灸法輔助治療強(qiáng)直性脊柱炎療效的Meta分析?

孫術(shù)寧，盧 洋，陳國銘，陳興華，陳新林

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405； 3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種以侵犯中軸關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的全身性、慢性、炎癥性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱和外周關(guān)節(jié)以及眼、心、肺等器官，晚期患者常常表現(xiàn)為脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國AS患病率在0.35%左右，患者主要為青年男性，其起病隱匿、病程長(zhǎng)、纏綿難愈，誤診率及致殘率很高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前尚無特效藥可根治。西醫(yī)治療主要應(yīng)用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑，不良反應(yīng)較多，療效尚不肯定。中醫(yī)認(rèn)為，AS屬于“痹癥”“大瘺”“骨痹”范疇，其病因病機(jī)以腎虛為本，以風(fēng)寒濕邪為外因。灸法是應(yīng)用艾絨或其他藥物對(duì)人體特定部位進(jìn)行燒灼、溫熨的中醫(yī)傳統(tǒng)療法，具有溫經(jīng)通絡(luò)、溫陽起陷、行氣活血、調(diào)和陰陽、補(bǔ)虛瀉實(shí)以及防病保健的功效[2]。目前很多關(guān)于灸法治療AS的臨床研究表明，灸法對(duì)于AS具有較好的療效，但各研究具有樣本量偏小等問題。故本研究擬通過Meta分析評(píng)價(jià)灸法輔助治療AS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，分析灸法治療AS的臨床療效，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索策略優(yōu)先考慮查全，檢索范圍包括題名或關(guān)鍵詞或摘要或全部字段。中文檢索詞為“灸法”“強(qiáng)直性脊柱炎”“類風(fēng)濕性脊柱炎”“變形性脊柱炎”“萎縮性脊柱炎”；英文檢索詞為“moxibustion”“cauterize”“AS”“Ankylosing Spondylitis”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采取相應(yīng)高級(jí)檢索與自由詞檢索相結(jié)合的方式，檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫建立到2017年3月7日。文獻(xiàn)檢索僅限于中英文，收集所有灸法輔助西藥治療AS的RCTs。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無論文章是否使用盲法、不限地域，僅限中英文文獻(xiàn)；研究對(duì)象：由于AS的診斷標(biāo)準(zhǔn)較多，故凡符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)中AS診斷標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]、國家中醫(yī)藥管理局2010年《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑》[4]《強(qiáng)直性脊柱炎診斷和治療指南》[5]等診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均可納入，且年齡、性別不限；干預(yù)措施：對(duì)照組以西藥常規(guī)治療，試驗(yàn)組在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予艾灸、長(zhǎng)蛇灸等灸法相關(guān)治療；結(jié)局指標(biāo)：臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括總有效率、ESR值、CPR值、晨僵時(shí)間，安全指標(biāo)包括不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、非RCT文獻(xiàn)；重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組或?qū)φ战M采用多種治療手段，其中雖運(yùn)用灸法，但無法識(shí)別灸法在其中所起到臨床作用的RCT文獻(xiàn)。

1.4 資料提取

采用Note express 3.0文獻(xiàn)管理器對(duì)初篩納入文獻(xiàn)進(jìn)行批量管理，經(jīng)剔重后2位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選相關(guān)文獻(xiàn)，交叉核對(duì)結(jié)果，有意見不統(tǒng)一時(shí)由第三方參與討論決定。提取后的資料由第三方再次進(jìn)行獨(dú)立核對(duì)。用Microsoft Excel 2003軟件管理和提取研究資料，資料提取項(xiàng)目包含第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、各組病例納入數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、基線水平；對(duì)照組和治療組的干預(yù)措施的方法；總有效率、ECR(血沉)、CRP(C-反應(yīng)蛋白)、晨僵時(shí)間、不良反應(yīng)；文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究方法學(xué)質(zhì)量信息。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane Review Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，包括[6]隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏，對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者采用的盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源。運(yùn)用3分法評(píng)價(jià)以上每一點(diǎn)，評(píng)價(jià)用語采用“是”“否”和“不清楚”(偏倚情況不確定或無法判定)。2位研究人員交叉核對(duì)納入結(jié)果，若結(jié)果不一致討論決定，否則由第3位研究人員重新進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3版軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(95% confidence internal,95%CI)作為療效指標(biāo)分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%可信區(qū)間(95% confidence internal,95%CI)為指標(biāo)分析統(tǒng)計(jì)量。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合異質(zhì)性指數(shù)(I2)定量判斷異質(zhì)性大小，若各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model,FEM)進(jìn)行Meta分析；反之，若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model,REM)進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

中英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1851篇。通過閱讀題目、摘要及排除重復(fù)文獻(xiàn)，共排除文獻(xiàn)共計(jì)1825篇，剩余中文文獻(xiàn)26篇；閱讀全文后篩除文獻(xiàn)8篇，剩余符合納入標(biāo)準(zhǔn)有18篇文獻(xiàn)。共計(jì)1452例患者，其中試驗(yàn)組727例，對(duì)照組725例。

2.2 納入研究的基本特征

表1顯示，在納入的18篇文獻(xiàn)中，共有14篇[9,11-19,21-24]報(bào)道了總有效率，14篇[7,9-12,14-16,19-24]報(bào)道了ESR，12篇[7,10-12,14-15,19-24]報(bào)道了CPR，6篇[8-9,14-16,24]報(bào)道了晨僵時(shí)間，6篇[7,14-15,17,23-24]報(bào)道了不良反應(yīng)情況，并對(duì)納入的18項(xiàng)RCT進(jìn)行了評(píng)定。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1顯示，采用Cocrane協(xié)作網(wǎng)提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入的18項(xiàng)研究中均提及“隨機(jī)”，11項(xiàng)RCT[7,9-10,13,16-17,21-24]提及分配隱藏方法，其中9項(xiàng)[7,10,13,17,21-24]為隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)[9,16]研究按就診順序隨機(jī)分配，無文章實(shí)施盲法，無文章提及失訪情況。在數(shù)據(jù)完整報(bào)道方面，18篇文獻(xiàn)均無數(shù)據(jù)缺失，且對(duì)選擇性報(bào)道的描述均較為清楚；但所有文章均因提供信息不足，無法確定是否具有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 圖2顯示，14項(xiàng)[9,11-19,21-24]RCT(共1210例患者)報(bào)道了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，這14項(xiàng)RCT無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.12,I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并分析效應(yīng)為[RR=1.14，95%CI(1.09,1.18)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明灸法輔助西藥治療AS的療效優(yōu)于單純西藥治療。

表1 納入研究試驗(yàn)的基本信息

圖1 各納入研究試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 ESR值 14項(xiàng)[7,9-12,14-16,19-24]RCT(共977例患者)報(bào)道了ESR值。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，這14項(xiàng)RCT存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=80%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并分析效應(yīng)為[MD=-7.16，95%CI(-9.08,-5.23)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明灸法輔助西藥治療AS對(duì)ESR值的改善優(yōu)于單純西藥治療組。

2.4.3 CPR值 12項(xiàng)[7,10-12,14-15,19-24]RCT(共805例患者)報(bào)道了CPR值。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示,這12項(xiàng)RCT存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并分析效應(yīng)為[MD=-5.32，95%CI(-7.40，-3.24)，P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明灸法輔助西藥治療AS后的CPR值優(yōu)于單純西藥治療組。

2.4.4 晨僵時(shí)間 6項(xiàng)[8-9,14-16,24]RCT(共392例患者)報(bào)道了晨僵時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，這6項(xiàng)RCT存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并分析效應(yīng)為[MD=-6.37，95%CI(-11.68,-1.05)，P=0.02]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明灸法輔助西藥治療AS后的晨僵時(shí)間較單純西藥治療組明顯縮短。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 6項(xiàng)[7,14-15,17,23-24]RCT(共537例患者)述及不良反應(yīng)，其中對(duì)照組共發(fā)生37例不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛等)，試驗(yàn)組共發(fā)生6例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果[RR=0.35,95%CI(0.12,0.98)，P=0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明灸法輔助西藥治療AS的安全性高于對(duì)照組，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5 發(fā)表偏倚分析

圖3顯示，選取總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。倒漏斗圖分布均在區(qū)間范圍內(nèi)，但漏斗圖分布對(duì)稱程度較低，表明可能存在發(fā)表偏倚，各項(xiàng)文獻(xiàn)隨機(jī)對(duì)照的方法學(xué)質(zhì)量偏低或存在未發(fā)表的陰性試驗(yàn)結(jié)果。

3 討論

圖3 納入總有效率分析文獻(xiàn)的倒漏斗圖

強(qiáng)直性脊柱炎的主要臨床表現(xiàn)有腰骶、脊背、肩背、頸項(xiàng)等軀干背側(cè)部位的疼痛、晨僵，可伴有足跟痛，病位主要是腎所主或源于腎的腎經(jīng)、督脈、膀胱經(jīng)所主的部位，疾病的發(fā)生必與腎的病變相關(guān)；若風(fēng)、寒、濕、熱、瘀血等外邪侵襲，癥狀可加重，還可見外周關(guān)節(jié)腫痛、肌腱附著點(diǎn)腫痛，嚴(yán)重時(shí)疼痛影響睡眠、工作及生活，嚴(yán)重者可引起功能障礙[25]。根據(jù)強(qiáng)直性脊柱炎“病及骨節(jié)，遷延難愈，甚則傴僂”的特征性表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)將其定義為“骨痹、頑痹、大僂”，病因?yàn)椤帮L(fēng)、寒、濕、熱、瘀”，病機(jī)為“肝腎不足，衛(wèi)外不固，外邪侵襲，痹癥乃生，病久瘀甚，阻遏經(jīng)脈，氣血不通，遷延不愈”。治療遵循“急則治標(biāo)、緩則治本”的原則，采用“祛風(fēng)、散寒、除濕、清熱、化瘀”以祛邪，“補(bǔ)肝養(yǎng)腎、調(diào)氣生血、填精益髓”以固本[26]。灸法是具有中醫(yī)特色的傳統(tǒng)療法，具有溫通氣血、扶正祛邪的作用，故其對(duì)AS有良好的效果。除此之外，灸法對(duì)于腰椎間盤突出癥[27]、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛[28]、原發(fā)性三叉神經(jīng)痛[29]等疾病均有較好的療效。

Meta分析結(jié)果表明，灸法輔助西藥治療AS能較好地提高總有效率，改善ESR、CPR等生化指標(biāo)，縮短晨僵時(shí)間，減少不良反應(yīng)。本次Meta分析共納入18篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)1452例病例。納入的文章質(zhì)量普遍偏低，大多為樣本量30～60例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，缺乏大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。所有文章均未提及盲法的使用，大多數(shù)文獻(xiàn)沒有描述用藥后的隨訪情況及不良反應(yīng)。文章質(zhì)量的偏低可能導(dǎo)致各種偏倚的產(chǎn)生，影響Meta分析結(jié)果的公信度。

本研究結(jié)果表明，灸法輔助西藥治療AS的療效優(yōu)于單純使用西藥的常規(guī)治療,系統(tǒng)評(píng)價(jià)具有一定的參考性.但本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，納入標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性產(chǎn)生了一定的影響。依據(jù)現(xiàn)有的臨床證據(jù)，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的多中心大樣本的RCT加以驗(yàn)證。