠臨床觀察

顏冬華 彭慧淵 許美珍

【摘 要】 目的：觀察加味逍遙散聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠的療效。方法：選取46例圍絕經(jīng)期失眠患者，隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組各23例。對(duì)照組口服地西泮片，治療組予加味逍遙散配合經(jīng)顱磁刺激治療，治療3周后比較兩組PSQI評(píng)分、改良Kupperman積分，3個(gè)月后隨訪PSQI評(píng)分。結(jié)果：兩組治療后PSQI評(píng)分、改良Kupperman積分均明顯較治療前改善（P<0.05），且治療組優(yōu)于對(duì)照組；隨訪3個(gè)月后治療組PSQI評(píng)分較對(duì)照組顯著降低（P<0.01）。結(jié)論：加味逍遙散結(jié)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠療效顯著，不易復(fù)發(fā)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 逍遙散；經(jīng)顱磁刺激；圍絕經(jīng)期綜合征；失眠

【中圖分類號(hào)】R271.11+6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2018）04-0060-03

Abstract：Objective To observe the clinical efficacy of combining The Modified Xiaoyaosan and the rTMS（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation） in treating the perimenopausal insomnia. Methods 46 patients with the perimenopausal insomnia were randomly divided into control group and treatment group of 23 cases. The control group only received oral Diazepam treatment， while the treatment group was treated with combining the Modified Xiaoyaosan and the RTMS.The two groups were compared with the PSQI（ Pittsburgh sleep quality index） and the improved Kupperman index scores after 3 weeks of treatment. And follow-up 3 months， their PSQI scores would be recorded. Results The scores of the PSQI and the improved Kupperman index in the two groups were better than those before treatment （P<0.05）. And the scores of the treatment group were better than those of the control group （P<0.05）. Compared with the control group， the PSQI scores of the treatment group decreased significantly （P<0.01）. Conclusion It has a significant curative effect and less recurrence to combining The Modified Xiaoyaosan and the rTMS in treating the perimenopausal insomnia，and worthy of clinical applacation.

Keywords：Modified Xiaoyaosan； Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation；Perimenopausal Syndrome； Insomnia

有研究顯示[1]，處于圍絕經(jīng)期的女性因絕經(jīng)前后性激素波動(dòng)變化所致的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀平均發(fā)生率為75.2%，在這些癥狀中，失眠的發(fā)生率約占37.0%。而在歐美等西方國(guó)家，圍絕經(jīng)期的女性常出現(xiàn)的是血管舒縮失調(diào)癥狀如潮熱、汗出等。彭學(xué)鳴等[2]在針對(duì)廣東省中山市1678例40～65歲女性的研究表明，失眠是納入該研究圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)率最高的癥狀，其次是肌肉骨關(guān)節(jié)痛和頭暈；而潮熱癥狀則明顯低于西方國(guó)家的發(fā)生率。

臨床實(shí)踐證實(shí)中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期失眠療效明確，但存在起效慢的不足。有研究發(fā)現(xiàn)，采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）對(duì)失眠患者的睡眠潛伏期具有明顯的縮短作用，還可減少失眠患者的睡眠覺(jué)醒次數(shù)及覺(jué)醒時(shí)間[3]?；诖耍P者自2014年10月以來(lái)，運(yùn)用加味逍遙散聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠，獲得較好的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 46例患者均為2014年10月至2015年10月廣東省中山市中醫(yī)院婦科住院部及門(mén)診就診的患者，按照就診時(shí)間隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各23例。治療組年齡46～55歲，平均（49.5±3.2）歲，病程8～45個(gè)月，平均（25.7±8.4）個(gè)月；對(duì)照組23例，年齡45～53歲，平均（48.8±3.4）歲，病程12～41個(gè)月，平均（26.4±7.8）個(gè)月。兩組年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；失眠癥參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡45～55歲；②符合圍絕經(jīng)期綜合征、失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）≥8分；④改良Kupperman量表評(píng)分≥15分；

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①雙側(cè)卵巢和子宮切除、婦科腫瘤等患者；②合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；③急性婦科感染性疾病；④頭顱內(nèi)有金屬植入物、心臟起搏器或電子耳蝸植入者；⑤各種原因不能配合完成研究者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 口服地西泮片（天津藥業(yè)焦作有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H41020638，2.5 mg/片），每日2.5 mg，睡前服用，連續(xù)3周。治療期間不使用其他中藥或中成藥。

1.5.2 治療組 治療組口服加味逍遙散，藥用：當(dāng)歸、柴胡各10 g，白術(shù)、茯苓、白芍、合歡皮、炒棗仁各15 g，丹皮9 g，薄荷、甘草各3 g。上藥水煎服，每日1劑，連續(xù)3周。

同時(shí)配合經(jīng)顱磁刺激治療：采用CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀（武漢依瑞德公司生產(chǎn)），使用圓形線圈，直徑12.5 cm。在頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)手指部位給予刺激，找到能夠恒定的誘發(fā)最大波幅的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoke potential，MEP）的位置。在此位置應(yīng)用rTMS可以在連續(xù)10次的脈沖中至少誘發(fā)出5次波幅超過(guò)50μV的MEP的最低刺激輸出強(qiáng)度就為該患者的運(yùn)動(dòng)閾值[6]。線圈平行置于頭顱，刺激部位為Cz點(diǎn)（鼻枕線與顳頂線交叉點(diǎn)），治療強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的110%，頻率為1Hz，持續(xù)10 s，60個(gè)序列，序列間間隔5s，共600個(gè)脈沖。治療頻率為5次/周，連續(xù)治療3周。

1.6 療效評(píng)價(jià)

1.6.1 觀察指標(biāo) ①匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[5]：由睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠效率、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、催眠藥物和日間工作障礙等7個(gè)成份組成，總分為累計(jì)各成份得分。②改良Kupperman評(píng)分量表[7]：包括潮熱出汗、感覺(jué)異常、失眠、易激動(dòng)、性交痛、泌尿系癥狀、其他等方面，其基本分分別為4分、2分、2分、2分、2分、2分、1分，每項(xiàng)癥狀程度分為無(wú)、輕、中、重，評(píng)分分別為0分、1分、2分、3分。積分為基本分與程度分相乘之和。

治療前及治療3周后分別對(duì)患者進(jìn)行PSQI評(píng)分和改良Kupperman評(píng)分；治療3個(gè)月后隨訪行PSQI評(píng)分評(píng)估復(fù)發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較 治療期間對(duì)照組脫落2例，治療組病例脫落1例。兩組治療前PSQI評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療3周后兩組PSQI評(píng)分均較治療前減低（P<0.05）；治療后治療組PSQI評(píng)分較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。3個(gè)月后隨訪，對(duì)照組出現(xiàn)PSQI評(píng)分反彈，治療組評(píng)分則變化不明顯，較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療3周后PSQI各維度得分比較 在入睡時(shí)間上對(duì)照組略優(yōu)于治療組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在其余各項(xiàng)評(píng)分上，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。特別是改善日間工作障礙上，治療組療效更顯著（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后改良Kupperman積分比較 治療前兩組積分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；治療3周后兩組改良Kupperman積分均較治療前減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間比較治療組積分降低更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示治療組在改善圍絕經(jīng)期患者臨床癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng)情況 兩組治療過(guò)程中均無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病，而我國(guó)人群中失眠是其突出的臨床癥狀。長(zhǎng)期失眠、焦慮及情緒異常可導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，甚至誘發(fā)心腦血管疾病發(fā)生。目前臨床中治療圍絕經(jīng)期失眠常用鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥物，但是該治療方法遠(yuǎn)期療效不佳，同時(shí)容易產(chǎn)生藥物依賴[8]。

中醫(yī)很早就對(duì)女性圍絕經(jīng)期的特殊生理體質(zhì)有記載和認(rèn)識(shí)?！端貑?wèn)·上古天真論》道：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”中醫(yī)認(rèn)為，腎精不足導(dǎo)致腎水不能上濟(jì)心火而出現(xiàn)心腎不交是女性圍絕經(jīng)期失眠的中醫(yī)病機(jī)所在。五行學(xué)說(shuō)中肝為腎之子、心之母，故調(diào)達(dá)肝氣在交通心腎中有十分重要的作用。肝為藏血之臟，體陰而用陽(yáng)，性喜條達(dá)而惡抑郁。若情志不暢，肝木不能條達(dá)，則肝體失于柔和，以致肝郁血虛。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》[9]，現(xiàn)代廣泛用于治療慢性肝膽疾病、婦科月經(jīng)病、乳腺病等，方中以當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝，柴胡升陽(yáng)散郁，配以少許薄荷辛散郁熱，合白芍又能疏肝。白術(shù)、甘草健脾和中，茯苓利濕，助術(shù)、草而令心氣安寧。木達(dá)脾升，膽和胃降，金水自能相生。再加炒棗仁、合歡皮以寧心安神；丹皮瀉血中伏火；全方共奏疏肝解郁、養(yǎng)血安神、交通心腎之功?，F(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)逍遙散為主方劑具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和平衡激素的作用[10]。

rTMS是一種無(wú)創(chuàng)的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行刺激的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)治療新型技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病的研究和治療。它通過(guò)變化的磁場(chǎng)在腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，刺激腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)睡眠控制區(qū)，使該區(qū)神經(jīng)元去極化，改善腦內(nèi)各種睡眠因子的睡眠參數(shù)的代謝[11]。rTMS對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、不同腦區(qū)內(nèi)包括5-HT、NMDA等多種受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)都有明顯影響[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13]，處于不同睡眠狀態(tài)的腦神經(jīng)元放電方式各異，受腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行系統(tǒng)的5-HT、NE能神經(jīng)纖維和基底前腦的Ach能下行纖維共同調(diào)節(jié)。低頻rTMS通過(guò)感應(yīng)電流調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，?duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的抑制性作用，促進(jìn)內(nèi)源性5-HT、GABA、NA等神經(jīng)遞質(zhì)釋放。其中5-HT能調(diào)節(jié)覺(jué)醒-睡眠周期，rTMS可能通過(guò)提高突觸間隙的5-HT濃度改善睡眠。因此，rTMS可能通過(guò)調(diào)控不同神經(jīng)元、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、甚至多種受體的表達(dá)在治療圍絕經(jīng)期失眠中發(fā)揮重要生理作用。

本研究結(jié)果顯示，采用加味逍遙散結(jié)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠患者后PSQI各項(xiàng)評(píng)分上較對(duì)照組明顯縮短，患者睡眠質(zhì)量明顯提高，而且隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率明顯較對(duì)照組低（P<0.05）。證明加味逍遙散結(jié)合經(jīng)顱磁刺激治療圍絕經(jīng)期失眠有良好的臨床療效，并且對(duì)日間工作障礙改善較大，具有療效顯著、持久、不易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)。但由于樣本量較少，需要今后在臨床進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1]全國(guó)圍絕經(jīng)期婦女健康調(diào)查協(xié)作組.婦女更年期癥狀及有關(guān)因素的調(diào)查分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，1991，71（10）：585-588.

[2]彭學(xué)鳴，匡曉梅，黃華勇.中山市婦女圍絕經(jīng)期綜合征及其影響因素分析[J].中國(guó)婦幼保健，2006，21（14）：1986～1987.

[3]劉彩興，段妮，張永東.等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療頑固性失眠的臨床觀察[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2016，43（2）：263-265.

[4]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，1997：3.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組.中國(guó)成人失眠診斷與治療指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2012，45（7）：535.

[6]劉浩，賈延兵，王旭豪，等.周圍神經(jīng)電刺激對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的影響[J].中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，31（8）：878-883.

[7]曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：2537.

[8]口鎖堂.針刺與藥物對(duì)比治療更年期煩躁：隨機(jī)對(duì)照研究[J].中國(guó)針灸，2014，34（5）：455-458.

[9]焦樹(shù)德.方劑心得十講[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：80.

[10]楊玉峰，楊瑛.加味逍遙散對(duì)女性黃褐斑患者血清性激素水平的影響[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，23（5）：41.

[11]王韻喃.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)改善失眠癥患者睡眠參數(shù)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（4）：160-161.

[12]Frye RE， Rotenberg A， Ousley M， et al. Transcranialmgnetic stimulation in child neurology： current and future directions[J]. Child Neural， 2008， 23（1）：79-96.

[13]Massimini M， Ferrarelli F， Esser SK， et al. Triggering sleep slow waves by transcranial magnetic stimulation[J]. ProcNat-lAcadSci USA. 2007，104（20）：8496-8501.