匹伐他汀治療冠心病研究進(jìn)展

王楨，李家瑞

（天津市南開醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，天津 300102）

匹伐他汀是一種強(qiáng)效他汀類藥物，具有多效性，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性有效抑制3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A 還原酶來(lái)減少肝臟中的膽固醇合成。同時(shí)，它還誘導(dǎo)LDL-C 受體的表達(dá)，導(dǎo)致肝臟從循環(huán)中攝取LDL-C 的增加。另外，匹伐他汀會(huì)增加血清HDL-C水平，從而提高血清甘油三酯、膽固醇酯向肝臟的轉(zhuǎn)移速度，進(jìn)而降低血脂水平。有研究表明[1]，匹伐他汀可促使急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈斑塊顯著消退。在一項(xiàng)針對(duì)高LDL 膽固醇血癥和葡萄糖耐受不良患者的研究中，經(jīng)匹伐他汀治療52 周后，患者血清HDL-C 和載脂蛋白AI（ApoAI）水平顯著高于阿托伐他汀組[2]。本文通過(guò)對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外有關(guān)匹伐他汀治療冠心病的療效和安全性進(jìn)行綜述，以期為今后匹伐他汀在冠心病患者中應(yīng)用提供參考。

1 匹伐他汀對(duì)冠心病患者脂聯(lián)素和氧化應(yīng)激的影響

脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，與致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂成分呈負(fù)相關(guān)，與抗動(dòng)脈粥樣硬化的血脂成分呈正相關(guān)[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道[3]，脂聯(lián)素與人類冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒縮功能受損密切相關(guān)，并能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)冠心病和2 型糖尿病或胰島素抵抗患者未來(lái)的心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Jeong HS 等研究發(fā)現(xiàn)[4]，2 mg/d 治療劑量的匹伐他汀可有效降低冠心病患者的餐后TG 水平，同時(shí)升高脂聯(lián)素含量。還有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，服用匹伐他汀后冠心病患者的血漿脂聯(lián)素水平顯著升高。脂聯(lián)素刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO 并抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合，因此脂聯(lián)素水平升高可能有助于冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能改善，從而降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)一項(xiàng)穩(wěn)定型冠心病患者中的前瞻性病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)[6]，匹伐他汀可顯著增加冠心病患者血清HDL-C 和脂聯(lián)素水平，并且這種增加程度明顯大于治療30 個(gè)月后阿托伐他汀的增加水平。因此，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀治療更能顯著增加患者血清中HDL-C 和脂聯(lián)素水平，進(jìn)而改善冠心病患者臨床癥狀。同樣，Zhou X 等[7]也發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀可增加血漿脂聯(lián)素濃度，從而改善糖耐量受損和冠心病患者的葡萄糖代謝水平。Abe M 等研究表明[8]，匹伐他汀可顯著增加肥胖血脂異常冠心病患者的血漿脂聯(lián)素水平，但在非肥胖患者中則不明顯。根據(jù)最近的觀察性研究[9]，在一些特定的冠心病心力衰竭或腎功能不全的老年人群中也發(fā)現(xiàn)服用匹伐他汀后可使脂聯(lián)素水平升高，從而改善冠狀動(dòng)脈硬化程度、降低其發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在這些特定的人群中，冠心病心力衰竭或慢性腎病患者體內(nèi)脂聯(lián)素的積累與一般人群不同，可能反映了血脂異常對(duì)血管病變的影響，而匹伐他汀治療后脂聯(lián)素水平升高可能作為心臟保護(hù)因素，包括改善內(nèi)皮功能。

在氧化應(yīng)激方面，一項(xiàng)動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示[10]，匹伐他汀可激活巨噬細(xì)胞中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR），這表明匹伐他汀可能會(huì)激活脂肪組織中的PPAR。此外，匹伐他汀還可以減輕脂肪組織炎癥的發(fā)展，通過(guò)降低氧化應(yīng)激的發(fā)生，從而減少前脂肪細(xì)胞的分化/成熟，最終脂肪細(xì)胞在血管壁沉積，降低動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管病癥的發(fā)生[5]。同樣，Ogiso M 等研究發(fā)現(xiàn)[11]，冠心病患者接受匹伐他汀治療6 個(gè)月后，患者餐后尿8-OHdG 水平降低，在該研究中還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可減少NAD（P）H 亞基p22 的表達(dá)水平，降低氧化應(yīng)激和免疫應(yīng)答反應(yīng)，可見匹伐他汀可能會(huì)降低冠心病患者尿8-OHdG 的濃度，從而減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

2 匹伐他汀對(duì)冠心病患者血脂和內(nèi)皮功能的影響

低HDL 膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HDL-C 通過(guò)其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用發(fā)揮許多生物學(xué)功能。前期相關(guān)學(xué)者研究已表明[12]，HDL-C 普遍被接受的生物學(xué)功能為膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT），它涉及將多余的膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)移到肝臟進(jìn)而被肝臟降解，并且研究已證實(shí)HDL-C 對(duì)炎癥、氧化、血小板活化和血栓形成以及通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮（NO）釋放和抗細(xì)胞凋亡作用恢復(fù)內(nèi)皮完整性表現(xiàn)出較好的作用。盡管在治療血脂異常時(shí)，使用他汀類藥物可顯著控制LDL-C 水平，但在TNT 試驗(yàn)中，低血清HDL-C 水平患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[13，14]。關(guān)于匹伐他汀的臨床療效，目前研究表明[13，14]，匹伐他汀較其他他汀類藥物在30 個(gè)月的研究期間能顯著增加HDL-C 水平，這些作用有利于冠心病患者預(yù)防心血管事件的發(fā)生。

越來(lái)越多的證據(jù)表明[15]，餐后血脂和血糖水平變化在冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。另有研究顯示[16，17]，餐后高甘油三酯血癥與冠脈血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而糖尿?。―M）或糖耐量受損患者的餐后高血糖癥已被確定為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且比空腹血糖更能預(yù)測(cè)心血管死亡率[16，17]。而匹伐他汀可通過(guò)降低血脂水平，包括與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的氧化低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C）[16]，以及通過(guò)多效性作用，減少血脂異?；颊叩男难苁录?，從而達(dá)到對(duì)冠心病患者心血管事件一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的目的。

在內(nèi)皮功能影響方面，匹伐他汀給藥后促進(jìn)冠心病患者內(nèi)皮功能改善的因素可能包括多效性作用，例如抗氧化作用及降低LDL-C 的作用等。有研究[18]通過(guò)乙酰膽堿誘導(dǎo)的FBF 和體積描記法測(cè)量計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)評(píng)估空腹和餐后內(nèi)皮功能情況，結(jié)果顯示冠心病患者服用匹伐他汀6 個(gè)月后空腹和餐后內(nèi)皮功能均得到改善。然而，Lee HW 等[19]報(bào)道，匹伐他汀強(qiáng)化降脂（80 mg/d，持續(xù)4 周）對(duì)前臂阻力動(dòng)脈中的NO 水平?jīng)]有影響，可能與這些患者的平滑肌功能障礙或難治性內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。Jeong HS等[20]研究也表明，與阿托伐他汀相比，盡管匹伐他汀對(duì)脂質(zhì)譜和纖維蛋白溶解參數(shù)的影響相似，但其對(duì)冠心病高脂血癥患者的空腹內(nèi)皮功能有更好的改善作用。Saiki A 等[21]研究表明，通過(guò)LDL-C 單采術(shù)可降低血脂異?；颊叩目侺DL-C 和（或）氧化LDL-C，進(jìn)而改善患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)。而匹伐他汀對(duì)RhoA/Rho 激酶活性的抑制和磷脂酰肌醇3-激酶/Akt 信號(hào)通路的增強(qiáng)可上調(diào)內(nèi)皮eNOS 水平，進(jìn)而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。由于反應(yīng)性充血的變化與各餐期LDL-C 或8-OHdG 水平的變化之間沒(méi)有顯著相關(guān)性，因此目前無(wú)法明確哪個(gè)因素對(duì)匹伐他汀改善餐后內(nèi)皮功能的貢獻(xiàn)更大。

3 匹伐他汀對(duì)冠心病患者血液流變學(xué)的影響

有文獻(xiàn)顯示[22]，對(duì)照組受試者和冠心病患者在基線期及在服用匹伐他汀后餐后血液流變學(xué)指標(biāo)也顯著變化，表明匹伐他汀治療不會(huì)影響冠心病患者的血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，但這種結(jié)論需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[15]。目前，冠心病患者服用匹伐他汀治療后沒(méi)有異常血液流變學(xué)可能有兩種解釋：首先，所有冠心病患者在納入研究對(duì)象前已服用阿司匹林，并在整個(gè)研究期間繼續(xù)服用，由于阿司匹林的抗血小板和抗炎作用可改善冠心病患者的預(yù)后，因此對(duì)血液流變學(xué)不會(huì)造成影響；其次，有部分研究可能不包括糖尿病控制不佳或嚴(yán)重血脂異常（LDL-C ≥180 mg/dl）的冠心病患者，導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚。

4 匹伐他汀對(duì)冠心病患者的安全性

他汀類藥物是提高冠心病患者HDL-C 水平的主要藥物治療選擇之一，其安全性較高。據(jù)報(bào)道[23]，匹伐他汀可使HDL-C 增加5%～7%。另有研究報(bào)告稱[24]，長(zhǎng)期使用匹伐他汀藥物后HDL-C 水平會(huì)降低。在目前的COMPACT-CAD 研究中，低HDL-C（HDL-C＜50 mg/dl）患者的血清HDL-C 水平隨著時(shí)間的推移逐漸升高，連續(xù)治療30 個(gè)月后增加百分比為（20.1±25.7）%。在冠心病患者治療中，除了增加血清HDL-C 水平外，還必須考慮治療對(duì)HDL-C功能的影響。既往研究表明[13]，使用匹伐他汀后HDL-C 水平顯著增加，在同時(shí)使用torcetrapib 抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）并不能阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，反而會(huì)增加總體死亡率，因此匹伐他汀聯(lián)合用藥時(shí)需要注意其安全性。此外，匹伐他汀被認(rèn)為通過(guò)兩種主要機(jī)制增加血清HDL-C 水平，一種是產(chǎn)生ApoAI，這被認(rèn)為可以增加可激活 RCT 的功能性HDL-C 顆粒，另一種是抑制CETP，這被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生具有促炎和致動(dòng)脈粥樣硬化特性的功能失調(diào)的HDL-C?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明[14]，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀增加了ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ABCA1）的mRNA 水平，這似乎與ApoAI 介導(dǎo)的膽固醇流出的控制有關(guān)，因此匹伐他汀的臨床應(yīng)用安全性更高。在藥物使用劑量方面，Taguchi I 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量（1 mg/d）匹伐他汀治療相比，高劑量（4 mg/d）可顯著降低穩(wěn)定型冠心病患者的心血管事件，相對(duì)于低劑量匹伐他汀，高劑量可降低冠心病患者死亡率，而不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 總結(jié)

盡管所有他汀類藥物都有共同的作用機(jī)制，但它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特征和調(diào)脂功效存在一定的差異性。他汀類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它們的水溶性，從而影響它們的吸收、分布、代謝和排泄。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀為親脂性化合物，但普伐他汀和瑞舒伐他汀相對(duì)親水，不會(huì)被細(xì)胞色素P450 酶代謝。除匹伐他汀外，親脂性他汀類藥物更容易被細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)代謝，它主要以原形排泄到膽汁中，并通過(guò)細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)進(jìn)行極少的生物轉(zhuǎn)化。親脂性他汀類藥物，如阿托伐他汀，是腸道和肝臟中CYP3A4 和ABCB1 的抑制劑，其生物利用度在很大程度上取決于CYP3A 介導(dǎo)的腸道和肝臟首過(guò)代謝。匹伐他汀與其他他汀類藥物之間最重要的區(qū)別與新陳代謝有關(guān)，因此口服劑量的匹伐他汀大部分在膽汁中以原形排泄，然后通過(guò)以下方式為腸肝循環(huán)做好準(zhǔn)備，小腸重吸收不到5%—主要從尿中排泄。因此，與其他他汀類藥物相比，匹伐他汀具有獨(dú)特的代謝特征，這有助于提高生物利用度、延長(zhǎng)作用時(shí)間，并降低藥物-食物或藥物-藥物相互作用的可能性。