我國加快新藥審評審批的進展情況分析及思考

任曉星 陳敬 史錄文

中圖分類號 R951 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2453-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.02

摘 要 目的：為我國進一步加快新藥審評審批及完善相關政策提供參考。方法：統(tǒng)計并分析我國2013年1月1日-2018年1月19日化學藥品和生物制品類新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）中，經(jīng)正常通道和特殊通道申報及獲批情況，從而總結問題并提出建議。結果：共有2 759個品種提交了新藥IND/NDA，1 462個品種獲得批準，總體通過率為53.0%；其中，1 206個品種經(jīng)特殊通道申請，總體通過率為62.4%（753個）。除預防用生物制品外，我國新藥IND獲批的中位時長逐年縮短，而NDA獲批的中位時長大幅增加；特殊通道的效果在2016年開始顯現(xiàn)，而同時獲得特殊審批和優(yōu)先審評審批2個特殊通道的品種其獲批的中位時長并沒有比單獨1個通道短；經(jīng)特殊通道獲批的藥品以抗腫瘤和免疫機能調(diào)節(jié)領域數(shù)量最多。結論：我國新藥審評審批通過率較低，審批時間較長，特殊通道的作用不明顯，且缺乏抗腫瘤藥等藥品的特殊通道。建議藥品檢驗部門將更多人力投入到擬上市品種的注冊檢驗環(huán)節(jié)，藥品審評機構可建立滾動提交、滾動審評的機制，出臺更明確的技術要求以統(tǒng)一審評尺度，并規(guī)定發(fā)補資料送達后重新啟動技術審評的時限，此外，還需進一步明確界定各特殊通道的適用范圍。

關鍵詞 新藥臨床試驗申請；新藥上市申請；特殊通道；審評審批

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for speeding up new drug review and approval and improving related regulations in China. METHODS： Among investigational new drug （IND） application and new drug application （NDA） in chemical drug and biological product during Jan. 1， 2013-Jan. 19， 2018， application acceptance and approval of drugs in normal channel and special channel were summarized and analyzed. The problems were summarized to put forward some suggestions. RESULTS： A total of 2 759 applications were IND/NDA in which 1 462 applications were approved， with an pass rate of 53.0%. Among them， 1 206 products were approved through special channels， and the pass rate was 62.4%（753）. In addition to biological products for prevention， median time of IND approval of new drug in China had decreased year by year， but median time of NDA increased greatly. The effect of special pathway began to appear in 2016. The median time of the products that had two special channels which was special approval channel and priority review and approval channel， was not shorter than that of the products that had only one channel. As for the drugs approved through special channels， anti-tumor and immune function regulating drugs had the largest number. CONCLUSIONS： The pass rate of new drugs in China is low， the review and approval time is longer， the role of special channels is not obvious， and special channels for special drugs such as anti-tumor drugs are not available. It is suggested that the QC testing labs put more manpower into the QC testing for NDA products， a rolling submission and rolling review system could be established for drug review and approval. More definite technical requirements could be published so as to unify review standard， the time limit for restarting review clock could be defined after the supplementary materials delivery， and the scope of each special channel shall be clearly defined.

KEYWORDS Investigational new drug； New drug application； Special channel； Review and approval

2015年國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號，以下簡稱《意見》），提出了開展以提高審評審批質(zhì)量、解決注冊積壓問題、鼓勵研究和創(chuàng)制新藥為目的的注冊審評改革；2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）又對加快藥品審評審批、鼓勵新藥研發(fā)創(chuàng)新作出了進一步的規(guī)定。目前，中成藥、化學藥品、生物制品各類注冊申請基本實現(xiàn)了按法定時限審評審批，基本完成了《意見》要求的解決藥品注冊積壓問題的工作目標[1]。本文通過對比2015年《意見》發(fā)布前后我國新藥臨床試驗申請（IND）及新藥上市申請（NDA）的審評審批情況，為我國進一步加快新藥審評審批及完善相關政策提供參考。

1 我國新藥審評審批的特殊通道

在我國新藥審評序列中，除了正常通道，還有4種特殊通道，分別是特別審批、特殊審批、重大專項、優(yōu)先審評審批。

（1）特別審批。2005年我國頒布《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號），規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理局可以依法決定對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需的防治藥品進行特別審批，特別審批事項包括藥物臨床試驗、生產(chǎn)和進口等事項。截至目前，經(jīng)由特別審批通道獲批的藥品有預防傳染性非典型肺炎（SARS）的滅活疫苗、抗H7N9禽流感的帕拉米韋等?？赡苁且驗樯婕捌贩N太少，藥品審評中心（CDE）并沒有對特別審批的品種進行公開。

（2）特殊審批。在2007年7月公布的《藥品注冊管理辦法》（局令第28號，以下簡稱《辦法》）中提出可以對下列申請實行特殊審批：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；未在國內(nèi)外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。特殊審批規(guī)定的出臺，意在促進我國創(chuàng)新性藥物的研發(fā)，保證公眾用藥的可獲得性。

（3）重大專項。《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要 （2006-2020年）》指出，以衛(wèi)生部門為牽頭主管部門在醫(yī)藥行業(yè)設立“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項。大部分按照2016年3月國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《化學藥品注冊分類改革工作方案》的相關規(guī)定注冊分類為1類（境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥）、2類（境內(nèi)外均未上市的改良型新藥）的化學藥品都可以申請該資質(zhì)，每年評審一次。由于獲得該資質(zhì)的品種在藥品注冊審評中沒有設立單獨的通道，且與特殊審批、優(yōu)先審評審批的適用條件有所交叉、重疊，所以獲得該資質(zhì)的品種可以向CDE申請?zhí)厥鈱徟騼?yōu)先審評審批。但其是否能獲準特殊審批或優(yōu)先審評審批則需由CDE討論決定。

（4）優(yōu)先審評審批。CFDA于2016年2月發(fā)布《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕19號，目前已廢止），首次提出優(yōu)先審評審批政策。2017年12月，CFDA又發(fā)布了《關于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕126號）[2]，正式確定了優(yōu)先審評審批的范圍，包括具有明顯臨床價值并且：未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請；轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請；使用先進技術、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請；列入國家科技重大專項、國家重點研發(fā)計劃的新藥注冊申請；具有明顯臨床優(yōu)勢且用于防治艾滋病、惡性腫瘤、罕見病、病毒性肝炎等疾病的藥物等。

由此可見，特別審批只適用于重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，重大專項品種可以向CDE提出特殊審批或優(yōu)先審評審批申請。即對于大多數(shù)創(chuàng)新藥物，主要有2種特殊通道可以申請——特殊審批和優(yōu)先審評審批，二者比較見表1。

2 我國近年來新藥申報及審評審批情況分析

檢索CDE公開的數(shù)據(jù)庫中2013年1月1日-2018年1月19日化學藥品、生物制品（治療用、預防用）IND和NDA序列的審評審批情況，結果共檢索到3 137個品種。由于化學藥品注冊分類為1類、2類的可定義為新藥，因此本研究排除了注冊分類為3類（即仿制境外上市但境內(nèi)未上市的原研藥的藥品）、4類（即仿制境內(nèi)已上市的原研藥的藥品）的品種，最終共納入2 759個品種。

2.1 新藥申報數(shù)量（以品種計算）

統(tǒng)計CDE每年在正常通道和特殊通道（包括至少1種特殊通道）中受理的新藥申報數(shù)量，結果顯示，2013年1月1日-2017年12月31日，CDE一共受理了2 724個品種，各年受理的新藥申報數(shù)量見圖1（注：因2018年僅統(tǒng)計了1月的部分數(shù)據(jù)，與其他年份無可比性，故未在圖中列出）。

由圖1可見：1）正常通道受理的品種數(shù)在2015年達到最高峰，達457個，2016年大幅度下降，跌至287個，而2017年又略微增加。原因可能為從2015年開始我國調(diào)整了新藥定義，將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥，在由“中國新”調(diào)整為“全球新”的大背景下，制藥企業(yè)為了滿足審評審批要求調(diào)整了申報策略，或繼續(xù)開展研究工作而延遲申報，因而導致正常通道受理的品種2016年大幅度下降。2）特殊通道受理的品種數(shù)呈逐年增長趨勢，在2016-2017年甚至超過了正常通道。一個原因可能為優(yōu)先審評審批是基于解決藥品注冊積壓問題而設計，凡是符合條件的新藥申請都可納入；另一個原因可能為隨著審評審批環(huán)境日益改善、相關要求逐漸與國際接軌，導致進口新藥注冊申報的數(shù)量逐漸增多。

2.2 不同通道新藥IND/NDA的獲批數(shù)量

納入的2 759個品種中，除CDE不批準、申報單位主動撤回、需要資料發(fā)補等品種外，共有1 462個品種的IND/NDA獲批，總體通過率為53.0%。其中，有1 206個品種獲得特殊通道資格，除CDE不批準、申報單位主動撤回、需要資料發(fā)補等品種外，共有753個品種的IND/NDA獲批，總體通過率為62.4%。由此可見，特殊通道品種的總體通過率高于正常通道。

由于沒有在2013年受理當年即獲批的品種，所以本文統(tǒng)計了2014年1月1日-2018年1月19日不同通道新藥IND/NDA的獲批數(shù)量，詳見表2（表中特殊通道未計入特別審批通道，下表同。由于預防用生物制品獲批數(shù)量較少，因此表中將其IND和NDA合并統(tǒng)計）。

由表2可見：1）從2016年開始新藥IND獲批數(shù)量大幅度增加，以化學藥品、治療用生物制品為主。特殊通道中尤其以化學藥品IND獲批數(shù)量增長最多。2）2017年新藥NDA獲批數(shù)量大幅度增加，以化學藥品為主，且經(jīng)特殊通道獲批的品種大幅增多。3）在獲批總數(shù)中，經(jīng)特殊通道獲批的新藥數(shù)量占比2014-2017年逐年下降。

2.3 不同類型新藥IND/NDA獲批的中位時長比較

2014-2018年不同類型新藥IND/NDA獲批的中位時長比較見表3。

由表3可見，除預防用生物制品外，各類型新藥IND獲批的中位時長均呈縮短趨勢，而NDA獲批的中位時長均大幅度延長。這可能與2015年開始開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查，以及需藥品注冊檢驗的品種能否及時獲得檢驗報告有關。2015年7月，CFDA發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號），要求對所有已申報生產(chǎn)或進口的待審注冊申請進行藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、可靠，并將相關證據(jù)保存完整。從現(xiàn)場核查網(wǎng)上公示到核查意見轉(zhuǎn)至CDE大致需要3個月左右的時間，再由CDE進行綜合審評。藥品注冊檢驗工作由藥品檢驗機構負責：生物制品由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）承擔；化學藥品一般由中檢院分派到各口岸藥檢所承擔，各口岸藥檢所的檢驗報告完成后返回至中檢院，確定無誤后再由中檢院統(tǒng)一反饋至CDE。按照《辦法》規(guī)定，承擔進口藥品注冊檢驗工作的藥品檢驗所應當在60日內(nèi)完成注冊檢驗并將檢驗報告報送中檢院；特殊藥品和疫苗類制品的注冊檢驗應當在90日內(nèi)完成。而實際上由于種種原因，很少有能夠按時限完成注冊檢驗的品種，一般都需要180～360日。CDE獲得中檢院反饋的藥檢報告后，會繼續(xù)開展技術審評，而在等待藥檢報告時CDE會暫停相關審評工作。

2.4 不同通道新藥IND/NDA獲批的中位時長

2014-2018年不同通道新藥IND/NDA獲批的中位時長比較見表4（由于預防用生物制品獲批數(shù)量較少，因此表中將治療用和預防用生物制品合并統(tǒng)計）。

由表4可見：1）2015-2017年，經(jīng)正常通道和特殊通道獲批的中位時長均逐年縮短，且特殊通道獲批的中位時長明顯短于正常通道。2）特殊通道的優(yōu)勢在2016-2017年體現(xiàn)較為明顯，尤其是2017年，特殊通道各序列中的獲批的中位時長均比正常通道短。

2.5 不同特殊通道新藥獲批的中位時長比較

以753個經(jīng)特殊通道獲批的新藥作為樣本，分析不同特殊通道獲批的中位時長。按照CDE公布的加速審評情況的不同將受理品種分為四大類，即特殊審批、特殊審批（重大專項）、優(yōu)先審評審批、特殊審批/優(yōu)先審評審批（即同時獲得了2個通道資質(zhì)），分別統(tǒng)計通道的審評中位時長，詳見表5。

由表5可見：1）從2015年開始，經(jīng)特殊審批通道獲批的中位時長逐年下降，且降幅較大。由于符合特殊審批通道條件的大多是IND品種，反映出我國新藥IND獲批時長近年來在大幅縮短。2）通過特殊審批（重大專項）通道批準的品種獲批中位時長在2015年有所縮短，而在2016年又有所延長，且2016年的獲批中位時長反而比特殊審批通道長，這表明，在實際操作中獲得重大專項資質(zhì)并不能縮短新藥獲批時長。3）2016年新出臺了優(yōu)先審評審批通道，然而該通道在2017年的獲批中位時長卻有所延長。經(jīng)查閱資料，在2017年通過優(yōu)先審評審批通道獲批的品種大多是NDA類新藥，這也反映出我國新藥IND獲批時長近年來有所延長。4）同時獲得特殊審批和優(yōu)先審評審批2個通道資質(zhì)的品種并不比只獲得1個通道的品種獲批中位時長短。如，2016年特殊審批/優(yōu)先審評審批的獲批中位時長最長，而2017年仍比特殊審批通道的時長更長。

2.6 經(jīng)特殊通道獲批的新藥治療領域分布

將2014-2018年經(jīng)特殊通道獲批的新藥品種按照國際通用的解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)（ATC）編碼分類，其治療領域分布見表6。

由表6可見：1）各年抗腫瘤和免疫機能調(diào)節(jié)領域的新藥獲批數(shù)量均最多，其次是系統(tǒng)用抗感染、消化道及代謝領域。2）從2016年開始，出現(xiàn)了適應癥為“未知”的品種，其藥品名稱都用英文代號表示，且注冊分類均為1類，可以看出我國新藥研發(fā)水平正逐年提高，且部分未在國外上市的原研進口品種也愿意在我國申請IND，而非等到在國外批準上市后再申請進入我國。

3 討論

近兩年我國新藥IND/NDA獲批的數(shù)量大幅增加，主要以化學藥品和治療用生物制品為主，且通過特殊通道獲批數(shù)量大幅度增加，特殊通道的效果在2016年初步顯現(xiàn)，同時，注冊分類為1類且用英文代號表示的品種越來越多，顯示出我國新藥研發(fā)水平正逐年提高。然而，仍有一些問題值得關注。

第一，雖然2016年引入優(yōu)先審評審批制度后，新藥IND獲批的中位時長縮短明顯（以化學藥品為主），但NDA獲批的中位時長卻大幅延長。這可能與藥品注冊檢驗報告或臨床試驗核查報告未能及時反饋給CDE有關。申報品種進入CDE后，通常很快就能啟動技術審評，尤其是對于優(yōu)先審評審批的品種。但當該品種需要進行樣品檢驗和質(zhì)量標準復核時，藥品檢驗部門由于常規(guī)檢驗工作任務量大等原因，常常無法及時安排注冊檢驗工作。因此，建議藥品檢驗部門對于已上市的藥品，基于歷年的檢驗情況，有區(qū)別地進行抽樣檢查，從而節(jié)省更多的人力投入到擬上市品種的注冊檢驗環(huán)節(jié)。同時，隨著國家市場監(jiān)督管理總局的成立，可以加大藥品抽檢和市場監(jiān)管綜合執(zhí)法力度，并通過提高不合格藥品生產(chǎn)企業(yè)的違法成本，逐步建立行業(yè)自律機制，從而真正形成加快創(chuàng)新藥物上市的正反饋機制。此外，還可學習美國CDE建立滾動提交、滾動審評的機制，對于“突破性療法”相關品種，上市申請可以先提交一部分研究資料，CDE可提前審評并安排生產(chǎn)現(xiàn)場檢查[3]，并及時反饋到技術審評部門。

第二，雖然特殊通道首輪通過率比正常通道高，但我國新藥整體首輪審評通過率仍較低，僅53.0%，不少品種需要發(fā)補資料。而對于發(fā)補資料品種，CDE重新啟動技術審評的時限尚不確定。目前，只規(guī)定對于優(yōu)先審評審批的品種在收到發(fā)補資料后，CDE會在5個工作日內(nèi)重新啟動審評，但對于其他通道尚未有明確規(guī)定[4]。建議CDE盡快出臺相關指南或文件，明確新藥上市的技術要求，從而統(tǒng)一審評尺度，減少發(fā)補資料的情況；并規(guī)定發(fā)補資料送達CDE后重新啟動技術審評的時限，從而方便制藥企業(yè)進行下一步工作安排，如準備臨床試驗數(shù)據(jù)核查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等，使具有臨床價值的創(chuàng)新藥物得以盡早上市。

第三，“重大專項”資質(zhì)對特殊審批通道品種的加速作用不明顯。通道作用重合，即特殊審批和優(yōu)先審評審批2個特殊通道疊加的作用并沒有比單獨1個通道（如優(yōu)先審評審批）的作用更大；并且，各特殊通道的滿足條件互相有重復的部分。如一個新分子實體藥物，能同時滿足多種特殊通道的條件時，申報單位往往不清楚應該申請哪一種更適合。另外，根據(jù)《辦法》規(guī)定，若真正實現(xiàn)按時限審批，特殊通道僅縮短了10～30日的技術審評時間，表明現(xiàn)有特殊審批制度對創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)的激勵有限。因此，建議在藥品注冊申請積壓問題解決后，藥監(jiān)部門應建立更適合當前新藥申請情況的特殊通道，或重新定義特殊審批、優(yōu)先審評審批通道的適用范圍，使得二者的界定更為清晰明確；并重新規(guī)定技術審評時限。

第四，抗腫瘤藥、抗感染藥等申報及獲批數(shù)量每年均大幅度增加，但我國尚沒有一個主要針對這些藥品的特殊通道。FDA設有“突破性療法”通道，其建立意在針對新藥尤其是治療嚴重威脅生命的疾病的新藥，如抗腫瘤藥等，若其臨床試驗結果顯示具有明顯優(yōu)勢，即可允許其經(jīng)“突破性療法”通道申報。我國可以借鑒其經(jīng)驗，建立針對上述藥物類別的特殊通道，以加快在臨床有初步證據(jù)表明比現(xiàn)有療法可顯著改善1個或多個臨床終點的藥物上市。

我國加入人用藥品注冊技術國際協(xié)調(diào)會（ICH）后，新藥申報的技術、格式要求逐漸與國際接軌，新藥研發(fā)理念也逐漸與國際接軌。目前，我國已投入大量人力、財力鼓勵創(chuàng)新藥的研發(fā)，但還需要優(yōu)化新藥審評審批的模式，加快審批過程，這樣才能更有效地激發(fā)藥品創(chuàng)新活力，提升我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在國際上的話語權和地位。

參考文獻

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（收稿日期：2018-03-08 修回日期：2018-06-14）

（編輯：孫 冰）