糖皮質(zhì)激素聯(lián)合99Tc-MDP治療中重度TAO療效觀察及TRAb治療前后的變化與意義

包塔娜 潘煥峰 齊月 孟海燕

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種器官特異性自身免疫性疾病, 以眼外肌和眶內(nèi)細(xì)胞增生為主要特征, 患者可出現(xiàn)畏光、流淚、眼痛、視力下降、復(fù)視等癥狀, 體征上以眼球突出、眼瞼水腫為常見(jiàn), 嚴(yán)重者可以出現(xiàn)角膜潰瘍、視力喪失。TAO的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前仍缺乏特異性的有效療法。因此, 客觀、精準(zhǔn)的判斷TAO的病情, 適時(shí)選用合理的治療方案對(duì)眼病的預(yù)后有重要意義。促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)為促甲狀腺激素(TSH)的自身抗體, 可能與眼病的發(fā)病及活動(dòng)性有關(guān)［1,2］。本研究TAO患者應(yīng)用抗甲狀腺藥物、糖皮質(zhì)激素、99Tc-MDP治療, 觀察其臨床療效, 同時(shí)探討TRAb水平在治療前后的變化及意義?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2017年6月在本院內(nèi)分泌科門診及住院接診的135例中重度TAO患者作為研究對(duì)象, 納入標(biāo)準(zhǔn)：①TAO病程≤2年；②年齡25～60歲；③NOSPECS分級(jí)［3］≥3級(jí)、CAS評(píng)分［4］≥3分；④入組前未接受糖皮質(zhì)激素或99Tc-MDP治療；⑤排除其他眼病、自身免疫性疾病、感染性疾病等。所有患者經(jīng)篩查合格, 入組前簽署知情同意書(shū)。135例中重度TAO患者根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組(36例)、激素組(52例)和聯(lián)合組(47例)。三組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

表1 三組一般資料比較(n, ±s)

注：三組比較, P＞0.05；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲) 病程(個(gè)月) 突眼度(mm) CAS評(píng)分(分)男女對(duì)照組 36 14 22 40.64±6.65 12.61±2.87 23.67±1.10 6.22±1.53激素組 52 22 30 41.19±7.36 13.77±2.80 23.98±1.18 6.15±1.50聯(lián)合組 47 18 29 40.74±7.72 12.96±2.99 23.85±1.12 6.43±1.50 χ2/F 0.075 0.075 1.922 0.810 0.422 P 0.928 0.928 0.150 0.447 0.657組別 例數(shù) FT3(mmol/L) FT4(mmol/L) TSH(μIU/mL) TRAb(IU/L)對(duì)照組 36 4.57±0.70 14.26±2.50 1.221±0.413 21.17±9.31激素組 52 4.66±0.70 15.09±2.67 1.165±0.423 22.01±10.76聯(lián)合組 47 4.48±0.65 13.97±2.25 1.066±0.325 20.88±10.92 F 0.831 2.680 1.705 0.154 P 0.438 0.072 0.186 0.857

1.2 治療方法 所有患者入組前均服用抗甲狀腺藥物, 將FT3、FT4控制在正常范圍內(nèi), TSH控制在0.5～2.0 μIU/ml, 治療過(guò)程中24例患者給予甲巰咪唑片(商品名：賽治)聯(lián)合小劑量左甲狀腺素鈉片(商品名：優(yōu)甲樂(lè), 12.5～25.0 μg)治療, 以維持TSH在控制范圍內(nèi)。對(duì)照組繼續(xù)采用抗甲狀腺藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥, 未給予糖皮質(zhì)激素及99Tc-MDP治療。激素組在抗甲狀腺藥物控制甲狀腺功能基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療, 甲基強(qiáng)的松龍500 mg靜脈滴注,1次/周, 連續(xù)治療6周后減量為250 mg, 1次/周, 繼續(xù)沖擊治療6周, 累積量為4.5 g。聯(lián)合組在抗甲狀腺藥物控制甲狀腺功能及糖皮質(zhì)激素沖擊治療基礎(chǔ)上聯(lián)合99Tc-MDP治療,99Tc-MDP 1次/d, 連續(xù)治療10 d為1個(gè)療程, 每個(gè)月治療1個(gè)療程, 共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 化驗(yàn)三組患者甲狀腺功能、TRAb水平及眼眶核磁, 請(qǐng)眼科醫(yī)師會(huì)診完善視力、視野、突眼度、眼壓、眼球活動(dòng)度及眶距, 同時(shí)由1名內(nèi)分泌醫(yī)師及1名眼科醫(yī)師共同商定患者CAS評(píng)分。觀察三組治療前后突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平, 比較三組臨床療效, 統(tǒng)計(jì)三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)推薦的TAO的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn), 突眼度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：顯效：眼球突出減輕≥3 mm；有效：眼球突出減輕2 mm；無(wú)效：眼球突出減輕<2 mm。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%0。CAS評(píng)分評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：顯效：CAS下降≥3分；有效：CAS降低2分；無(wú)效：CAS降低<2分。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；多組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平比較 對(duì)照組突眼度治療前后比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), CAS評(píng)分和TRAb治療前后比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。激素組和聯(lián)合組的突眼度、CAS評(píng)分及TRAb治療前后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后, 三組間突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 三組臨床療效比較 突眼度：對(duì)照組總有效率為33.33%, 激素組為86.54%, 聯(lián)合組為97.87%；CAS評(píng)分：對(duì)照組總有效率為2.78%, 激素組為86.54%, 聯(lián)合組為97.87%；聯(lián)合組和激素組總有效率明顯高于對(duì)照組, 聯(lián)合組總有效率明顯高于激素組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表2 三組突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平比較( ±s)

表2 三組突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平比較( ±s)

注：與治療后比較, aP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 對(duì)照組(n=36) 激素組(n=52) 聯(lián)合組(n=47) F P突眼度(mm) 治療前 23.67±1.10 23.98±1.18 23.85±1.12治療后 22.47±1.23a 19.96±2.62a 17.79±2.40a 44.222 0.000 t 4.363 10.088 15.687 P<0.05 <0.05 <0.05 CAS評(píng)分(分) 治療前 6.22±1.53 6.15±1.50 6.43±1.50治療后 5.92±1.57 3.63±1.05a 2.68±0.89a 81.076 0.000 t 0.821 9.925 14.740 P>0.05 <0.05 <0.05 TRAb(IU/L) 治療前 21.17±9.31 22.01±10.76 20.88±10.92治療后 19.06±10.86 7.35±4.10a 3.90±2.70a 61.894 0.000 t 0.885 9.181 10.345 P>0.05 <0.05 <0.05

表3 三組臨床療效比較(n, %)

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中, 三組共出現(xiàn)血壓升高2例, 血糖升高6例, 眼壓升高4例, 經(jīng)相應(yīng)處理后可緩解, 未出現(xiàn)股骨頭壞死、胃出血、嚴(yán)重感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)。上述患者于試驗(yàn)結(jié)束后繼續(xù)嚴(yán)密隨訪, 在未用藥治療前提下, 血壓、血糖、眼壓均恢復(fù)正常。

3 討論

TAO絕大多數(shù)見(jiàn)于毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病), 但也可見(jiàn)于甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退癥的患者, 一直以來(lái)都是臨床治療中的難點(diǎn)。藥物、手術(shù)、眶周放射是治療TAO的主要方式, 其中藥物為最常用且首選的治療方法。因?yàn)門AO的自然病程包括活動(dòng)期及靜止期, 因此臨床醫(yī)生對(duì)TAO的評(píng)估至關(guān)重要。TAO作為一種自身免疫性疾病, 其病因及發(fā)病機(jī)制至今未明, 有學(xué)者認(rèn)為與TAO患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞增多、免疫球蛋白異常升高、成纖維細(xì)胞過(guò)度激活有關(guān)［5］。

Graves病歐洲專家組(EUGOGO)2016年管理指南［6］中提到, 在繼續(xù)口服藥物控制甲狀腺功能的前提下, 推薦中重度活動(dòng)期患者可使用糖皮質(zhì)激素間歇沖擊法治療。糖皮質(zhì)激素作為一種免疫抑制劑, 早已被應(yīng)用于TAO的治療, 有研究［7］已證實(shí)糖皮質(zhì)激素間歇沖擊法總體劑量小、不良反應(yīng)少、療效好, 目前該方案已成為公認(rèn)的給藥方式。本研究中, 聯(lián)合組和激素組總有效率明顯高于對(duì)照組, 聯(lián)合組總有效率明顯高于激素組, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與上述研究結(jié)果一致。99Tc-MDP是锝(99Tc)經(jīng)氯化亞錫還原后, 與亞甲基二膦酸形成的絡(luò)合物, 具有清除自由基、調(diào)節(jié)異常免疫功能的作用［8］。同時(shí), MDP還通過(guò)抑制前列腺素E的產(chǎn)生和釋放, 抑制免疫復(fù)合物的形成, 使免疫功能得到改善［9］。本研究應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與99Tc-MDP聯(lián)合治療TAO, 研究結(jié)果顯示, 激素組和聯(lián)合組的突眼度、CAS評(píng)分及TRAb治療前后比較, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后, 三組間突眼度、CAS評(píng)分及TRAb水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素組, 在TAO活動(dòng)性及突眼度方面均取得了較好的效果, 這與陳日秋等［10］的研究結(jié)果一致。多數(shù)TAO患者血清中TRAb升高, 且眼眶脂肪和眶后結(jié)締組織中存在促甲狀腺激素受體及其轉(zhuǎn)錄物的高表達(dá)［11］。

綜上所述, 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合99Tc-MDP治療中重度TAO療效顯著, 不良反應(yīng)少、安全性高, 值得推廣應(yīng)用。