α-硫辛酸對(duì)早期糖尿病腎病患者血清鳶尾素水平的影響

劉云濤 簡(jiǎn) 磊 潘敬芳

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

鳶尾素(Irisin)是新近發(fā)現(xiàn)的一種由骨骼肌分泌的細(xì)胞因子，已證實(shí)其與糖、脂代謝相關(guān)〔1，2〕。人體研究發(fā)現(xiàn)隨著慢性腎臟疾病分級(jí)的增加，其水平逐漸降低〔3〕。研究發(fā)現(xiàn)Irisin是糖尿病腎病的獨(dú)立影響因素〔4〕。已證實(shí)α-硫辛酸(ALA)對(duì)糖尿病腎病及其他慢性腎病具有治療作用〔5〕。本研究觀察ALA對(duì)早期2型糖尿病(T2DM)腎病患者血清Irisin水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 2013年9月至2015年10月三峽大學(xué)仁和醫(yī)院門診、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科門診及住院部患者，體檢中心體檢者選取正常個(gè)體93例(NC組)，口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(OGTT)排除T2DM，平均(57.41±8.21)歲，男48例，女45例。1年內(nèi)新診斷的單純T2DM 90例為T2DM組，平均(56.81±7.88)歲，男46例，女44例。血糖控制不理想的T2DM早期腎病92例(EDN組)，平均(59.57±7.52)歲，男47例，女45例，腎功能正常，尿白蛋白(UAlb)/肌酐(Cr) 30～299 mg/24 h。EDN組隨機(jī)分為ALA治療組(A組，47例，男24例，女23例)組、常規(guī)治療組(B組，45例，男23例，女22例)。T2DM患者均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，均糖尿病飲食，入選者均排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病。通過血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血試驗(yàn)、胸片、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物測(cè)定排除肝腎功能不全及腫瘤、感染患者。在3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥。排除其他類型腎病。近2 w未服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、胰島素增敏劑及其他影響尿蛋白的藥物。

1.2相關(guān)生化指標(biāo)測(cè)定 受試者禁食8 h后于清晨抽取空腹肘靜脈血測(cè)空腹血糖(FPG)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)。用日本ARKRAY HA8160 HbA1c分析儀及其配套試劑檢測(cè)；FPG、腎功能、血脂、尿蛋白排泄率(UAER)使用美國(guó)雅培ARCHITECT C8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。超氧化物歧化酶(SOD)測(cè)試盒由南京建成生物研究所提供，采用羥胺法測(cè)定。胰島素使用德國(guó)羅氏Cobase411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)。過氧化物酶體增殖活化受體(PGC)-1α試劑盒購(gòu)自上海雙贏生物有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)。腫瘤壞死因子(TNF)-α試劑盒購(gòu)自安迪生物技術(shù)上海有限公司，采用ELISA檢測(cè)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1檢測(cè)采用ELISA檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自北京鑫方程生物技術(shù)有限公司。Irisin采用ELISA檢測(cè)，使用美國(guó)R&D公司試劑盒，批內(nèi)CV及批間CV<10%。免疫散射法檢測(cè)UAlb/Cr(羅氏P800全自動(dòng)生化儀)。

1.3藥物治療及干預(yù) 所有EDN患者給予格列吡嗪控釋片(5～15 mg/d)或胰島素降糖，維持血糖相對(duì)穩(wěn)定〔FPG 5.4～7.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)7～11 mmol/L〕；血糖穩(wěn)定后A組在基礎(chǔ)治療上給予ALA注射液600 mg靜滴，1次/d，持續(xù)2 w。依從性差，血糖控制不理想者未進(jìn)入本研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析、Pearson相關(guān)性分析、多元線性逐步回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料和臨床生化指標(biāo)的比較 T2DM、EDN組FPG、HbA1c、TGF-β1、低密度脂蛋白(LDL)、TNF-α、FINS、HOMA-IR均顯著高于NC組(P<0.01或0.05)，SOD、HDL、PGC-1α低于NC組(P<0.01或0.05)；EDN組UAlb/Cr、TGF-β1、FPG、TNF-α、FINS、HOMA-IR均顯著高于T2DM組(P<0.01或 0.05)，PGC-1α、SOD顯著低于T2DM組(P<0.05)。見表1。

2.2Irisin水平 血清Irisin水平依次為NC組>T2DM組>EDN組(P<0.05或0.01)。見表1。

2.3相關(guān)性分析 血清Irisin水平與HOMA-IR、FINS、FPG、HbA1c、UAlb/Cr、TNF-α、TGF-β1呈負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，與SOD、HDL、 PGC-1α呈正相關(guān)(P<0.01)。見表2。

表1 三組間臨床、生化指標(biāo)的比較

與NC組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與T2DM組比較：3)P<0.05，4)P<0.01；SBP：收縮壓，DBP：舒張壓，TG：三酰甘油，TC：總膽固醇

表2 血清Irisin水平與其他指標(biāo)的相關(guān)分析

2.4EDN組治療前后臨床特征的變化 A組治療后UAlb/Cr、TGF-β1、TNF-α較治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01)；PGC-1α、SOD顯著上升(P<0.05或0.01)；Irisin水平顯著上升(P<0.05)。B組治療后TNF-α、FPG顯著降低(P<0.05或P<0.01)；SOD較治療前顯著上升(P<0.05)；兩組治療后TNF-α、TGF-β1、SOD、Irisin、PGC-1α水平差異顯著(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后臨床、生化指標(biāo)比較

與治療前比較:1)P<0.05，2)P<0.01；與B組比較:3)P<0.05

2.5多元線性逐步回歸分析 在EDN患者中，以Irisin為因變量，以FPG、HbA1c、TNF-α、PGC-1α、HOMA-IR、SOD、UAlb/Cr等為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示HbA1c、PGC-1α、UAlb/Cr與Irisin相關(guān)，回歸方程Irisin=-1.801×HbA1c+6.123×PGC-1α-0.202×UAlb/Cr+19.278。見表4。

表4 Irisin水平影響因素的多元逐步回歸分析

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)隨著慢性腎臟疾病分級(jí)的增加，血清Irisin水平逐漸降低，Irisin與Cr、BUN具有相關(guān)性〔3〕。而本研究發(fā)現(xiàn)EDN患者血清Irisin水平較T2DM及NC組低，Irisin與UAlb/Cr具有相關(guān)性，這與相關(guān)研究結(jié)果一致〔6〕。本研究還發(fā)現(xiàn)UAlb/Cr是Irisin的獨(dú)立影響因素，這些提示低水平的Irisin參與了DN的發(fā)生。楊梅麗等〔2〕研究認(rèn)為Irisin可能對(duì)腎臟發(fā)揮了保護(hù)作用，但確切機(jī)制不明。

PGC-1α在糖尿病腎病中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用，可改善高糖誘導(dǎo)的腎臟線粒體功能障礙及系膜細(xì)胞、足突細(xì)胞受損〔7，8〕。已證實(shí)ALA能上調(diào)PGC-1α的表達(dá)〔9〕。而本研究也發(fā)現(xiàn)給予ALA治療后PGC-1α水平上升。而Irisin受PGC-1α的調(diào)控，PGC-1α對(duì)Irisin的分泌發(fā)揮了重要的促進(jìn)作用〔10，11〕。而本研究說明PGC-1α與Irisin關(guān)系密切，ALA通過PGC-1α增加了Irisin的水平，PGC-1α對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用可能部分依賴Irisin。

氧化應(yīng)激是糖尿病腎病發(fā)生的重要因素。ALA具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激作用。已證實(shí)Irisin具有抗氧化應(yīng)激的作用〔12〕，這一作用與抑制 PKC-β/NADPH氧化酶有關(guān)〔13〕。本研究說明Irisin與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。本研究與董閃閃等〔14〕結(jié)果一致。董閃閃等〔14〕認(rèn)為ALA通過抗氧化應(yīng)激減少了EDN患者的尿蛋白。推測(cè)ALA的抗氧化應(yīng)激作用部分通過升高Irisin實(shí)現(xiàn)，從而發(fā)揮保護(hù)糖尿病腎病的作用。

TNF-α在糖尿病腎病發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。ALA對(duì)TNF-α具有抑制作用〔15〕。本文發(fā)現(xiàn)給予ALA治療后TNF-α水平下降。研究發(fā)現(xiàn)Irisin參與了炎癥的調(diào)控，可下調(diào)TNF-α的表達(dá)，對(duì)TNF-α發(fā)揮抑制作用〔16，17〕。而本研究發(fā)現(xiàn)Irisin與TNF-α呈負(fù)相關(guān)，這也說明Irisin與TNF-α關(guān)系密切?？赡蹵LA對(duì)TNF-α的抑制作用部分通過升高Irisin實(shí)現(xiàn)。

TGF-β1是糖尿病腎病發(fā)生的重要促進(jìn)因素。ALA具有抑制TGF-β1的作用〔18〕。本研究發(fā)現(xiàn)給予ALA治療后糖尿病腎病患者TGF-β1水平下降，Irisin與TGF-β1呈負(fù)相關(guān)。目前尚無Irisin與TGF-β1相關(guān)性的報(bào)道，Irisin與TGF-β1的確切關(guān)系、ALA是否通過Irisin對(duì)TGF-β1產(chǎn)生影響值得進(jìn)一步研究。Irisin參與了糖代謝，有研究發(fā)現(xiàn)給予重組Irisin腹腔內(nèi)注射可降低糖尿病大鼠血糖〔19〕。但是本研究發(fā)現(xiàn)Irisin水平上升，未出現(xiàn)顯著的血糖變化，推測(cè)本研究中Irisin的變化程度尚不足以對(duì)血糖產(chǎn)生影響。

綜上所述，糖尿病腎病患者血清Irisin水平降低，Irisin與PGC-1α、氧化應(yīng)激、TNF-α、TGF-β1關(guān)系密切。ALA通過增加糖尿病腎病患者血清Irisin水平發(fā)揮了降低尿蛋白的作用。