丹參酮ⅡA藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展

劉勛 王慧敏 馬嵐 武旭芳 曹人酈 王小鳳 楊彩靜 顧艷麗

中圖分類號 R944.9；R283.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2570-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.27

摘 要 目的：綜述丹參酮ⅡA藥物傳遞系統(tǒng)研究進展，為其進一步設(shè)計及開發(fā)提供參考。方法：以“丹參”“丹參酮ⅡA”“藥物傳遞系統(tǒng)”“Salvia miltiorrhiza Bge.”“Danshen”“Tanshinone ⅡA”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中收錄的1996-2018年發(fā)表的有關(guān)丹參酮ⅡA藥物傳遞系統(tǒng)的研究文獻，就丹參酮ⅡA的納米粒、納米乳、自微乳、膠束、微球、固體分散體等藥物傳遞系統(tǒng)的相關(guān)研究進展進行歸納、總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到7 482篇相關(guān)文獻，其中有效文獻56篇。文獻分析表明，丹參酮ⅡA納米藥物傳遞系統(tǒng)及固體分散體的相關(guān)研究較多，其他藥物傳遞系統(tǒng)研究較少。載體材料主要以可降解、無毒高分子材料為主；其設(shè)計目的主要為提高藥物溶出度及增加藥物局部生物利用度或靶向性；主要應(yīng)用于心血管疾病及癌癥治療領(lǐng)域。未來研究應(yīng)著眼于丹參酮ⅡA與化學(xué)藥、基因及生物芯片相結(jié)合的藥物傳遞系統(tǒng)。

關(guān)鍵詞 丹參；丹參酮ⅡA；藥物傳遞系統(tǒng)；研究進展

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，具有活血化瘀、涼血消癰、清心除煩、調(diào)經(jīng)止痛之功效[1]。其主要有效成分包括脂溶性的丹參酮類、隱丹參酮類和水溶性的丹酚酸類及丹參素[2]。丹參酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TSN）為丹參中的主要脂溶性有效成分。近年來，國內(nèi)外學(xué)者的大量研究表明，TSN具有治療冠心病、改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化、抗肝纖維化等多重藥理作用[3-4]，尤其在治療肝癌、胃癌及乳腺癌方面顯示出較好療效[5-6]。但是，由于TSN理化性質(zhì)等因素的影響，導(dǎo)致其口服吸收差、生物利用度低，使其臨床應(yīng)用受限[7-8]。有研究表明，對TSN進行磺化處理可明顯提高其水溶性，進而可供注射使用，但丹參酮ⅡA磺酸鈉極性較大而無法透過生物屏障，且其注射劑的不穩(wěn)定性易導(dǎo)致臨床不良反應(yīng)的發(fā)生[9-10]。因此，積極開發(fā)TSN新劑型及新型藥物傳遞系統(tǒng)已成為該領(lǐng)域的研究熱點。筆者以“丹參”“丹參酮ⅡA”“藥物傳遞系統(tǒng)”“Salvia miltiorrhiza Bge.”“Danshen”“TanshinoneⅡA”“Drug delivery system”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中收錄的1996-2018年發(fā)表的有關(guān)TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究文獻。結(jié)果，共檢索到7 482篇相關(guān)文獻，其中有效文獻56篇。現(xiàn)就多種TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究進展進行綜述，以期為其進一步設(shè)計及開發(fā)提供參考。

1 TSN的理化性質(zhì)

藥物的理化性質(zhì)是藥物吸收及分布的重要影響因素，且為藥劑學(xué)處方研究的有力參考依據(jù)。由TSN的化學(xué)結(jié)構(gòu)式（如圖1所示）可知，其基本母核結(jié)構(gòu)為菲醌類，故其溶解度極低（水中約為2.8 ng/mL）[11]，屬于水不溶性物質(zhì)。此外，有研究表明TSN的生物半衰期約為2 h[12]，溶出度低[13]，存在腸首過消除效應(yīng)[14]。由此可見，TSN的理化性質(zhì)嚴重制約了其臨床應(yīng)用，故其藥物傳遞系統(tǒng)的研究具有重要意義。

2 納米藥物傳遞系統(tǒng)

2.1 納米粒

隨著高分子材料的快速發(fā)展，聚酯、聚氨酯、殼聚糖、聚氨基酸等一系列高分子聚合物均被應(yīng)用于納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的合成[15]。納米粒具有一定的被動靶向性，可隨著體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)到達肝、脾、肺、淋巴等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的靶部位；也可通過嫁接靶向分子實現(xiàn)主動靶向。同時，納米粒的小尺寸有利于透過生物屏障，進而增強藥物的生物利用度。目前，TSN納米粒有多種制備方法，所制備的納米粒的粒徑、包封率和載藥量也有所區(qū)別，詳見表1。

殼聚糖是一種無毒、生物相容性、黏附性和可降解性良好的天然高分子聚合物。其可延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，達到藥物緩/控釋目的，進而提高藥物的生物利用度。車環(huán)宇等[16]利用殼聚糖合成的TSN納米?？擅黠@延長TSN的體外釋放時間；對人肝癌SMMC-7721細胞的毒性試驗結(jié)果顯示，TSN殼聚糖納米粒較游離藥物顯示出更好的細胞抑制作用，表明該納米?？擅黠@提高腫瘤細胞對藥物的攝取能力。

聚乳酸（PLA）及其共聚物是一類無毒的合成高分子聚合物，現(xiàn)已被作為藥物載體廣泛應(yīng)用于藥劑領(lǐng)域[20]。Li Q等[17]制備的TSN-PLA緩釋納米粒釋藥時間可超過7 d，其組織分布、細胞毒性及腫瘤抑制生長實驗均證明，TSN在肝腫瘤中的濃度明顯高于其他組織，腫瘤抑制率高達70.2%。由此可見，TSN-PLA緩釋納米粒對肝腫瘤治療具有較好療效。該課題組為實現(xiàn)TSN的靶向傳遞，以cRGD肽為靶向分子，利用聚乙二醇單甲醚（mPEG）提高納米粒的高通透性和滯留（EPR）效應(yīng)，利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚賴氨酸（PLL）增強納米粒的緩釋效應(yīng)，所合成的TSN-mPEG-PLGA-PLL-cRGD納米?？擅黠@抑制肝癌HepG2細胞的生長[19]。該納米粒的釋藥時間長達120 h，與EPR效應(yīng)相結(jié)合可顯著提高TSN的生物利用度。

Zhang X等[20]合成的高包封率TSN/丹酚酸B/三七總皂苷-PLGA納米粒通過內(nèi)耳給藥可實現(xiàn)腦靶向傳遞。與5種原料藥（TSN、丹酚酸B和三七皂苷R1、Rg1、Rb1）相比，該混合載藥PLGA納米粒的各藥釋藥時間均延長至72 h，具有明顯的緩釋效果。通過評價豚鼠的氧化應(yīng)激指標（丙二醛、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶）可進一步證明該載藥體系對腦缺血再灌注損傷具有較好的保護作用。為進一步證明上述載藥體系可顯著提高5種原料藥的生物利用度并了解其傳遞途徑，該課題組的另一項研究以香豆素6為熒光標記物，將其載入空白PLGA納米粒進行實驗，藥動學(xué)研究結(jié)果表明，以納米粒給藥的香豆素6血藥濃度為香豆素6溶液給藥的4.7倍，且該載藥體系的5種藥物血藥濃度同樣均高于各自溶液給藥[21]。由此可見，該納米?？蓴y帶模型藥物高效透過圓窗膜，提高藥物在內(nèi)耳的局部生物利用度。

由上述研究可見，以納米粒作為載體既可延長TSN的釋藥時間，亦可實現(xiàn)TSN靶向傳遞，有利于藥效發(fā)揮且可提高藥物的生物利用度。若將響應(yīng)刺激分子嫁接到納米粒表面，或利用脈沖式給藥實現(xiàn)對藥物的控釋，可進一步提高TSN在臨床上的潛在應(yīng)用潛力。

2.2 納米乳與自微乳

納米乳是由水相、油相、乳化劑和助乳化劑形成的粒徑在10～100 nm之間的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其作為藥物載體具有以下優(yōu)點：①提高藥物穩(wěn)定性；②提高難溶性藥物溶解度；③粒徑小且可透皮吸收；④實現(xiàn)藥物緩/控釋及靶向傳遞[22]。為解決TSN低水溶性及低溶出度問題，Chang LC等[23]利用高壓均質(zhì)法制備了TSN納米乳，并以粒徑、包封率及多分散性為考察指標進行處方優(yōu)化。結(jié)果顯示，最優(yōu)工藝條件下的TSN納米乳在20 min內(nèi)的溶出度為100%，極大地提高了TSN的溶出度，且該納米乳穩(wěn)定性良好；細胞毒性試驗表明，T24膀胱癌細胞存活率在給藥72 h后接近0。

自微乳是由藥物、油相、表面活性劑及輔助表面活性劑構(gòu)成的一種均一透明溶液，可通過體液及胃腸道蠕動自乳化形成水包油（O/W）型微乳。由于其劑量精準、制備簡單、適用于大規(guī)模生產(chǎn)等特點，逐漸成為一種新型給藥系統(tǒng)。TSN自微乳雖可明顯提高藥物溶出度及生物利用度，但其穩(wěn)定性仍需進一步探討[24]。而將自微乳固化制成固體自微乳制劑可解決其穩(wěn)定性低、可攜帶性差及藥物易泄漏等問題[25]。Bi XL等[26]將甘露醇及右旋糖酐40作為賦形劑，利用凍干法制備丹參混合固體自微乳，可顯著提高包括TSN在內(nèi)的6種丹參有效成分的口服生物利用度。

乳劑長期儲存的穩(wěn)定性是需要考察的重要指標，若將其固化、凍干，進而制成緩釋片、膠囊、注射用凍干粉末則可提升其臨床應(yīng)用潛力。若制成TSN靶向自微乳，則可進一步提高TSN的局部生物利用度，有望成為未來研究的另一趨勢。

2.3 膠束

聚合物膠束為兩親性物質(zhì)自組裝形成的粒徑在10～100 nm之間的藥物傳遞系統(tǒng)，其中，核-殼型聚合物膠束由疏水性內(nèi)核及親水性外殼組成[27]。其內(nèi)核可作為難溶性藥物儲庫，外殼可增強EPR效應(yīng)。故以此類膠束制成TSN藥物傳遞系統(tǒng)可提高藥物溶解度并實現(xiàn)腫瘤細胞靶向。

混合膠束為兩種或多種聚合物所合成的膠束體系，Zhang JM等[28]以聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯嫁接PLGA（TPGS-g-PLGA）/泊洛沙姆188混合膠束為載體制備TSN藥物傳遞系統(tǒng)，用于抑制HepG2細胞。結(jié)果顯示，以載藥量及包封率為評價指標，利用響應(yīng)面法優(yōu)化TSN混合膠束的處方工藝，其最優(yōu)處方的釋藥時間長達96 h，且48 h后的HepG2細胞抑制率高達80%。藥動學(xué)實驗進一步證明了該載藥系統(tǒng)可實現(xiàn)大鼠體內(nèi)長循環(huán)。該課題組利用甘草次酸（GA）的肝腫瘤靶向性特點，合成了生物相容性良好的具有氧化還原敏感性及肝靶向性的GA-PEG-SS-PLGA雙功能TSN膠束[29]。實驗表明，該膠束體系給藥48 h后HepG2細胞存活率接近0，且其對大鼠實體瘤模型具有較高的抑制率。

藥物傳遞系統(tǒng)的生物相容性及可降解性一直是藥劑學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的焦點，無毒、生物相容性及可降解性良好的載藥系統(tǒng)具有較大的臨床應(yīng)用價值。聚合物膠束同納米粒一樣，均采用符合美國FDA標準的高分子材料進行合成，生物相容性及可降解性良好，但其也具有藥物突釋、泄漏及臨界膠束濃度導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定等缺陷，若將模型藥物通過化學(xué)鍵嫁接于膠束內(nèi)可有望解決上述問題。

3 微球

微球為藥物溶解或分散于高分子材料中所形成的粒徑在5～250 μm之間的微小球體。藥物隨著微球降解逐漸釋放，可實現(xiàn)緩釋效應(yīng)，減少血藥濃度峰谷現(xiàn)象[30]。微球制劑的研發(fā)及制備工藝目前已較為成熟，已有多種微球制劑上市并廣泛應(yīng)用于臨床治療，如亮丙瑞林[31]、利培酮[32]、納曲酮[33]等。

因酯封端左旋聚乳酸（OH-PDLLA-OR）的體內(nèi)降解時間較快且可抑制水解進而提高微球穩(wěn)定性，Zhu YF等[34]制備了TSN-OH-PDLLA-OR緩釋微球，并利用正交試驗設(shè)計對處方進行了優(yōu)化，其制備的微球TSN釋藥時間可長達72 h，但溶出度僅為19%。Dong H等[35]利用液滴微流控技術(shù)調(diào)節(jié)四異丙醇鈦和PLGA的質(zhì)量比，制得表面結(jié)構(gòu)可調(diào)的有機/無機[PLGA/二氧化鈦（TiO2）]雜化微球，并實現(xiàn)對TSN的控釋。結(jié)果表明，雜化微球表面的褶皺與TSN包封率之間無明顯量效關(guān)系，但褶皺結(jié)構(gòu)可增加微球的比表面積，而TSN的釋藥速度與雜化微球表面褶皺結(jié)構(gòu)的深度及密集程度呈線性關(guān)系，故該微球有利于控制TSN的釋放。但由于TiO2的引入，該微球?qū)毎⒔M織的生物毒性尚有待進一步研究。

近年來，關(guān)于TSN微球的研究相對較少，若將TSN包封于磁性、長效注射、生物黏附等微球中，或?qū)⑵渲瞥晌⑶蚓忈屍瑢崿F(xiàn)藥物逐級釋放，可進一步提高其生物利用度并實現(xiàn)靶向、長效傳遞。而微球的粒徑、表面結(jié)構(gòu)對藥物釋放行為的影響及其傳遞機制仍需深入探索。

4 固體分散體

固體分散體（SD）技術(shù)可用于提高難溶性藥物的溶出度及口服生物利用度[36]。但研究表明，二元SD在提高藥物溶出度的同時，可能使藥物過飽和進而產(chǎn)生重結(jié)晶現(xiàn)象，故有再次降低藥物溶解度及溶出度的風險[37]。三元SD可因表面活性劑的引入，避免上述現(xiàn)象的發(fā)生[38]。

Li J等[39]以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）-K30及泊洛沙姆188為分散載體，通過一步流化床包衣技術(shù)制得一系列TSN二元、三元SD，并與物理混合體系進行對比。結(jié)果表明，TSN-SD的釋藥速度較物理混合體系快。其中，TSN二元SD（TSN ∶ PVP=1 ∶ 4，m/m）的溶出度為原料藥的10倍，并且TSN的溶出度隨著PVP比例的增大而提高。引入表面活性劑泊洛沙姆188的三元體系進一步提高了TSN的溶出度，當TSN ∶ PVP ∶ 泊洛沙姆188的比例為1 ∶ 4 ∶ 1（m/m/m）時，其TSN溶出度為二元SD（TSN ∶ PVP=1 ∶ 4，m/m）的1.67倍。PVP及泊洛沙姆188的用量與TSN的溶出度呈拋物線關(guān)系，即隨著輔料用量增加，TSN的溶出度呈現(xiàn)先提高后降低的趨勢。當二者達到一定加入量時，可因PVP在藥物粒子周圍形成的濃縮層或泊洛沙姆膠束的產(chǎn)生而降低TSN的溶出度。該課題組的另一項研究基于上述研究，將TSN三元SD進行聚乙酸乙烯酯-聚乙烯醇-聚乙二醇（PVAc-PVA-PEG）膜覆蓋，進而增強其緩釋效果（釋藥時間長達24 h）。體內(nèi)藥動學(xué)研究表明，該釋藥體系的最大血藥濃度、半衰期及平均滯留時間較TSN三元SD均有所提高，且體內(nèi)外相關(guān)性良好（r=0.977 2）[40]?？傊?，此藥物傳遞系統(tǒng)既可提高TSN的溶解度及生物利用度，也可通過膜覆蓋手段實現(xiàn)緩釋。該課題組利用反卷積法分析藥-時曲線，進而重新設(shè)計了上述TSN-SD緩釋片的處方工藝，以提高患者服藥的順應(yīng)性及療效[41]。與原來的處方相比，該體系降低了用于慢性治療的緩釋藥物傳遞系統(tǒng)處方設(shè)計的盲目性及復(fù)雜性，并對其他藥物及劑型的設(shè)計提供了借鑒。

Chen T等[42]首先合成TSN-磷脂復(fù)合物（PC）以增大TSN的膜通透性，而后利用溶劑蒸發(fā)法制得TSN-PC/介孔二氧化硅（SBA-15及MCM-48）-SD，結(jié)果不僅提高了TSN的溶出度，其血藥濃度也較原料藥提高了2.19倍。該復(fù)合載藥體系將PC及SD兩種藥物傳遞系統(tǒng)各自相結(jié)合，彌補了兩種傳遞系統(tǒng)各自的不足。若將TSN制成滲透泵-SD則既可控制釋藥速度，也能提高TSN的溶出度。故此類復(fù)合藥物傳遞系統(tǒng)可成為日后藥物制劑發(fā)展的另一重要方向。

綜上，制成SD可明顯提高TSN的溶解度及溶出度，這是由于SD技術(shù)可減小藥物粒徑、增加藥物潤濕性并維持藥物分子非晶型狀態(tài)所致。除PVP、PEG及泊洛沙姆等可用于制備TSN-SD外，低分子量殼聚糖SD[43]、納米或多孔二氧化硅SD[44-45]及羥基磷灰石SD[46]同樣可提高TSN的生物利用度。

5 其他

介孔分子篩是一類大孔徑、大孔容、高比表面積、易于修飾的介孔二氧化硅無機材料[47]。筆者曾以SBA-15型介孔分子篩作為TSN的載體，利用真空初濕潤浸漬法載藥，實現(xiàn)了對TSN/SBA-15載藥量的控制[48]。SBA-15孔道內(nèi)部的硅羥基與TSN藥物分子中的羰基可形成氫鍵，該作用力可在提高藥物溶出度的同時，實現(xiàn)藥物緩慢釋放。以SBA-15介孔分子篩作為TSN載體可明顯提高藥物溶出度，其值在釋藥0.5 h時約為原料藥的3倍，在釋藥12 h時約為原料藥的1.6倍。此外，利用該材料的特殊介觀結(jié)構(gòu)還可提高TSN的藥物穩(wěn)定性。

環(huán)糊精可將脂溶性藥物包封于其空洞結(jié)構(gòu)中進而提高藥物溶解度及溶出度。吳妮等[49]利用響應(yīng)面法優(yōu)化包合工藝進而制備了TSN/β-環(huán)糊精（TSN/β-CD）包合物。體外釋放試驗表明，該包合物可將TSN溶出度提高2倍以上。相比其他種類環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）擁有更佳的水溶性及包封能力[50]。Wang L等[51]制備的TSN/HP-β-CD包合物的TSN溶解度與HP-β-CD濃度呈正相關(guān)，且最優(yōu)處方的TSN溶解度為原料藥溶解度的17倍，60 min之內(nèi)的藥物溶出度達97.2%。外翻腸囊及穩(wěn)定性實驗證明，該包合物對大鼠腸道并無損害且可提高TSN的穩(wěn)定性。由此可見，HP-β-CD可作為適宜的藥物載體用于提高TSN口服制劑的胃腸道吸收。

水凝膠是一種三維網(wǎng)絡(luò)高分子體系，其在藥物緩/控釋、細胞分離與培養(yǎng)、生物組織修復(fù)與再生等諸多領(lǐng)域均有應(yīng)用[52]。其中，多肽水凝膠因無毒、生物相容性良好，受到研究者的廣泛關(guān)注。Yin YJ等[53]設(shè)計合成了3種不同濃度的注射用八肽水凝膠作為TSN的載體，發(fā)現(xiàn)TSN溶出度與水凝膠濃度呈負相關(guān)，釋藥時間長達72 h且符合菲克擴散機制；其細胞毒性試驗表明，該TSN八肽水凝膠對肺癌A549細胞具有較強抑制作用。植入膜劑作為一種長期給藥體系，因具有藥物快速吸收、無首關(guān)效應(yīng)、恒速釋放藥物、減少給藥次數(shù)等眾多優(yōu)點而應(yīng)用于多個治療領(lǐng)域。Zhao HR等[54]制備了TSN緩釋殼聚糖凝膠植入膜劑，體外釋放試驗表明，TSN釋放行為遵循Higuchi方程；體內(nèi)生物降解實驗表明，給予TSN 28 d后該載藥體系可完全降解，且大鼠腹部切口處愈合完好。

超聲微泡（MB）藥物傳遞系統(tǒng)有諸多獨特優(yōu)勢，如可穿透生物屏障、定位釋放藥物、實現(xiàn)靶向傳遞等[55]。Lv YJ等[56]設(shè)計合成了一種TSN-葉酸修飾介孔二氧化硅納米粒子微泡（MSN-FA-TSN-MB）用于肺癌及宮頸癌治療，其具有加強細胞膜轉(zhuǎn)位、提高載藥量、透過內(nèi)皮層等優(yōu)勢。

6 結(jié)語

目前TSN藥物傳遞系統(tǒng)的研究工作主要集中在對載體及其生物功能的研究方面。在制劑上，固體分散體研究相對較多；載體材料方面，以可降解、無毒高分子材料的研究居多；其設(shè)計目的主要為提高藥物溶出度及增加藥物局部生物利用度或靶向性；應(yīng)用目的主要以心血管疾病及癌癥治療為主。今后開展相關(guān)研究可考慮如下幾個方向：（1）設(shè)計合成多功能藥物載體，制備TSN與化學(xué)藥的共載藥物傳遞系統(tǒng)，增強藥物的協(xié)同效應(yīng)，同時可降低藥物毒副作用及耐藥性。（2）可將基因載入或嫁接至TSN載藥體系中，實現(xiàn)藥物、基因雙重治療。（3）將TSN控釋/靶向載藥體系與生物芯片相結(jié)合，實現(xiàn)生物檢測、藥物精準傳遞及控釋、體內(nèi)信息反饋的一體化。

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（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-08-09）

（編輯：孫 冰）