IgE與腫瘤的相關(guān)性研究

楊哲　牟思玉　陳藝　王祖森　吳力群

【摘要】IgE在自身免疫中發(fā)揮著重要作用，一般認(rèn)為與Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)相關(guān)。目前越來(lái)越多的研究證實(shí)，IgE在腫瘤增殖、遷移、侵襲中也發(fā)揮作用。該文對(duì)近年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，分析IgE在腫瘤中可能發(fā)揮的作用，為臨床疾病的診治提供理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】免疫球蛋白E；過(guò)敏；腫瘤

【Abstract】Immunoglobulin E （IgE） plays a pivotal role in autoimmunity It is widely recognized that IgE is correlated with type I hypersensitivity reactions Currently， more and more evidence has demonstrated that IgE also plays a role in the proliferation， migration and invasion of tumors In this article， recent relevant literatures were summarized to analyze the potential role of IgE in tumor diseases， aiming to provide theoretical basis for clinical diagnosis and treatment of autoimmune diseases

【Key words】Immunoglobulin E； Allergy； Tumor

Ig是一組具有抗體功能且多樣性的蛋白質(zhì)，是機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)。IgE為Ig中血清含量最低的一種， 僅占血清Ig的0002%[1]。超敏反應(yīng)、真菌感染、寄生蟲(chóng)感染和某些金黃色葡萄球菌感染均會(huì)引起IgE含量上升[23]。血清IgE含量已經(jīng)成為監(jiān)測(cè)人體免疫狀態(tài)的常規(guī)指標(biāo)。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展，IgE與腫瘤的相關(guān)性研究已經(jīng)成為免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)，對(duì)IgE的深入研究可能為腫瘤的治療提供新的診療思路，以下就IgE與過(guò)敏反應(yīng)以及腫瘤的相關(guān)性做一綜述。

一、IgE與過(guò)敏反應(yīng)

1IgE的發(fā)現(xiàn)

作為過(guò)敏反應(yīng)（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)）的重要載體，IgE的發(fā)現(xiàn)與過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性研究密不可分。最早的過(guò)敏反應(yīng)是由Portier等（1902年）研究發(fā)現(xiàn)的——注射馬的血清進(jìn)人的體內(nèi)時(shí)，能起到“治療”（被動(dòng)免疫）破傷風(fēng)和白喉的效果。他們認(rèn)為，該反應(yīng)并不是將有毒物質(zhì)直接注入體內(nèi)才會(huì)引起，而是當(dāng)其作為抗原再次進(jìn)入以前的致敏動(dòng)物體內(nèi)時(shí)才會(huì)起作用。Arthus等（1906年）也對(duì)免疫和過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行了深入研究。Von Pirquet等（1906年）預(yù)測(cè)，免疫和過(guò)敏反應(yīng)取決于外來(lái)物質(zhì)和免疫系統(tǒng)之間的相互作用，免疫和超敏反應(yīng)有相似的免疫學(xué)機(jī)制。與此同時(shí)，Nicolle等（1907年）發(fā)現(xiàn)了將過(guò)敏因子在致敏動(dòng)物之間被動(dòng)轉(zhuǎn)讓的可能性。隨后，Prausnitz等（1921年）發(fā)現(xiàn)血清途徑是速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)）的傳播轉(zhuǎn)移途徑，后人將這一速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)定義為PrausnitzKüstner反應(yīng)。

Ishikaka等（1967年）首先發(fā)現(xiàn)并命名了IgE，他們從對(duì)豚草花粉高度過(guò)敏患者的血清中分離出一種未知的Ig，并實(shí)驗(yàn)性地將人的這種Ig提取物注射到兔體內(nèi)，最終發(fā)現(xiàn)這種特殊類(lèi)型的Ig有提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抗血清能力。當(dāng)這種抗血清能力被IgG、IgM、IgA和IgD消耗中和以后，更易發(fā)生PrausnitzKüstner反應(yīng)；而當(dāng)含有豐富反應(yīng)素的血清變性產(chǎn)生沉淀以后，其上清液無(wú)皮膚致敏活性。進(jìn)一步研究，這是一種區(qū)別于之前已知Ig的新亞類(lèi)，最終Ishikaka等將其命名為為紅斑（erythemaE）誘導(dǎo)的丙種球蛋白。

2IgE與過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)系

過(guò)敏反應(yīng)通常是人體的免疫功能對(duì)環(huán)境中物質(zhì)的一個(gè)過(guò)度特應(yīng)性反應(yīng)。對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)，目前存在很大的誤區(qū)，過(guò)敏反應(yīng)與IgE并非單純的正比例關(guān)系，盡管在血清IgE高含量的人群中更容易出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，但這種相關(guān)性并不是絕對(duì)的：部分人血清IgE升高但不會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，稱(chēng)為無(wú)癥狀的過(guò)敏反應(yīng)，而部分人有過(guò)敏癥狀，但是沒(méi)有血清IgE含量的升高，稱(chēng)為非特異性過(guò)敏[4]。有過(guò)敏傾向的個(gè)體對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生的IgE對(duì)抗常見(jiàn)的過(guò)敏原有較高的遺傳易感性。

二、IgE與腫瘤的相關(guān)性研究

隨著IgE相關(guān)研究的深入，IgE已不再是局限于過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)指標(biāo)，其與腫瘤的相關(guān)性也日益成為研究熱點(diǎn)。對(duì)于人體而言，腫瘤致病因子和腫瘤細(xì)胞作為一種異體抗原或致敏原，不斷刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，包括IgE類(lèi)抗體，形成一種類(lèi)似于過(guò)敏反應(yīng)的癥狀。

1IgE與腫瘤的關(guān)系

目前，對(duì)于過(guò)敏（IgE）與腫瘤的相關(guān)性存在不同的意見(jiàn)。一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為過(guò)敏可以降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，另一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為過(guò)敏可以增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于過(guò)敏可以降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)這一觀(guān)點(diǎn)存在2種假說(shuō)：免疫監(jiān)視假說(shuō)和預(yù)防假說(shuō)。 Burnet等（1959年）提出了免疫監(jiān)視假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并清除惡性腫瘤，從而抑制了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。根據(jù)免疫監(jiān)視假說(shuō)，過(guò)敏并不是直接參與預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)展，而僅是通過(guò)活躍免疫功能來(lái)發(fā)現(xiàn)并根除癌細(xì)胞。根據(jù)預(yù)防假說(shuō)，過(guò)敏反應(yīng)是清除致癌物質(zhì)本身，因此，過(guò)敏在降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中起直接作用。

對(duì)于過(guò)敏可以增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)這一觀(guān)點(diǎn)， Josephs等[5]提出了以輔助性T細(xì)胞2（Th2）免疫偏移為中心的免疫學(xué)假說(shuō)。Th2主要為對(duì)抗細(xì)胞外多細(xì)胞寄生蟲(chóng)的免疫反應(yīng)，由IL4驅(qū)動(dòng)誘發(fā)，主要執(zhí)行的細(xì)胞因子是IL4、IL5 和 IL13，其最重要的執(zhí)行細(xì)胞為肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞，另外還有產(chǎn)生IgE的B細(xì)胞以及分泌IL4、IL5的CD4+T細(xì)胞等。該假說(shuō)認(rèn)為血清中IgE含量升高可以看作是不適當(dāng)?shù)闹囟ㄏ騎h2型免疫應(yīng)答，機(jī)體在轉(zhuǎn)移免疫細(xì)胞離開(kāi)潛在的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)抑制Th1型反應(yīng)。通過(guò)分泌Th2細(xì)胞因子（如IL4），部分腫瘤細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生有利于IgE的炎性反應(yīng)。因?yàn)橐恍┑湫偷腡h2細(xì)胞（如活化的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞）具有抑制Th1細(xì)胞產(chǎn)生及細(xì)胞毒性反應(yīng)的能力，在這種情況下過(guò)敏可能會(huì)增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2IgE與腫瘤的流行病學(xué)研究

目前對(duì)于IgE與腫瘤的流行病學(xué)的研究，有學(xué)者認(rèn)為，與外部環(huán)境相溝通的組織或器官（如神經(jīng)膠質(zhì)、口腔和咽喉、結(jié)腸和直腸、胰腺、皮膚、子宮和子宮頸、肺、膀胱和胃腸道等）比那些不與外部環(huán)境相溝通的組織或器官（如卵巢、前列腺、腦膜、血細(xì)胞等）更容易出現(xiàn)過(guò)敏（IgE）與惡性腫瘤之間的這種反向變化[6]。 Olson等（2010年）分析475例胰腺癌患者發(fā)現(xiàn)，有過(guò)敏史的患者相對(duì)于無(wú)過(guò)敏史的患者在未行胰腺惡性腫瘤外科手術(shù)的情況下有更長(zhǎng)的生存期；Wigertz等（2007年）在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，既往患哮喘、花粉過(guò)敏及濕疹等過(guò)敏性疾病者發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)低于正常人。Liao等[7]通過(guò)薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，有過(guò)敏癥狀的患者患頭頸部腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)過(guò)敏癥狀的患者要低，免疫反應(yīng)在頭頸部腫瘤的發(fā)病中起了重要的作用。Zhang等[8]報(bào)道，IgE是乳腺癌的其中一個(gè)保護(hù)性因子，對(duì)乳腺癌的診治有一定的價(jià)值，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者血清IgE的含量較低時(shí)更容易患乳腺癌。Ye等[9]也發(fā)現(xiàn)IgE可能在抑制結(jié)腸癌的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮作用——結(jié)腸癌在發(fā)病的時(shí)候表達(dá)CD23，而IgE通過(guò)表達(dá) CYP27B1抑制CD23的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)維生素D3轉(zhuǎn)化為骨化三醇，骨化三醇又可以增加結(jié)腸癌細(xì)胞FasL的表達(dá)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，從而降低結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于其中的過(guò)敏反應(yīng)與惡性腫瘤發(fā)生的反向變化如果進(jìn)一步探討血清IgE對(duì)其產(chǎn)生的影響，這種反向變化也是成立的。但是，這一假設(shè)基于的重點(diǎn)是引起IgE含量變化的根源來(lái)自于腫瘤抗原或致癌分子的效應(yīng)功能，而不是機(jī)體已知的過(guò)敏反應(yīng)或寄生蟲(chóng)等原因引起的血清IgE含量升高。

3腫瘤相關(guān)的免疫治療

隨著腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫治療已經(jīng)成為現(xiàn)今腫瘤治療的熱點(diǎn)和新的研究方向，而腫瘤分子生物學(xué)以及腫瘤微環(huán)境研究的迅速發(fā)展也為抗體的研發(fā)明確了一系列新的靶點(diǎn)。1987年，有報(bào)道首次提出應(yīng)用IgE抗體治療IgE介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病，并描述了具有特異性結(jié)合能力的IgE單克隆抗體。1995年，Kolbinger等報(bào)道了一株鼠源性單抗（MaE11）的人源化過(guò)程，該抗體又稱(chēng)為奧馬珠單抗，這其中包括大約 5%的鼠源序列和 95%的人源序列。奧馬珠單抗作用機(jī)制主要是與IgE結(jié)合，阻斷IgE與FcεRⅠ和FcεRⅡ的結(jié)合，減少了過(guò)敏性介質(zhì)的釋放[10]。經(jīng)過(guò)十多年的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)室分析，奧馬珠單抗在難治性哮喘的治療獲得很好的臨床療效和較高的安全性。Normansell等[11]分析3 143 例患者發(fā)現(xiàn)，在以吸入糖皮質(zhì)激素（激素）治療哮喘為主要治療藥物的背景下，奧馬珠單抗作為一種全新的治療方法，可以減少50%的哮喘發(fā)病率，同時(shí)可以有效改善哮喘發(fā)作癥狀，減少哮喘急性發(fā)作的頻率，還可以減少激素的吸入量，甚至有些患者能夠完全停止吸入激素治療。奧馬珠單抗也是第一個(gè)治療哮喘的生物靶向性藥物。

具體到IgE相關(guān)的腫瘤免疫治療，由于IgE與FcεR有較高的親和力，信號(hào)傳導(dǎo)通路更加明確[12]。IgE在外周血中含量極低，進(jìn)而減少了受體的競(jìng)爭(zhēng)[13]。這些優(yōu)勢(shì)使IgE作為腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)更受關(guān)注[14]。近年來(lái)，以IgE為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療也有新的發(fā)現(xiàn)。Daniels等[15]通過(guò)構(gòu)建小鼠模型發(fā)現(xiàn)對(duì)于HER2/neu過(guò)度表達(dá)的乳腺癌和卵巢癌的患者，IgE可以提高人樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞效率，促進(jìn)交叉啟動(dòng)，從而刺激繼發(fā)性T細(xì)胞起到抗腫瘤的目的。Nigro等[16]研究顯示，小鼠和人類(lèi)的IgE在抗腫瘤疫苗中起到很強(qiáng)的佐劑作用，而與IgE高親和的FcεRⅠ通路在這其中起到至關(guān)重要的作用，這也從側(cè)面反映了IgE的抗腫瘤作用。DanielsWells等[17]對(duì)抗前列腺特異性抗原的IgE抗體研究發(fā)現(xiàn)，該抗體能夠觸發(fā)免疫激活和抗腫瘤保護(hù)，從而為前列腺癌的治療提供新思路。截至2013年，已經(jīng)有15種抗體藥物獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療惡性腫瘤，還有更多的新型抗體正在臨床試驗(yàn)評(píng)估階段[1820]。以上幾種針對(duì)不同腫瘤抗原的抗體的研究模型表明，IgE具有良好的抗腫瘤活性，同時(shí)耐受性良好。與IgG相比，IgE為基礎(chǔ)的免疫治療可以進(jìn)一步補(bǔ)充或增強(qiáng)現(xiàn)有的基于IgG的抗腫瘤免疫治療方法。

三、IgE相關(guān)研究的展望

IgE的相關(guān)研究近年來(lái)取得了很大進(jìn)展，也引起國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者的關(guān)注，但涉及IgE與腫瘤的相關(guān)性研究仍顯不足，還僅僅停留在初級(jí)階段。IgE的表達(dá)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的可能機(jī)制尚不完全清楚，有必要從基因重組及重組發(fā)生機(jī)制方面進(jìn)行大量深入研究；同時(shí)，由于腫瘤的復(fù)雜環(huán)境，不同器官腫瘤既具有一定的相似性，又具有一定的差異性，這也對(duì)腫瘤的免疫學(xué)研究增加了困難。相信通過(guò)對(duì)IgE的深入研究，必將會(huì)為腫瘤的主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫的生物學(xué)研究提供新思路，也將會(huì)為腫瘤生物學(xué)治療提供新的靶點(diǎn)和方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Leoh LS， DanielsWells TR， PenichetMLIgE immunotherapy against cancer Curr Top Microbiol Immunol，2015，388：109149

[2]朱偉，曹夢(mèng)妲，周艷君，孟玲，魏繼福IgE自身抗體在自身免疫性疾病中的作用中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2017，11（1）：5760

[3]薛國(guó)昌，任明星，周靜月，沈琳娜，宋月娟，夏歡，曹麗感染性喉炎和痙攣性喉炎患兒血清中IL4、IFNγ和IgE水平檢測(cè)的臨床意義新醫(yī)學(xué)，2014，45（1）：4952

[4]Hsiao JR， Ou CY， Lo HI， Huang CC， Lee WT， Huang JS， Chen KC， Wong TY， Tsai ST， Yen CJ， Wu YH， Hsueh WT， Yang MW， Wu SY， Chang JY， Chang KY， Lin CL， Wang FT， Wang YH， Weng YL， Yang HC， Chang JSAllergies and risk of head and neck cancer： an original study plus metaanalysisPLoS One，2013，8（2）：e55138

[5]Josephs DH， Spicer JF， Corrigan CJ， Gould HJ， Karagiannis SN Epidemiological associations of allergy， IgE and cancerClin Exp Allergy，2013，43（10）：1110123

[6]Sherman PW， Holland E， Sherman JSAllergies： their role in cancer preventionQ Rev Biol，2008，83（4）：339362

[7]Liao HC， Wu SY， Ou CY， Hsiao JR， Huang JS， Tsai ST， Huang CC， Wong TY， Lee WT， Chen KC， Fang SY， Wu JL， Huang TT， Wu YH， Hsueh WT， Yen CJ， Yang MW， Lin FC， Lai YH， Chang JY， Lin CL， Wang YH， Weng YL， Yang HC， Chen YS， Chang JSAllergy symptoms， serum total immunoglobulin E， and risk of head and neck cancerCancer Causes Control，2016，27（9）：11051015

[8]Zhang H， Guo G， Jianzhong C， Zheng Y Decreased level of IgE is associated with breast cancer and allergic diseases Med Sci Monit， 2016，22：587597

[9]Ye ZS， Fan LN， Wang L， Yang B， Wang LF， Liu YS， Ji SN， Xu HZ， Xiao CXImmunoglobulin E induces colon cancer cell apoptosis via enhancing cyp27b1 expressionAm J Transl Res，2016，8（12）：57155722

[10]Pelaia G， Vatrella A， Busceti MT， GallelliL， Terracciano R， MaselliRAntiIgE therapy with omalizumab for severe asthma： current concepts and potential developmentsCurr Drug Targets，2015，16（2）：171178

[11]Normansell R， Walker S， Milan SJ， Walters EH， Nair P Omalizumab for asthma in adults and children Cochrane Database Syst Rev，2014，1（1）：CD003559

[12]Suzuki R The emerging picture of mast cell activation： the complex regulatory network of highaffinity receptor for immunoglobulin E signaling Biol Pharm Bull，2017，40（11）：18281832

[13]Karagiannis SN， Josephs DH， Karagiannis P， Gilbert AE， Saul L， Rudman SM， Dodev T， Koers A， Blower PJ， Corrigan C， Beavil AJ， Spicer JF， Nestle FO， Gould HJ Recombinant IgE antibodies for passive immunotherapy of solid tumours： from concept

towards clinical application Cancer Immunol Immunother， 2012，61（9）：15471564

[14]NavinésFerrer A， SerranoCandelas E， MolinaMolina GJ， Martín M IgErelated chronic diseases and antiIgEbased treatments J Immunol Res， 2016，2016：8163803

[15]Daniels TR， Leuchter RK， Quintero R， Helguera G， Rodríguez JA， MartínezMaza O， Schultes BC， Nicodemus CF， PenichetMLTargeting HER2/neu with a fully human IgE to harness the allergic reaction against cancer cells Cancer Immunol Immunother，2012，61（7）：9911003

[16]Nigro EA， Soprana E， Brini AT， Ambrosi A， Yenagi VA， Dombrowicz D， Siccardi AG， Vangelista L An antitumor cellular vaccine based on a minimembrane IgE J Immunol，2012，188（1）：103110

[17]DanielsWells TR， Helguera G， Leuchter RK， Quintero R， Kozman M， Rodríguez JA， OrtizSánchez E， MartínezMaza O， Schultes BC， Nicodemus CF， Penichet MLA novel IgE antibody targeting the prostatespecific antigen as a potential prostate cancer therapy BMC Cancer，2013，13：195

[18]Lewin J， Thomas DDenosumab： a new treatment option for giant cell tumor of boneDrugs Today （Barc），2013，49（11）：693700

[19]Sliwkowski MX， Mellman I Antibody therapeutics in cancer Science， 2013， 341（6151）：11921198

[20]Cameron F， McCormack PL Obinutuzumab： first global approval Drugs， 2014， 74（1）：147154

（收稿日期：20171205）

（本文編輯：林燕薇）