乙型肝炎肝衰竭患者并發(fā)肝腎綜合征的高危因素分析*

劉寶榮 楊世達(dá) 甘巧蓉 黃水文 張冬青 潘 晨 李東良

福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝病科 (福建 福州, 350025) 2.解放軍福州總醫(yī)院肝膽內(nèi)科

乙型肝炎慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)是在慢性乙型肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償[1]情況，是臨床上最常見的肝衰竭情況之一。肝腎綜合征(HRS)是ACLF常見并發(fā)癥之一，指無腎臟原發(fā)病變的嚴(yán)重肝病患者發(fā)生的一種進(jìn)行性、功能性腎損傷[2]。ACLF患者合并HRS預(yù)后差，死亡率高[3]。目前尚無理想的治療措施和方法，縮血管物質(zhì)和白蛋白可能有一定改善作用[4～5]。本研究回顧性分析我院2006年至2012年住院的乙型肝炎病毒(HBV)感染相關(guān) ACLF并發(fā)HRS的病例，采用多因素回歸分析，以期發(fā)現(xiàn)肝腎綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素，盡早采取預(yù)防措施干預(yù)，減少HRS的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有病例均為2006年至2012年期間連續(xù)收治住院的HBV感染相關(guān)ACLF病例，診斷符合2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組制訂的《肝衰竭診療指南》[6]中肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。并排除：①?18歲及?60歲的患者；②合并其他肝炎病毒感染、酒精、藥物、中毒等其他原因?qū)е碌母嗡ソ?；③伴有腎臟基礎(chǔ)疾病或腎前性及腎后性腎功能不全；④伴有彌漫性血管內(nèi)凝血；⑤伴有循環(huán)功能衰竭；⑥急性心肌梗塞和腦梗塞非穩(wěn)定期；⑦合并妊娠；⑧伴有其他疾病而需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者；⑨肝癌或其他惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)ACLF的患者。HRS的診斷參照2007年國(guó)際腹水俱樂部制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2 研究方法 將符合入選條件的所有ACLF患者分為合并HRS及未合并HRS兩組。收集患者的基線時(shí)一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況。臨床資料包括性別、年齡、HBV感染時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等；并發(fā)癥發(fā)生情況包括HRS、肝性腦病(HE)、自發(fā)性腹膜炎、肺部細(xì)菌感染、真菌感染、電解質(zhì)紊亂、上消化道出血等；實(shí)驗(yàn)指標(biāo)包括HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA、Alb、TBil、DBil、ALT、AST、r-GT、ALP、Chol、Che、血肌酐(Cr)、血鈉、血鉀、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)、血小板、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、甲胎蛋白(AFP)及彩超下測(cè)定的肝臟左葉長(zhǎng)徑、右葉斜徑最大徑長(zhǎng)度。所有患者進(jìn)行90天的生存情況隨訪。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的HBV相關(guān)ACLF患者共736例。所有患者均為初治患者，均給予核苷酸類似物抗病毒及綜合保肝治療方案。以入院當(dāng)日為基線，其中基線時(shí)未發(fā)生HRS患者647例，占87.9%(647/736)，男563例，女84例，年齡平均為(40.62±11.51)歲；基線時(shí)并發(fā)HRS患者89例，占12.1%(89/736)，其中I型HRS患者26例，Ⅱ型者63例，男75例，女14例，年齡平均為(44.93±12.69)歲。兩組間男女發(fā)病率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.51，P>0.05)，發(fā)生HRS患者年齡顯著高于未并發(fā)HRS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.725，P=0.0011)。ACLF并發(fā)HRS患者基線時(shí)，從MELD評(píng)分顯著高于其他發(fā)生HRS組(29.63±7.58vs27.41±7.83，P<0.05)兩組患者中肝硬化的比例并無顯著差異。另外，未發(fā)生HRS患者以HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者(63.2%)為主,顯著高于發(fā)生HRS者(49.4%)，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.27，P<0.05)，但兩組間HBV DNA載量并無差異(5.43±1.61vs5.57±1.83 LogIU/ml,P>0.05)。

2.2 兩組患者基線肝腎功能指標(biāo)與HRS發(fā)生的關(guān)系

對(duì)比分析兩組患者基線肝腎功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ALT、TBil、Alb在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CHOL和血清Cr水平兩組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；€時(shí)HRS組Chol水平低于未發(fā)生HRS組，而Cr水平高于未并發(fā)HRS組，見表1。

表1 兩組患者基線肝腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者基線凝血功能、AFP及肝臟大小與HRS發(fā)生的關(guān)系 患者基線凝血功能INR、PTA、AFP、肝臟左葉長(zhǎng)徑和右葉斜徑兩組之間比較均有明顯差異，HRS組患者凝血功能相對(duì)較差，AFP升高不明顯，肝臟體積相對(duì)較小，見表2。

表2兩組患者基線凝血功能、AFP及肝臟大小比較

2.4 慢加急性(亞急性)肝衰竭發(fā)生HRS危險(xiǎn)因素分析 單因素分析肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肺部感染、真菌感染、上消化道出血等并發(fā)癥在HRS組與非HRS組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。通過多因素Logistic回歸分析顯示肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、PTA、肝右葉斜徑7個(gè)因素為慢加急性(亞急性)肝衰竭發(fā)生HRS高危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [n(%)]

表4 ACLF并發(fā)HRS多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 HRS發(fā)生與ACLF患者轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性 通過90天生存情況隨訪發(fā)現(xiàn)，共有287例患者死亡，其中基線時(shí)并發(fā)HRS組患者81例，未并發(fā)HRS組206例?；€時(shí)并發(fā)HRS與90天死亡率相關(guān)，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。通過生存曲線分析，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)ACLF并發(fā)HRS的患者90天生存率顯著低于未并發(fā)HRS的患者(P<0.01)，見圖1。

表5 兩組患者90天內(nèi)生存率比較 [n(%)]

圖1 ACLF患者90天隨訪的生存曲線圖

3 討論

HRS是終末期肝病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其臨床常表現(xiàn)為進(jìn)行性少尿或無尿，肌酐、尿素氮升高，而腎臟病理檢查無器質(zhì)性病變，終未期肝病如肝硬化后1年內(nèi)發(fā)病率為18%，3年內(nèi)發(fā)病率為39%，[8，9]。目前ACLF發(fā)生HRS的機(jī)制尚不清楚，認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)紊亂是其發(fā)生的主要機(jī)制。外周血管的過度舒張，使有效循環(huán)血量明顯下降，重要臟器、組織灌注不足，同時(shí)激活內(nèi)源性縮血管系統(tǒng)即交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起抗利尿激素(ADH)釋放，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低、腎臟動(dòng)脈血管收縮，最終發(fā)生HRS[8]。

本研究結(jié)果顯示HE、自發(fā)性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、血肌酐、PTA、肝右葉斜徑7個(gè)因素對(duì)肝腎綜合征的發(fā)生具有重要影響。嚴(yán)穎等研究發(fā)現(xiàn)HE可使HRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加21倍，HE及其程度是影響HRS患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，與本研究結(jié)果一致。有研究認(rèn)為腹水是誘發(fā)HRS重要原因，大量腹水的產(chǎn)生導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，而臨床上使用利尿劑或腹腔引流進(jìn)一步導(dǎo)致血量的減少，導(dǎo)致腎灌注血量不足，腎小球?yàn)V過率下降引發(fā)腎損害[10]，本研究也提示自發(fā)性腹膜炎是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，誘發(fā)HRS的危險(xiǎn)系數(shù)為3.6。真菌感染也是肝功能衰竭的常見并發(fā)癥，與肝衰竭患者免疫功能下降及大量使用抗生素菌群紊亂等有關(guān)，本研究結(jié)果提示真菌感染同樣是HRS發(fā)生的高危因素，因此，肝衰竭患者要嚴(yán)格把握抗菌素使用的適應(yīng)癥，避免濫用抗菌素引起菌群失調(diào)誘發(fā)真菌感染。上消化道出血可引起機(jī)體有效血容量下降，激活腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使腎血流量進(jìn)一步減少，鈉水儲(chǔ)留加重，腎小球?yàn)V過率下降，加重腎損害，也是HRS發(fā)生的重要因素。[11～13]。PTA是反應(yīng)肝衰竭嚴(yán)重程度的一個(gè)敏感指標(biāo)，在HRS發(fā)生中的危險(xiǎn)系數(shù)是13.7，病情越重的患者PTA越低則并發(fā)HRS的風(fēng)險(xiǎn)越大。方程等研究發(fā)現(xiàn)在終末期肝硬化患者中，肝臟左右葉體積均減小，而肝右葉的減小程度更甚于肝左葉[14]。本研究的結(jié)果顯示ACLF患者肝臟左長(zhǎng)徑、右斜徑均有不同程度的縮小，而并發(fā)HRS患者肝右斜徑與ACLF發(fā)生HRS密切相關(guān)，肝右葉縮小得越嚴(yán)重，HRS發(fā)生機(jī)率越高。

HRS的發(fā)生與ACLF患者預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，I型HRS的中位生存時(shí)間僅2周，病死率高達(dá)80%；II型HRS的中位生存時(shí)間是6個(gè)月[15～17]。Huang K等研究表明HRS是影響HBV相關(guān)ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其RR值為2.084[18]。本研究同樣也發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)ACLF并發(fā)HRS的患者90天死亡率高達(dá)91%，遠(yuǎn)高于無并發(fā)HRS患者(31.8%)。

綜上所述，HRS是乙型肝炎相關(guān)急性(亞急性)肝衰竭最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血等ACLF臨床常見并發(fā)癥和患者基線肌酐水平、凝血酶原活動(dòng)度、肝右葉斜徑為ACLF并發(fā)HRS的高危因素，臨床上應(yīng)積極預(yù)防，及早干預(yù)，提高ACLF救治的成功率。