G蛋白偶聯(lián)受體及其靶向藥物研究

茍佳佳 李靖柯 李碩

中圖分類號 R962 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2728-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.30

摘 要 目的：為進一步研究和開發(fā)新型靶向G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）藥物提供參考。方法：以“G蛋白偶聯(lián)受體”“靶向GPCR藥物”“G protein-coupled receptors”“GPCR drugs”等為關鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年1月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Ebsco等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，對已上市和進入臨床試驗期的靶向GPCR藥物、靶向GPCR藥物治療疾病領域、靶向GPCR新藥發(fā)展趨勢等方面進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻8 498篇，其中有效文獻40篇。截至2017年7月，美國FDA批準上市的靶向GPCR藥物有475種，另有321種靶向GPCR藥物進入臨床試驗期，其中還包含生物制劑、變構調(diào)節(jié)劑等新制劑。GPCR藥物的靶點呈現(xiàn)出已有GPCR靶點日趨飽和、新型GPCR受體備受關注、孤兒受體進入臨床試驗等特征。GPCR已成為多種疾病的重要藥物靶標，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、腫瘤等疾病領域。但是目前仍存在大量GPCR的結構需要解析、新型靶標的生物學功能及疾病關聯(lián)性需要驗證、GPCR新制劑上市較少等問題。新型GPCR靶點和基于GPCR晶體結構的解析、靶向GPCR的生物制劑、靶向GPCR的變構調(diào)節(jié)劑等靶向GPCR新藥還有待深入研究和開發(fā)。

關鍵詞 G蛋白偶聯(lián)受體；G蛋白偶聯(lián)受體靶點；靶向藥物

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類具有7個跨膜螺旋的跨膜蛋白受體，且其肽鏈的C端和連接第5個和第6個跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)上都有鳥苷酸結合蛋白（G蛋白）的結合位點[1]。GPCR可識別細胞外的各類信號分子并與之結合后發(fā)生結構改變，激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，最終引起細胞狀態(tài)的改變，已知的與GPCR結合的配體包括糖類、脂質(zhì)、多肽或蛋白質(zhì)[2]。GPCR家族現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有800多個成員，其中400多個是嗅覺受體（不包括在本文的分析范圍內(nèi)），另外約400種GPCR被稱之為非嗅覺受體，廣泛參與機體內(nèi)眾多的生理和病理過程[3-4]。

近年來，隨著受體藥理學、結構生物學和生物技術創(chuàng)新的快速發(fā)展，靶向GPCR新藥的開發(fā)與利用也得到迅速發(fā)展[5]，如以往的靶向GPCR藥物的開發(fā)沒有高分辨率結構信息，新藥開發(fā)難度大，但是伴隨著受體晶體結構測定的突破，目前已測定出200余種GPCR的晶體結構，為基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)和設計提供了大量的模板[6]。此外，在非嗅覺性GPCR中的多肽或蛋白質(zhì)受體可以作為生物制劑的潛在靶標，也為建立新的GPCR靶標帶來了機遇。筆者以“G蛋白偶聯(lián)受體”“靶向GPCR藥物”“G protein-coupled receptors”“GPCR drugs”等為關鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年1月在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Ebsco等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻8 498篇，其中有效文獻40篇?，F(xiàn)對已上市和進入臨床試驗期的靶向GPCR藥物、靶向GPCR藥物治療疾病領域、靶向GPCR新藥發(fā)展趨勢等方面進行論述，以期為進一步研究和開發(fā)新型GPCR藥物提供參考。

1 已獲美國FDA批準上市的靶向GPCR藥物及臨床在研的靶向GPCR藥物概況

據(jù)美國FDA藥物數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示[7]，截至2017年7月，美國FDA批準上市的靶向GPCR藥物總計有475種，占美國FDA批準的所有藥物總量的34%左右，其中2012年以來美國FDA批準的靶向GPCR新藥有69種，主要的靶向GPCR新藥見表1。

據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（https：//clinicaltrials.gov）數(shù)據(jù)顯示[8]，目前還有321種靶向GPCR藥物正處于臨床試驗階段，占已批準藥物總數(shù)的68%，其中約60種的藥物靶點是作用于新型的GPCR靶點，2015-2017年部分處于臨床試驗階段的靶向GPCR新藥及其作用靶點見表2。

由表1和表2數(shù)據(jù)可知，靶向GPCR藥物涉及多種疾病，其發(fā)展十分迅速。

為了研究已確定的藥物靶點和目前正在研究中的藥物靶點的種類和分布，筆者根據(jù)文獻[6-11]對上市藥物的GPCR靶點及針對當前臨床試驗藥物設計新的GPCR靶點進行分類統(tǒng)計（如圖1所示），結果顯示，在398個非嗅覺GPCR中，其中上市藥物的GPCR靶點有108個（占比27%），另有66個（占比17%）是當前臨床試驗藥物作用的新型GPCR靶點，還有224個（占比56%）的受體因子是尚未開發(fā)成為藥物的GPCR靶點，這說明還有大量的GPCR靶點可待開發(fā)。進一步將已上市GPCR藥物的靶標受體（已開發(fā)的GPCR靶點分布圖）和已進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段但尚未批準的GPCR藥物的靶標受體（新型GPCR靶點分布圖）進行分類統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)GPCR藥物的靶點呈現(xiàn)出以下特征。

1.1 已有GPCR靶點日趨飽和

已獲得FDA批準上市的475種靶向GPCR藥物作用于總計108個GPCR靶點（這個數(shù)據(jù)只占非嗅覺GPCR的27%）[7]，說明在目前已經(jīng)被確認的GPCR藥物靶點中，每個靶點平均被約10.3個不同的藥物靶向，這代表著已有GPCR靶點空間已經(jīng)接近飽和。但是尚有56%非嗅覺GPCR未開發(fā)，因此開發(fā)新藥還需要發(fā)現(xiàn)新的具有成藥特性的受體，特別是對于一些尚具有很大醫(yī)療需求空間而且靶點缺乏的疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。﹣碚f，發(fā)現(xiàn)新靶點尤為重要。

1.2 新型GPCR備受關注

目前在處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段的GPCR藥物的靶點中，有66個為新型GPCR靶點（即尚未有相關靶向藥物上市的靶點）[9]。在這66個新型靶點中，有37種GPCR為多肽或蛋白質(zhì)，其中包括與2型糖尿病有關的GLP-1受體、與偏頭痛有關的降鈣素基因相關肽（CGRP）受體等；另有22種GPCR為趨向因子，與癌癥、哮喘、類風濕性關節(jié)炎和艾滋病等疾病相關，這些新的靶點廣泛分布在不同類別的GPCR家族中。因此，多肽、蛋白質(zhì)和趨向因子GPCR等新靶點的開發(fā)具有巨大潛力。

1.3 孤兒受體進入臨床試驗階段

值得關注的是，有幾項臨床試驗的GPCR靶點是孤兒受體（Orphan receptor）。孤兒受體是指一些與其他已確認的受體結構上明顯相似，但其內(nèi)源配體還未發(fā)現(xiàn)的受體。這些GPCR可作為糖尿病、胃腸道疾病和炎癥等一系列疾病藥物開發(fā)的新靶點，如與糖尿病相關的GPR119[12]、胃腸疾病相關的GPR35、可作為抗痙攣藥物靶標的GPR55[13]以及潰瘍性結腸炎相關的GPR84[14]等。這表明即便對受體的內(nèi)源性配體或信號通路了解有限，藥物研發(fā)仍然可以進行并且進入臨床試驗階段，能進入臨床試驗是一個重要的分水嶺，因為這標志著臨床前研究結果和與疾病的相關性達到了需要在人體中進一步檢驗的要求，孤兒受體的開發(fā)也為新藥研發(fā)提供了思路。

2 靶向GPCR藥物在疾病治療領域的研究進展

目前，靶向GPCR藥物在疾病治療研究方面除了高血壓、過敏性疾病、精神分裂癥等傳統(tǒng)的領域，還涉及到如阿爾茨海默病、肥胖癥、2型糖尿病、腫瘤等多個新領域。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域的GPCR藥物

在已獲批的靶向GPCR藥物中，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物占26%[15]，而且還有約80種在研的靶向GPCR藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[16]。GPCR中50%以上的非嗅覺GPCR在大腦皮層中表達，GPCR功能障礙可導致多種神經(jīng)和精神疾病，如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、亨廷頓癥以及脆性X綜合征等[17]。因此，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是靶向GPCR藥物的重要治療領域。如在治療多發(fā)性硬化癥方面，已經(jīng)有一種靶向GPCR的藥物獲得批準，即調(diào)節(jié)1型1-磷酸鞘氨醇（S1P1）受體功能的芬戈莫德[18]；另外，還有多種S1P1調(diào)節(jié)劑處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段，如奧扎莫德[19]、辛波莫德等[20]；此外，還有作用于大麻素受體和GPR55等其他GPCR靶點的藥物進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段[21]，這些進展預示著治療多發(fā)性硬化癥的GPCR藥物在不久的將來可能問世。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)有藥物較少，且療效非常有限，對新型藥物的需求巨大，特別是那些能夠改變疾病進展的藥物。Thathiah A等[22]研究發(fā)現(xiàn)，GPCR參與了多種與阿爾茨海默病有關的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如谷氨酸、5-羥色胺、腎上腺素及肽類相關的在神經(jīng)退行性疾病中功能衰退的信號通路，靶向這些GPCR有望阻斷阿爾茨海默病的病情發(fā)展。目前在阿爾茨海默病的治療領域中，有幾個靶向GPCR藥物正處于臨床研究階段，但尚未上市藥物。GPCR同樣是亨廷頓癥的潛在靶點，該病的發(fā)病機制尚未得到完全闡釋，但研究人員發(fā)現(xiàn)在亨廷頓癥患者中有多條GPCR信號通路發(fā)生了下調(diào)，目前多巴胺D2受體拮抗藥Pridopidine已處于臨床Ⅲ期試驗階段[23]。脆性X綜合征是最常見的遺傳性智力殘疾和自閉癥誘因，GPCR是針對該病最有潛力的靶點之一。Nickols HH等[24]進行的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，抑制代謝型谷氨酸5受體（mGlu5Rs）活性可以改善實驗動物的神經(jīng)突觸功能，表明mGlu5Rs是脆性X綜合征的一個重要藥物靶點，相關藥物正在研發(fā)中。

2.2 2型糖尿病治療領域的GPCR藥物

全世界估計有4.15億人患有糖尿病，其中90%為2型糖尿病。GPCR家族中的GLP-1是治療2型糖尿病的新型靶標之一，GLP-1受體激動藥近年來在糖尿病治療市場的份額越來越大。第一個用于2型糖尿病治療的靶向GPCR的藥物為GLP-1受體激動藥艾塞那肽，于2005年獲得FDA批準上市。目前已經(jīng)獲得批準上市的GLP-1受體激動藥還包括利拉魯肽、利西拉肽、阿比魯肽和杜拉魯肽[25]。此外，還有約27種GLP-1受體激動藥正在臨床試驗中，如目前正在開展Ⅲ期臨床試驗的索馬魯肽，處于Ⅱ期臨床試驗階段的口服藥物TTP273等[26]。另外，在治療2型糖尿病并發(fā)癥方面（如糖尿病性周圍神經(jīng)病變、足潰瘍等）也有多個GPCR新靶點，其中值得關注的新靶點有GPR119、FFA1受體和多巴胺D2受體等[27]，同時還有很多靶向GPCR的多肽藥物處于臨床開發(fā)階段。

2.3 腫瘤治療領域的靶向GPCR藥物

在治療腫瘤方面，現(xiàn)有21種靶向GPCR的抗癌藥物已經(jīng)獲得批準上市[7]，包括用于晚期前列腺癌的促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗藥地加瑞克和用于基底細胞癌的SMO受體抑制劑索尼吉布、維莫地尼等[28]。還有23種在研的靶向GPCR藥物用于治療癌癥，其中7種靶向新靶點，這些新靶點包括WNT信號通路中的趨化因子受體和蛋白質(zhì)等[29]，例如趨化因子CC族受體中的CCR2是治療黑色素瘤的Ⅰ期臨床試驗中的單克隆抗體Plozalizumab的作用靶點，用于治療乳腺癌和胰腺癌的靶向WNT信號通路中的FZD7蛋白的單克隆抗體也在臨床試驗中。

3 新型GPCR靶點及靶向GPCR新藥的發(fā)展趨勢

3.1 新型GPCR靶點不斷出現(xiàn)

根據(jù)Hauser AS等[7]統(tǒng)計的2014-2016年專利申請的數(shù)據(jù)顯示，新型GPCR靶點不斷出現(xiàn)，其中趨向因子受體有100多項專利申請與之相關，其后是降鈣素受體、糖蛋白激素受體等；另外，有35項專利申請是關于孤兒受體，包括GPR84、GPR1、GPR17和LGR5等。新靶標的發(fā)現(xiàn)為GPCR新藥的研發(fā)帶來了新的機遇。

3.2 GPCR晶體結構解析促進了GPCR藥物研發(fā)

基于結構的藥物設計一直在藥物研發(fā)過程中起著重要作用，特別是靶向酶類靶點的藥物。GPCR晶體結構解析困難一直限制了針對靶點結構的藥物設計，不過，近年來GPCR晶體結構學研究取得重大的進展，44種不同的GPCR和205種配體-受體復合物的結構得到解析[30-33]，為基于結構的藥物發(fā)現(xiàn)和設計提供了大量的模板，數(shù)據(jù)表明在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗中很多在研GPCR藥物作用靶點正是這些靶點。

3.3 靶向GPCR的生物制劑發(fā)展迅速

目前，生物制劑如單克隆抗體等也發(fā)展迅速，2014- 2016年FDA批準的新藥生物制劑占比達27%～33%[34]。生物制劑主要靶向蛋白質(zhì)，如細胞因子及其受體，盡管目前還沒有1個靶向GPCR的單克隆抗體獲得FDA批準，不過已有16種靶向GPCR的單克隆抗體進入臨床試驗[35]，在治療癌癥、炎性疾病和代謝類疾病等多種疾病發(fā)揮巨大潛力。如2017年7月諾華制藥有限公司宣布靶向CGRP受體的單克隆抗體Erenumab[36]在治療偏頭痛的Ⅲ期臨床試驗中顯示出很好的療效，已經(jīng)向FDA遞交了新藥申請。同時，還有很多靶向GPCR的多肽藥物處于臨床開發(fā)階段，如布美諾肽[37]是一種黑皮質(zhì)素受體激動藥，在用于改善女性性功能障礙的Ⅲ期臨床試驗中結果良好，預計該藥的新藥申請將在2018年遞交給美國FDA?？傮w而言，進入臨床試驗研究的多肽、單克隆抗體和其他重組蛋白的數(shù)量越來越多，這種跡象表明靶向GPCR的生物制劑越來越受到歡迎。

3.4 靶向GPCR的變構調(diào)節(jié)劑

變構調(diào)節(jié)劑（Allosteric modulators）是一種創(chuàng)新調(diào)控機制，可以遠程調(diào)控生理配體與受體結合引發(fā)的受體活性，近年來備受關注。如西那卡塞[24]就是一種鈣離子感知受體的正向變構調(diào)節(jié)劑，可以用于治療甲狀旁腺功能亢進，抗人類免疫缺陷病毒的馬拉維若也是變構調(diào)節(jié)劑。2017年，在Allosteric數(shù)據(jù)庫（ASD，網(wǎng)址為http：//mdl.shsmu.edu.cn/ASD）中列出了27 700多種靶向GPCR的變構調(diào)節(jié)劑，其中很多正向或負向變構調(diào)節(jié)劑已進入Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗階段[38-40]。

4 結語

伴隨著結構生物學、藥理學及模型研究領域的飛速發(fā)展，GPCR藥物研發(fā)力量在不斷壯大，其研究愈發(fā)深入。GPCR家族的成藥性和在糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病及精神障礙等疾病方面的治療作用仍將成為促進GPCR藥物研發(fā)的主要推動力，同時靶向GPCR藥物還可能在治療癌癥、炎癥和代謝性疾病領域中發(fā)揮作用。然而，GPCR靶點和靶向GPCR藥物的開發(fā)仍有不少亟待解決的難題。尚有56%的非嗅覺GPCR未開發(fā)，大量重要的GPCR的結構需要解析。同時，對于新型靶標需要有合適的工具化合物用來確證靶點的生物學功能及疾病關聯(lián)性。此外，對目前尚未闡明的靶點信息，需要優(yōu)化疾病模型及轉(zhuǎn)基因體系推動該過程的進展。另外，有關GPCR受體及配體數(shù)量眾多，兩者之間的有效結合還需廣泛開展有關GPCR的基礎與應用研究間的合作以及需要資金的持續(xù)保障。綜上，GPCR新靶點和靶向GPCR藥物開發(fā)還將進一步加速，靶向GPCR藥物還有廣泛的研究價值。

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（收稿日期：2018-04-24 修回日期：2018-08-04）

（編輯：余慶華）