非肌層浸潤性膀胱癌TURBT術后髂內動脈灌注化學治療療效的影響因素分析

申龍　連帆　范文哲　劉一銘　李家平　王于

【摘要】目的評價非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者行經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）聯合髂內動脈灌注化學治療的療效，并分析NMIBC復發(fā)和進展的危險因素。方法收集TURBT術后行髂內動脈灌注化學治療的NMIBC患者臨床及病理資料，對其復發(fā)及進展的危險因素進行分析。結果 研究共納入99例NMIBC患者，男92例、女7例。隨訪（291±173）個月，總復發(fā)率為23%（23/99），1、2年復發(fā)率分別為8%和22%?？傔M展率9%（9/99），1、2年進展率分別為5%和9%。腫瘤數量為1、2～7、>7個的NMIBC患者復發(fā)率分別為8%（2/26）、13%（4/31）和40%（17/42），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0004）；低級別和高級別NMIBC患者的復發(fā)率分別為11%（4/38）和31%（19/61），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0015）。腫瘤分期為Ta期和T1期者的進展率分別為3%（2/60）和18%（7/39），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0040）。多因素分析顯示，腫瘤數量及腫瘤分級為NMIBC患者術后復發(fā)的影響因素，腫瘤分期為其術后進展的影響因素。結論NMIBC患者的腫瘤數量多和腫瘤級別高是TURBT聯合雙側髂內動脈灌注化學治療術后復發(fā)的危險因素，而腫瘤分期T1是其進展的危險因素。

【關鍵詞】膀胱癌；腫瘤灌注化學治療；髂內動脈；危險因素；預后

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of internal iliac arterial infusion chemotherapy in the treatment of nonmuscle invasive bladder cancer （NMIBC）after transurethral resection of bladder tumor （TURBT）and analyze the risk factors of the recurrence and progression of NMIBC MethodsThe clinical and pathological data of 99 NMIBC patients who underwent internal iliac arterial infusion chemotherapy after TURBT were collected The clinical efficacy was evaluated and the recurrence and progression of NMIBC were assessed ResultsAmong 99 enrolled NMIBC patients， 91 cases were male and 8 female The mean duration of followup was （291±173） months The overall recurrence rate was 23% （23/99） The 1year and 2year recurrence rates were 8% and 22% The overall progression rate was 9%（9/99） The 1year and 2year progression rates were

5% and 9%The recurrence rates for NMIBC patients with 1，27 and >7 tumors were 8%（2/26）， 13%（4/31） and 40% （17/42）， respectively （P=0040） The recurrence rate for lowgrade NMIBC patients was 11% （4/38）， significantly lower compared with 31%（19/61） for those with highgrade NMIBC（P=0015） The progression rate for patients with Ta NMIBC was 3%（2/60）， significantly lower than 18%（7/39） for their T1 NMIBC counter parts （P=0040） Multivariate analysis demonstrated that the number and grade of tumors were the independent risk factors of postoperative recurrence in NMIBC patients

ConclusionsA large quantity of tumors and highgrade tumors are the independent risk factors of postoperative recurrence in NMIBC patients undergoing internal iliac arterial infusion chemotherapy after TURBT T1 tumor staging is the risk factor of progression of NMIBC

【Key words】[ZK（]Urinary bladder neoplasm； Tumor perfusion and chemotherapy； Internal iliac artery；

Risk factor； Prognosis

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其累計新發(fā)病率在男性惡性腫瘤中居第4位、在女性惡性腫瘤中居第12位，累計病死率在男性惡性腫瘤中居第8位，在女性惡性腫瘤中居第13位[1]。臨床上根據膀胱癌是否侵及肌層，將膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）和肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）是NMIBC患者的標準治療方式。TURBT術后往往予規(guī)律膀胱內灌注化學治療藥物或卡介苗等降低腫瘤復發(fā)率，但有報道上述處理對腫瘤的進展并無明顯抑制作用[23]。NMIBC患者腫瘤復發(fā)率及進展率仍然較高，5年復發(fā)率為259%～554%，進展率為24%～189%[4]。近年來，有小樣本研究顯示雙側髂內動脈灌注化學治療可以降低高危NMIBC患者術后復發(fā)及進展[59]。但哪些患者更能獲益、存在著哪些預后不良因素，尚未能有詳盡的分析。本研究針對上述問題回顧性分析TURBT聯合髂內動脈灌注化學治療對NMIBC患者的療效及改善復發(fā)和進展情況，探討影響患者預后的不良因素。

對象與方法

一、研究對象

收集2005年6月至2015年6月中山大學附屬第一醫(yī)院收治的NMIBC患者臨床及病理資料。病例納入標準：①我院首診為NMIBC且手術方式為TURBT；②病理診斷為膀胱尿路上皮癌；③按2010年第7版的腫瘤TNM分期，病變局限在黏膜（Ta）、病變侵犯到黏膜下層（T1）；④TURBT術后規(guī)律性膀胱內灌注，并序貫行雙側髂內動脈灌注化學治療（表柔比星+順鉑）；⑤隨訪資料完整[2]。參考歐洲泌尿外科學會NMIBC指南，將入組的NMIBC患者分為低危、中危及高危，見表1[2]。排除標準：①病理診斷為鱗癌、腺癌或其他非尿路上皮癌；②合并嚴重心、肺等重要器官疾病，無法耐受治療；③其他非泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤；④合并扁平癌

（Tis）。所有入組患者均于術前簽署知情同意書。

二、 方法

1TURBT及術后膀胱內灌注化學治療藥物

所有NMIBC患者均在硬膜外阻滯下行TURBT深度需達肌層。術后使用留置導尿管行即刻膀胱內灌注，使用表柔比星溶于適量生理鹽水（質量濃度1 mg/ml）注入膀胱內，保留1 h后打開導尿管排空膀胱。膀胱內灌注時間點分別為術后即刻（24 h內）、早期灌注（術后第1周開始，每周1次，共4～8周）及維持灌注（早期灌注結束后，每月1次，6～12個月）[10]。

2髂內動脈灌注化學治療

TURBT術后2～3周內行首次雙側髂內動脈灌注化學治療，具體方案為表柔比星50 mg/m2、順鉑60 mg/m2，隨后每4～6周行1次雙側髂內動脈灌注化學治療，共3次[56]。具體術式為Seldinger法穿刺右側股動脈，在導絲導引下，將導管分別超選擇至左、右側髂內動脈，造影確定位置后在腫瘤負荷大的一側灌注化學治療藥物總量的2/3，在另一側灌注1/3。

3隨訪

術后3個月行膀胱鏡檢查，隨后2年內每3～6個月復查1次膀胱鏡及尿液細胞學，此后適當延長隨訪時間。主要觀察終點：膀胱腫瘤首次復發(fā)、進展及患者死亡。復發(fā)定義為TURBT術后首次發(fā)現腫瘤復發(fā)（腫瘤分期Ta、T1、Tis）。進展定義為TURBT術后首次發(fā)現腫瘤浸潤到肌層（T2及以上）或發(fā)生遠處轉移。早期復發(fā)定義為首次切除后45個月內膀胱內腫瘤復發(fā)[4]。

三、 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 200處理數據。計量資料以[AKx-D]±s表示，計數資料以百分率表示。應用Cox比例風險回歸模型進行單因素及多因素分析。分別選擇性別、年齡、腫瘤數量、腫瘤大小、分期與分級等進行復發(fā)及進展單因素分析，其中年齡分為<60、61～70、>70歲3組，腫瘤數量分為1、2～7、>7個3組，將單因素分析P<010者納入多因素分析。KaplanMeier法繪制生存曲線，以P<005為差異具有統(tǒng)計學意義。

結果

一、入組NMIBC患者的總體情況

本研究共納入99例NMIBC患者，男92例、女7例，中危患者30例、高危患者69例。隨訪（291±173）個月，總復發(fā)率為

23%（23/99），無早期復發(fā)病例。23例復發(fā)患者包括中?；颊?例、高危患者20例，1、2年復發(fā)率分別為8%和22%；高?；颊咻^中危患者有更高的復發(fā)率（29%vs10%，χ2=4226，P=0040）；總進展率為9%（9/99），1、2年進展率分別為

5%和9%。

二、 影響NMIBC患者TURBT術后髂內動脈灌注化學治療復發(fā)或進展的單因素分析結果

1 NMIBC復發(fā)的單因素分析結果

單因素分析顯示，腫瘤數量較多者及級別高者的術后復發(fā)率較高（P均<005），見表2及圖1A、B。

2NMIBC進展的單因素分析結果

單因素分析顯示，腫瘤分期較高者的術后進展發(fā)生率較高（P<005），見表3及圖1C。

三、影響NMIBC患者TURBT術后髂內動脈灌注化學治療復發(fā)或進展的多因素分析結果

Cox比例風險回歸多因素分析顯示，腫瘤數量及腫瘤分級為NMIBC患者TURBT術后髂內動脈灌注化學治療復發(fā)的影響因素，腫瘤分期為其進展的影響因素（P均<005），見表4。

討論

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其病理類型包括尿路上皮癌、鱗癌、腺癌等，以膀胱尿路上皮癌最為常見。新發(fā)現的膀胱癌患者中，約70%為NMIBC，30%為肌層浸潤性膀胱癌。NMIBC中，Ta期患者約占70%～75%，T1期患者占20%～25%，Tis期患者占5%～10%[2]。

TURBT是NMIBC患者的主要治療方式，但具有高復發(fā)率及進展率，5年復發(fā)率約為259%～

554%，進展率為24%～189%[4]。目前，TRUBT[JP]

術后行膀胱內灌注可以有效降低腫瘤復發(fā)，較單純TURBT可降低14%腫瘤復發(fā)率，但并不能抑制腫瘤進展[3]。如何減少NMIBC患者術后腫瘤復發(fā)和進展是難點。研究表明，膀胱癌對化學治療藥物反應與局部化學治療藥物濃度等因素有關，雙側髂內動脈灌注化學治療相比于靜脈化學治療，局部腫瘤組織藥物濃度明顯高于靜脈化學治療，降低癌細胞種植和轉移的風險[1113]。故髂內動脈灌注化學治療術是能夠提高NMIBC患者療效的方法之一[59]。

本研究回顧性分析99例NMIBC患者臨床及病理資料，隨訪（291±173）個月，復發(fā)率為23%。早期復發(fā)率為0，1、2年復發(fā)率分別為8%和22%。早期復發(fā)是指TURBT術后45個月內首次膀胱鏡檢查發(fā)現膀胱內復發(fā)，主要與未能完全切除腫瘤、腫瘤侵襲性等有關[4，1415]，也與腫瘤數量及病理級別有一定相關性。TURBT后膀胱內灌注早期復發(fā)率約為5%。文獻報道顯示，中高危NMIBC患者TURBT術后行膀胱內灌注化學治療，1年復發(fā)率約為24%～61%[4]。Bhle等[16]一項薈萃分析顯示，中高危NMIBC患者行TURBT聯合膀胱內灌注絲裂霉素C（平均隨訪26個月）復發(fā)率高達464%。而本研究復發(fā)率為23%，低于既往研究。究其原因可能是局部化學治療藥物濃度高，更有效殺滅未完全切除的腫瘤組織及種植播散的腫瘤細胞有關，可以有效減少腫瘤局部復發(fā)。

本研究顯示，腫瘤數量及分級是NMIBC患者TURBT聯合髂內動脈灌注化學治療術后復發(fā)的影響因素。與歐洲癌癥治療研究組織量表所提示的影響TURBT術后NMIBC患者復發(fā)因素為腫瘤數量及腫瘤分級一致[4]。

腫瘤直徑是影響患者TURBT術后復發(fā)及進展的重要原因之一，腫瘤直徑較大時難以切除完全或易致腫瘤播散[2，4]。本研究直徑<3 cm及≥3 cm患者復發(fā)率均為23%。結果表明，腫瘤直徑不是TURBT聯合雙側髂內動脈灌注化學治療后復發(fā)的影響因素，可能與髂內動脈灌注可以有效殺滅切除后殘余腫瘤組織等因素有關[56]。

本研究中，NMIBC高危患者較中?；颊哂懈叩膹桶l(fā)率。文獻報道，NMIBC高危患者1年復發(fā)率約為60%，中?；颊?年復發(fā)率約為24%～38%[4]。本研究中，NMIBC患者1年復發(fā)率低于既往研究，顯示雙側髂內動脈灌注可降低NMIBC患者復發(fā)率，但高危患者在接受TURBT聯合雙側髂內動脈灌注化學治療后，復發(fā)率依然較高。

腫瘤進展與是否合并Tis、腫瘤分期及腫瘤分級等有關[1720]。本研究中有9例患者腫瘤進展，總進展率為9%，其中1、2年進展率分別為5%和9%。既往研究表明，NMIBC行TURBT術后1年進展率為1%～17%，本研究結果與之一致[4]。Chen等[5]針對T1G3的NMIBC聯合雙側髂內動脈灌注化學治療術復發(fā)率約為103%（3/29），進展率為0。本研究結果復發(fā)及進展情況高于Chen等的研究，可能與本研究包括不同復發(fā)及進展風險級別病例等因素有關。本研究中腫瘤分期Ta和T1進展率分別為3%和18%，顯示腫瘤分期是TURBT聯合髂內動脈灌注化學治療后進展的影響因素。T1期的腫瘤進展率較高，這與既往研究結果一致[4，17]。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術后聯合雙側髂內動脈灌注化學治療可有效降低腫瘤復發(fā)率。但對腫瘤進展的作用并不明顯。腫瘤數量多及腫瘤級別高是NMIBC患者TURBT聯合髂內動脈灌注化學治療術后復發(fā)的危險因素，腫瘤分期高是腫瘤進展的危險因素。

參考文獻

[1]Siegel RL， Miller KD， JemalA Cancer Statistics， 2017CA Cancer J Clin，2017，67（1）：730

[2]Babjuk M， Bhle A， Burger M， Capoun O， Cohen D， Compérat EM， Hernández V， Kaasinen E， Palou J， Rouprêt M， van Rhijn BW， Shariat SF， Soukup V， Sylvester RJ， Zigeuner R EAU Guidelines on NonMuscleinvasive Urothelial Carcinoma of the Bladder： Update 2016Eur Urol，2017，71（3）：447461

[3]Marttila T， Jrvinen R， Liukkonen T， Rintala E， Bostrm P， Seppnen M， Tammela T， Hellstrm P， Aaltomaa S， Leskinen M， Raitanen M， Kaasinen E； Finn Bladder Group Intravesical bacillus calmetteguérin versus combination of epirubicin and interferonα2a in reducing recurrence of nonmuscleinvasive bladder carcinoma： Finn Bladder6 Study Eur Urol，2016，70（2）：341347

[4]Cambier S， Sylvester RJ， Collette L， Gontero P， Brausi MA， van Andel G， Kirkels WJ， Silva FC， Oosterlinck W， Prescott S， Kirkali Z， Powell PH， de Reijke TM， Turkeri L， Collette S， Oddens JEORTC nomograms and risk groups for predicting recurrence， progression， and diseasespecific and overall survival in nonmuscleinvasive stage TaT1 urothelial bladder cancer patients treated with 13 years of maintenance bacillus calmetteguérin Eur Urol，2016，69（1）：6069

[5]Chen J， Yao Z， Qiu S， Chen L， Wang Y， Yang J， Li JComparing intraarterial chemotherapy combined with intravesical chemotherapy versus intravesical chemotherapy alone： a randomised prospective pilot study for T1G3 bladder transitional cell carcinoma after bladderpreserving surgery Cardiovasc Intervent Radiol， 2013， 36（6）：15211526

[6]Sun F， Zhao R， Zhu Y， Cui D， Wang X， Han B， Liang S， Liu H， Sun X， Zhao F， Xu D， Xia SA prospective comparison of intraarterial chemotherapy combined with intravesical chemotherapy and intravesical chemotherapy alone after transurethral resection with a thulium laser in highrisk nonmuscle invasive bladder cancerCancer Chemother Pharmacol，2017，79（6）：10991107

[7]李永光 髂內動脈化學治療栓塞術聯合手術治療浸潤性膀胱癌的療效觀察——附27例報告 新醫(yī)學，2009，40（8）：516518

[8]雷普 經尿道電切術聯合髂內動脈灌注治療高危淺表性膀胱腫瘤臨床療效分析 臨床醫(yī)學研究與實踐， 2017， 2（7）： 6364

[9]周正興，陳紅兵，程冬，張超，馬成民，馬克，劉騁，李波，梁朝朝 經尿道膀胱腫瘤切除術結合髂動脈灌注化療治療復發(fā)浸潤性膀胱腫瘤24例臨床觀察 安徽醫(yī)藥，2015，19（4）：712714

[10]中華醫(yī)學會泌尿外科學分會膀胱癌聯盟 膀胱內灌注治療操作規(guī)范（2015年版） 中華泌尿外科雜志，2015， 36

（7）： 481483

[11]Takaoka EI， Miyazaki J， Ishikawa H， Kawai K， Kimura T， Ishitsuka R， Kojima T， Kanuma R， Takizawa D， Okumura T， Sakurai H， NishiyamaHLongterm singleinstitute experience with trimodal bladderpreserving therapy with proton beam therapy for muscleinvasive bladder cancerJpn J Clin Oncol，2017，47（1）：6773

[12]榮譽， 張錦英 根治性經尿道膀胱腫瘤電切術治療老年肌層浸潤性膀胱癌的療效及對生活質量的影響 中國老年學雜志， 2014， 34 （12）： 33513353

[13]Chen X， Liao J， Chen L， Qiu S， Mo C， Mao X， Yang Y， Zhou S， Chen JEn bloc transurethral resection with 2micron continuouswave laser for primary nonmuscleinvasive bladder cancer： a randomized controlled trialWorld J Urol，2015，33（7）：989995

[14]Gendy R， Delprado W， Brenner P， Brooks A， Coombes G， Cozzi P， Nash P， Patel MIRepeat transurethral resection for nonmuscleinvasive bladder cancer： a contemporary seriesBJU Int，2016，117 （Suppl 4）：5459

[15]Mariappan P， Rai B， ElMokadem I， Anderson CH， Lee H， Stewart S， DonatR Reallife experience： early recurrence with hexvix photodynamic diagnosisassisted transurethral resection of bladder tumour vs goodquality white light TURBT in new nonmuscleinvasive bladder cancer Urology，2015，86（2）：327331

[16]Bhle A， Jocham D， Bock PRIntravesical bacillus CalmetteGuerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer： a formal metaanalysis of comparative studies on recurrence and toxicity J Urol，2003，169（1）：9095

[17]MartínezPieiro L， Portillo JA， Fernández JM， Zabala JA， Cadierno I， Moyano JL， Solsona E， Unda M， Beardo P， RodríguezMolina J， Chantada V， Palou J， Muntaola P， Alonso Dorrego JM， PérezGarcia FJ， Silva JM， Chesa N， Montesinos M， Ojea A， Madero R， MartínezPieiro JA Maintenance therapy with 3monthly bacillus calmetteguérin for 3 years is not superior to standard induction therapy in highrisk nonmuscleinvasive urothelial bladder carcinoma： final results of randomised CUETO study 98013 Eur Urol，2015，68（2）：256262

[18]Solsona E， Madero R， Chantada V， Fernandez JM， Zabala JA， Portillo JA， Alonso JM， Astobieta A， Unda M， MartinezPieiro L， Rabadan M， Ojea A， RodriguezMolina J， Beardo P， Muntaola P， Gomez M， Montesinos M， Martinez Pieiro JA； Members of Club Urológico Espaol de Tratamiento Oncológico Sequential combination of mitomycin C plus bacillus CalmetteGuérin （BCG） is more effective but more toxic than BCG alone in patients with nonmuscleinvasive bladder cancer in intermediate and highrisk patients： final outcome of CUETO 93009， a randomized prospective trial Eur Urol，2015，67（3）：508516

[19]Arends TJ， Nativ O， Maffezzini M， de Cobelli O， Canepa G， Verweij F， Moskovitz B， van der Heijden AG， Witjes JA Results of a randomised controlled trial comparing intravesical chemohyperthermia with mitomycin C versus bacillus calmetteguérin for adjuvant treatment of patients with intermediate and highrisk nonmuscleinvasive bladder cancer Eur Urol， 2016，69（6）：10461052

[20]鄧建華，李漢忠，張玉石 非肌層浸潤性膀胱癌進展風險研究現狀 中華醫(yī)學雜志，2014，（22）：17581759

（收稿日期：20171013）

（本文編輯：林燕薇）