透明質(zhì)酸與非淄體抗炎藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效分析

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人群最常見的疾病之一，它是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)楹诵模奂肮琴|(zhì)并包括滑囊、關(guān)節(jié)囊及關(guān)節(jié)其它結(jié)構(gòu)的全方位、多層次、不同程度的慢性炎癥。對于早中期KOA患者而言，其治療可根據(jù)情況選擇保守治療(藥物、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、理療等)或者膝關(guān)節(jié)單間室置換、脛骨高位截骨等手術(shù)治療。不過，無論膝關(guān)節(jié)單間室置換或者脛骨高位截骨，其手術(shù)總費用昂貴，故絕大多數(shù)早中期KOA患者都將保守治療作為首選。

在現(xiàn)有的保守治療方式中，非淄體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs)因其效果確切，獲得了大多數(shù)學(xué)者的推薦[1-2]，但是其對于胃腸道和心血管方面的不良反應(yīng)也是不可忽視的。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)可以通過增加滑液粘彈性保護關(guān)節(jié)軟骨，減少摩擦，對緩解KOA引起的疼痛有很好的效果，但是目前對于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA的作用存有爭議。一些大型的薈萃分析認(rèn)為其和安慰劑相比并沒有讓患者更多的獲益[3-5]。通過查閱文獻，我們發(fā)現(xiàn)目前對比口服NSAIDs和關(guān)節(jié)腔注射HA治療早中期KOA效果的文獻很少，因此，我們對2016年1～9月于我科門診經(jīng)治的KOA患者進行比較研究，意在發(fā)現(xiàn)上述兩種保守治療方式是否存在效果上的差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與分組方法 本研究納入了2016年1～9月在我科門診就診的KOA患者210例，利用計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字，將患者隨機分為兩組，A組予口服NSAIDs，B組予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。A組患者110例，其中男性35例，女性75例，平均年齡(52.4±5.2)歲(41～58歲)；B組患者100例，其中男性36例，女性64例，平均年齡(50.9±6.1)歲(38～60歲)，見表1。

表1 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者術(shù)前基本資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，患肢能負(fù)痛行走；②年齡在35～60歲之間；③膝關(guān)節(jié)負(fù)重位X線顯示Kellgren-Lawrence(K/L)分級在1～3級。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①一個月內(nèi)口服過NSAIDs；②一個月內(nèi)關(guān)節(jié)腔注射過透明質(zhì)酸或其他藥物；③繼發(fā)性KOA；④膝關(guān)節(jié)負(fù)重位X線顯示K/L分級>3級; ⑤有除膝關(guān)節(jié)之外的下肢其他關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；⑥類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他炎性關(guān)節(jié)??；⑦有嚴(yán)重胃腸道、心臟、肝臟、腎臟疾??；⑧對NSAIDs過敏。

1.3 治療方法 A組患者口服NSAIDs(塞來昔布，輝瑞制藥有限公司)200 mg，每日1次，飯后服用，持續(xù)5周。B組患側(cè)膝關(guān)節(jié)注射透明質(zhì)酸(阿爾治，昆明貝克諾頓制藥有限公司)25 mg，每周1次，持續(xù)5周。

1.4 觀察指標(biāo) 膝關(guān)節(jié)功能評價根據(jù)視覺模擬量表評分(VAS評分)和美國膝關(guān)節(jié)協(xié)會評分(AKSS評分)。對治療前膝關(guān)節(jié)進行功能評價，治療5周時再次進行功能評價，治療結(jié)束后4、12、24周進行功能評價。同時，觀察治療副作用，如嚴(yán)重胃腸道副作用、關(guān)節(jié)腔注射引起感染等。

2 結(jié)果

2.1 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者VAS、AKSS治療前后比較 所有210例患者進入試驗并取得隨訪，A組110人中有7人出現(xiàn)輕中度胃腸道副反應(yīng)，表現(xiàn)為胃納變差、惡心、劍突下燒灼感、上腹部疼痛等；無胃出血、胃穿孔等嚴(yán)重胃腸道副反應(yīng)。經(jīng)質(zhì)子泵抑制劑對癥治療后，有2人可繼續(xù)完成5周治療，有5人無法完成而退出。A組共有105人完成試驗并完成隨訪。B組100人均完成試驗，無中途退出或失訪。

兩組膝關(guān)節(jié)OA患者VAS、AKSS治療前后比較，分別具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者治療前后VAS評分和AKSS評分的比較

2.2 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者治療結(jié)束后24周內(nèi)VAS、AKSS評分比較 A組患者治療結(jié)束后0周、4周時VAS評分、AKSS評分差值與B組患者同期評分差值比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。而A組患者治療結(jié)束后12周、24周時VAS評分、AKSS評分差值與B組患者同期評分差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3～4)。

表3 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者治療結(jié)束后24周內(nèi)VAS評分差值的比較

表4 兩組膝關(guān)節(jié)OA患者治療結(jié)束后24周內(nèi)AKSS評分差值的比較

2.3 不同K/L分級患者治療后VAS、AKSS評分比較 對于K/L1～2級的患者，A組與B組在治療后的VAS評分和AKSS評分比較均無顯著性差異(P>0.05)。對于K/L3級的患者，A組患者治療后VAS評分3.2±1.2，B組患者治療后VAS評分3.9±1.4，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。A組患者治療后AKSS評分163.6±19.5，B組患者治療后AKSS評分155.2±17.0，組間比較具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05，見表5)。

表5 不同K/L分級患者治療后VAS評分和AKSS評分的比較

3 討論

目前，NSAIDs被廣泛用于癥狀性的KOA治療且取得了讓人滿意的效果[1,6]。多項研究表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能夠緩解KOA的疼痛和改善關(guān)節(jié)功能[7]，但是，也有為數(shù)不少的研究表明HA的作用等同于安慰劑的效果[8]，因此對HA治療KOA的有效性這一問題有著很大的爭議。

HA是一種滑液中的大分子黏多糖，可以通過增加滑液粘彈性保護關(guān)節(jié)軟骨，減少摩擦，增強軟骨細(xì)胞透明質(zhì)酸和黏多糖的合成，降低促炎性介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶活性，對免疫細(xì)胞也有調(diào)節(jié)作用[9]。目前，很多臨床實驗、薈萃分析支持HA對于KOA有積極的治療效果[10-12]。最近的一項大型薈萃分析納入了137篇文獻的33 243位患者，發(fā)現(xiàn)在所有KOA的藥物治療中，關(guān)節(jié)腔注射HA是最為有效的，其效應(yīng)值為0.63(95%CI：0.39～0.88)[13]。基于這些研究，2010年新的國際骨與關(guān)節(jié)協(xié)會新的推薦中將HA的效應(yīng)值定為0.60(95%CI：0.37～0.83)，但是如果僅納入高質(zhì)量的實驗，該效應(yīng)值會下降至0.22(95%CI：0.11～0.54)[1]。這也恰恰與一些大型薈萃分析的結(jié)果相吻合，認(rèn)為HA與安慰劑相比并沒有讓患者更多的獲益[3]。HA的療效取決于不同分子量的產(chǎn)品，不同的HA產(chǎn)品其分子量差別從600到6 000 kDa，這種異質(zhì)性可能是不同HA療效的實驗得到不同結(jié)論的原因[1]。Lo等[14]的研究發(fā)現(xiàn)高分子量的HA能獲得更好的療效，然而同時，高分子量HA的關(guān)節(jié)腔注射帶來并發(fā)癥的風(fēng)險更高，如關(guān)節(jié)腫脹、疼痛加重等[15]。

許多學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)HA對KOA疼痛的緩解時效較長[11,16]，在一項大型薈萃分析中，相對安慰劑組，HA在使用后14～26周仍能發(fā)揮較好的作用[16]。Bannuru等[11]的研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔注射HA對緩解膝關(guān)節(jié)痛的效果在8周左右達(dá)到頂峰，一直持續(xù)到6個月時仍有殘留效用。同時，他們也發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素相比，4周內(nèi)HA的止痛效果較差，但8周到26周HA的作用強于糖皮質(zhì)激素[10]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，在治療后早期即3個月內(nèi)，HA與NSAIDs對膝關(guān)節(jié)疼痛的療效維持沒有明顯差異，但在3～6個月時，HA的維持效果優(yōu)于NSAIDs，我們認(rèn)為HA對膝關(guān)節(jié)疼痛的緩解和膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)作用是確切的。

NSAIDs雖然在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛方面效果確切，但其胃腸道副反應(yīng)和繼發(fā)的心血管事件卻是不能忽視的問題?？诜﨨SAIDs會使胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率增加3～5倍[17]。即使使用了非選擇性NASIDs，也只是降低了消化潰瘍的發(fā)生率[18]，其他的胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率仍是增加的。另外，NASIDs對于心血管事件也存在影響，盡管如塞來昔布之類的選擇性NASIDs藥物有降低心血管事件的趨勢，但結(jié)果并不明確?；趯Σl(fā)癥的考慮，口服NASIDs應(yīng)避免使用非選擇性NASIDs，同時應(yīng)與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合使用，而在使用時限方面，應(yīng)間斷的循環(huán)用藥，避免長期持續(xù)使用[19]。有趣的是僅僅就塞來昔布而言，Bannuru等[15]進行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，塞來昔布相比對乙酰氨基酚并沒有在止痛方面表現(xiàn)出更多的優(yōu)勢，da Costa等[20]在柳葉刀雜志上發(fā)表的最新的關(guān)于NSAIDs藥物治療KOA的研究也表明，目前最有效的NSAIDs藥物是雙氯芬酸[13,21]。而塞來昔布在一些高質(zhì)量的試驗中的表現(xiàn)沒那么讓人滿意。因此即使作為目前應(yīng)用廣泛的選擇性NSAIDs藥物，塞來昔布的效果仍有爭議。Holt等[22]的研究認(rèn)為其對于膝關(guān)節(jié)疼痛的緩解和功能的改善在最初的6周內(nèi)尤為明顯，而在6周之后便進入平臺期。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)塞來昔布在使用3個月之后，其對疼痛的控制，以及膝關(guān)節(jié)的功能評分都出現(xiàn)下降，與HA相比下降更加明顯，但是，在膝關(guān)節(jié)退變程度更嚴(yán)重的患者中，塞來昔布的效果優(yōu)于HA。

本研究的不足之處在于，首先本研究不是一項隨機雙盲研究，會對結(jié)果造成一定的偏倚。第二，本研究所使用的藥物均在國內(nèi)加工完成，其藥物性質(zhì)如藥物純度等與國外生產(chǎn)的藥物存在差別，對結(jié)果可能造成影響。第三，本研究的亞組K/L3級的患者樣本量較少，會對結(jié)果造成一定的偏倚。

通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)HA與NASIDs對于KOA均有確切的療效，在治療周期結(jié)束后4周內(nèi)，其療效無明顯差別；在12周以后，HA效果優(yōu)于NASIDs。對于K/L1～2級患者，HA與NASIDs的療效無明顯差別；對于K/L3級患者，HA的療效優(yōu)于NASIDs。且HA的使用安全性明顯優(yōu)于NASIDs。