子宮內(nèi)膜異位癥研究進(jìn)展

曹慧

【摘要】本文主要從子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理、病理學(xué)研究、與不孕癥的關(guān)系、惡變機(jī)制及診斷與治療的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】TGF-β；子宮內(nèi)膜異位癥

1 子宮內(nèi)膜異位癥的病理學(xué)改變

子宮內(nèi)膜異位癥具有多形性及不一致性的病理學(xué)特點(diǎn)。其病理分期可分為：早期紅色變期、中期褐色變期和末期白色變期。其病變早期病變組織主要由內(nèi)膜細(xì)胞和腺體組成，血管網(wǎng)豐富，因此表現(xiàn)為紅色病變。病變中期，因?yàn)椴∽儾课坏姆磸?fù)出血和色素沉著，轉(zhuǎn)變?yōu)楹稚∽?。病變末期，反?fù)的出血壞死引起結(jié)締組織增生形成瘢痕，出血激化吸收，血管網(wǎng)減少，病變又表現(xiàn)為白色。其中，在紅色病變階段病變較為活躍，而白色病變階段，血管網(wǎng)減少病變部位血供不足，病變表現(xiàn)則不活躍。子宮內(nèi)膜異位癥的不同病理表現(xiàn)，是預(yù)測疾病的進(jìn)展的重要指標(biāo)，也對臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。

2 子宮內(nèi)膜異位癥與不孕癥

子宮內(nèi)膜異位癥患者的不孕癥的發(fā)病率是正常人的20倍。其導(dǎo)致不孕癥的原因主要有：盆腔解剖結(jié)構(gòu)和環(huán)境的改變能夠影響輸卵管的拾卵和受精卵運(yùn)輸過程；子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵巢儲(chǔ)備功能降低，排卵前期的雌激素水平和黃體早期雌激素和孕激素水平降低，導(dǎo)致卵母細(xì)胞的異常；腹腔液能夠影響精子功能，引起精子與卵細(xì)胞結(jié)合的異常；子宮內(nèi)在缺陷以和外在因素引起受精卵的著床異常等。這些原因共同作用，最終導(dǎo)致了不孕癥。

2.1 腹腔環(huán)境的改變

子宮內(nèi)膜異位癥患者中腹腔內(nèi)環(huán)境的變化會(huì)直接千擾受精過程，導(dǎo)致不孕。子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液增多，巨噬細(xì)胞的數(shù)目明顯增加，前列腺素和細(xì)胞黏附因子等細(xì)胞因子釋放也隨之分泌增多，腫瘤壞死因子、可溶性細(xì)胞間黏附分子、單核細(xì)胞趨化蛋白的水平升高，這些因素共同影響卵細(xì)胞發(fā)育、受精和胚胎發(fā)育的整個(gè)過程，最終導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。研究顯示子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的白細(xì)胞介素一6具有胚胎毒性，其能夠阻礙胚胎的發(fā)育。另外，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液對精子和卵子結(jié)合過程中的影響，也得到廣泛的證實(shí)。研究還發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-8和巨噬細(xì)胞還可刺激可溶性細(xì)胞間黏附分子的分泌，使腹腔微環(huán)境發(fā)生改變，引起不孕癥。

2.2 卵泡受損

研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥（尤其是卵巢子宮內(nèi)膜異位癥）患者，卵巢儲(chǔ)備能力下降，并與子宮內(nèi)膜異位癥分期程度呈負(fù)性相關(guān)，致使促性腺激素需求增加，黃體生成素合成障礙，卵泡發(fā)育障礙。另外子宮內(nèi)膜異位癥患者卵泡功能紊亂，其排卵前期血液中的雌激素水平明顯下降，排卵早期雌二醇和孕酮水平明顯下降，導(dǎo)致優(yōu)勢卵泡變小并伴有更多空卵泡和閉鎖卵泡發(fā)生，從而引起不孕。

2.3 胚胎植入異常

胚胎的植入是妊娠的關(guān)鍵步驟之一。子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮的容受性明顯低于正常育齡女性。這可能與子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜的一些特異性蛋白缺乏有關(guān)，因?yàn)檫@些特異性蛋白是子宮內(nèi)膜與胚胎相互作用所必需的黏附分子。有研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥受精72h的卵裂球數(shù)明顯減少，胚胎停育發(fā)生率明顯升高，著床率也明顯下降。另有研究顯示，IL-11對胚胎的早期植入有促進(jìn)作用，在受精卵著床后，IL-11還起到促進(jìn)晚期囊胚發(fā)育的作用，而子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥患者IL-11是明顯降低的。

2.4 外源性因素

當(dāng)精液進(jìn)入子宮內(nèi)膜和腹膜的河床后，子宮內(nèi)膜和腹膜受精液中含有的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和類固醇激素等刺激，引起在位內(nèi)膜細(xì)胞及異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。另一方面，精液中所含有的HGF、PGE2和E2也能刺激在位和異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長。研究證實(shí)，將預(yù)處理過的精液和抗HGF、PGE2抗體作用于體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞時(shí)，精液的促細(xì)胞生長作用會(huì)受到顯著的抑制。

3 子宮內(nèi)膜異位癥的惡變

子宮內(nèi)膜異位癥具有病理表現(xiàn)多形性的特點(diǎn)，雖然屬于良性疾病，但其許多臨床表現(xiàn)與惡性腫瘤的生物學(xué)行為十分相似。有學(xué)者曾對216851例診斷為子宮內(nèi)膜異位癥的患者進(jìn)行隨訪，平均年齡38.8歲（12～82歲），平均隨訪年限11.4年（1～21年），結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜異位癥的惡變率為1.2%。子宮內(nèi)膜異位癥惡變雖然不十分常見，但自1925年首次有報(bào)道卵巢內(nèi)異癥惡變以來，對于子宮內(nèi)膜異位癥的惡變越來越受到人們關(guān)注，目前發(fā)病率己上升到子宮內(nèi)膜異位癥患者的0.3%～1.6%。

3.1 雌激素紊亂

目前認(rèn)為雌激素水平的升高是子宮內(nèi)膜異位癥惡變的重要因素，雌激素持續(xù)處于高水平狀態(tài)，能夠通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞在腹盆腔內(nèi)的黏附和生長。研究證實(shí)，長期大劑量應(yīng)用外源性雌激素者子宮內(nèi)膜異位癥的惡變率由1/1000上升至1/1000另有研究表明，芳香化酶細(xì)胞色素P450在于宮內(nèi)膜異位癥組織中異常表達(dá)時(shí)，能引起睪酮及雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮或雌二醇，使局部雌激素升高，進(jìn)一步刺激子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生惡變。這些實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，雌激素紊亂與子宮內(nèi)膜異位癥惡變有關(guān)。

3.2 基因突變

（1）雜合性丟失（LOH）LOH在于宮內(nèi)膜異癥癌變發(fā)生發(fā)展中起重要作用。正常的子宮內(nèi)膜無LOH，而子宮內(nèi)膜異位癥染色體9p、11q、22q的LOH分別為18%-21%、18%-22%及15%。子宮內(nèi)膜異位癥惡變患者的異位內(nèi)膜組織與相鄰癌組織的5q、6q、9q、1q和22q染色體中均有相同的LOH，其中LOH意味著DNA的缺失，若隱性抑癌基因缺失時(shí)，便可能誘發(fā)子宮內(nèi)膜異癥的惡變。

（2）多種抑癌基因和癌基因的異常表達(dá)和突變均可致異位內(nèi)膜細(xì)胞惡變的發(fā)生。PTEN基因：第10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物基因（PTEN）基因是一個(gè)抑癌基因，定位于染色體10q23.3上，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、心臟、腎臟、肝臟、胃腸道等器官均有表達(dá)。PTEN基因表達(dá)異常有望成為子宮內(nèi)膜異位癥惡變早期診斷的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN在卵巢子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)異常，但在其他的卵巢癌中表達(dá)確是正常的，因此我們推測卵巢子宮內(nèi)膜癌很有可能是內(nèi)異癥發(fā)展的結(jié)果。p53基因：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，p53基因在正常子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中很少表達(dá)，而80%以上的子宮內(nèi)膜異位癥惡變患者p53蛋白有不同程度的過度表達(dá)，這提示p53基因突變在在宮內(nèi)膜異位癥惡變中起重要作用。

4 TGF-β與子宮內(nèi)膜異位癥

轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transformminggrowth factor-β，TGF-β）是目前發(fā)現(xiàn)最有效的促纖維化因子，主要由巨噬細(xì)胞合成和分泌，對細(xì)胞的增殖和凋亡、損傷修復(fù)、細(xì)胞纖維化、血管生成及免疫調(diào)節(jié)等均有重要作用。EMT是指上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的現(xiàn)象，而TGF-β/Smad是EMT中非常重要的一條通路。

研究發(fā)現(xiàn)[4]，與子宮內(nèi)膜周期性脫落、損傷修復(fù)相關(guān)的因子，如血小板、自由基等分泌增加，可激活TGF-β/Smad信號通路，進(jìn)而調(diào)控下游靶基因Snail和Snail2的表達(dá)，抑制E- cadherin并上調(diào)Vimentin，誘導(dǎo)細(xì)胞EMT的發(fā)生，內(nèi)膜細(xì)胞侵襲力增加，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞發(fā)生異位轉(zhuǎn)移。TGF-β/Smad信號通路由TGF-β及其受體以及受體底物Smad蛋白組成，是纖維化發(fā)生的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。另外TGF-β可上調(diào)VEGF、MAD等，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位病灶微血管形成，為異位內(nèi)膜的浸潤、種植及轉(zhuǎn)移提供生存條件。TGF-β在細(xì)胞中過度表達(dá)還與疾病引起的疼痛癥狀密切相關(guān)。

5 總結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥難以根治，極易復(fù)發(fā)，發(fā)病率近年來有逐漸升高趨勢。目前發(fā)病機(jī)制雖學(xué)說眾多，但仍不十分明確；且其與不育的關(guān)系仍不十分清楚；藥物及保守手術(shù)治療效果均不理想。雖然隨著腹腔鏡技術(shù)及免疫靶向治療等技術(shù)的發(fā)展，目前對于宮內(nèi)膜異位癥診斷和治療手段頗多，但這些手段各有自己的缺點(diǎn)和不足，通過對這些內(nèi)容的綜述，希望我們能在今對于子宮內(nèi)膜異位癥的研究及診治方面有所幫助和啟迪。

參考文獻(xiàn)

[1]馮春蝶，王福玲，袁芳，林偉.IL-17，IL-6和TGF-β在于宮內(nèi)膜異位癥患者組織的表達(dá)[J].中國免疫學(xué)雜志，2013，29（03）：243-246.

[2]李美英.CD34、CD105及TGF-β1在于宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其意義[J].延邊大學(xué)，2012.

[3]周圍，佘立平，紀(jì)亞忠，石禮紅.MCP-1、HGF、TGF-β1在于宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及意義[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2015，36（01）：63-66.[2017-10-10].DOI：10.16118/j.1008-0392.2015.01.014.

[4]Linan Xu，Nan L，Tianzeng L，et al.Free radical generation inducedepithelial-mesenchymal transitionof endometrial epithelial cellscontributes to adenomyosis viaTGF-β1-dependent mechanism[J].Free Radical Bio10gy andMedicine，2012，53（01）：209-210.