Apremilast不同用藥方案治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效和安全性的系統(tǒng)評價

龔小芳 楊婷 何成松 馮碧敏 葉云 鄒榆紅 王國俊

摘 要 目的：系統(tǒng)評價Apremilast不同用藥方案治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效和安全性，以探討臨床最佳用藥方案（劑量、給藥頻率、療程）。方法：計算機檢索萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Ebsco和Cochrane圖書館、“www.clinictrials.gov”等，檢索時限均為建庫起至2018年3月27日，收集不同用藥方案的Apremilast（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療銀屑病關(guān)節(jié)炎療效[達到美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）評分標(biāo)準(zhǔn)改善程度≥20%（ACR20）的患者比例（ACR20應(yīng)答率）、健康評估問卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI）評分]和安全性（不良反應(yīng)發(fā)生率）的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進行質(zhì)量評價和資料提取后，采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入6項研究，合計2 443例患者。Meta分析結(jié)果顯示，從日劑量看，無論療程為16周或24周，日劑量40 、60 mg患者的ACR20應(yīng)答率、HAQ-DI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；日劑量40 mg的患者腹瀉[OR=0.69，95%CI（0.50，0.95），P=0.02]、頭痛 [OR=0.65，95%CI（0.44，0.95），P=0.03]、惡心[OR=0.56，95%CI（0.40，0.77），P=0.000 5]的發(fā)生率顯著低于日劑量60 mg的患者。從用藥頻率看，相同日劑量（40 mg）下，qd或bid患者的ACR20應(yīng)答率、HAQ-DI評分、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。從療程看，當(dāng)日劑量為40 mg時，給藥16周和24周患者的ACR20應(yīng)答率、HAQ-DI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；當(dāng)日劑量為60 mg 時，給藥16周患者的ACR20應(yīng)答率顯著高于給藥24周[OR=1.35，95%CI（1.08，1.71），P=0.01]，但HAQ-DI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.78）。但敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除某異質(zhì)性較大的研究后，療程為16周時，日劑量40 mg患者的ACR20應(yīng)答率顯著低于日劑量60 mg的患者[OR=0.71，95%CI（0.55，0.92），P=0.02]；其余結(jié)果無明顯改變。結(jié)論：Apremilast治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，日劑量60 mg療效較日劑量40 mg有優(yōu)勢，但隨著用藥時間延長，該優(yōu)勢逐漸減弱；16周的療程可能已經(jīng)足夠，用藥時間延長并未顯著增加療效；但具體用藥方案仍應(yīng)綜合考慮患者的個體差異、依從性及經(jīng)濟負擔(dān)。上述結(jié)果尚需更多高質(zhì)量的臨床研究加以驗證。

關(guān)鍵詞 銀屑病關(guān)節(jié)炎；Apremilast；隨機對照試驗；Meta分析；療效；用藥方案

中圖分類號 R751.05；R758.4+ 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2985-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.24

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of different dosage regimens of apremilast in the treatment of psoriatic arthritis， and to investigate the optimal dosage regimens （dose， frequency of dosing， treatment course）. METHODS： Retrieved from Wanfang database， VIP， CJFD， CBM， PubMed， Embase， Ebsco and Cochrane library， “www.clinictrials.gov”， randomized controlled trial （RCTs） about therapeutic efficacy [the proportion of patients with ACR scoring criteria improvement degree≥20% （ACR20 response rate）； HAQ-DI score] and safety [the incidence of adverse drug event] of different regimens of apremilast （trial group） versus placebo （control group） in treatment of psoriatic arthritis were collected from database establishment to March 27， 2018. After quality evaluation and data extraction for clinical studies meeting inclusion criteria， Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 6 studies were included， involving 2 443 patients. The results of Meta- analysis showed that for daily dose， there was no statistical significance in ACR20 response rate or HAQ-DI score among patients with daily dose of 40， 60 mg whether treatment course was 16 weeks or 24 weeks （all P>0.05）. The incidence of diarrhea [OR=0.69， 95%CI（0.50，0.95）， P=0.02]， headache [OR=0.65， 95%CI（0.44，0.95）， P=0.03] and nausea in patients with daily dose 40 mg were significantly lower than patients with daily dose 60 mg. For dosing frequency， there was no statistical significance in ACR20 response rate， HAQ-DI score or the incidence of ADR among patients receiving same daily dose （40 mg） once a day or twice a day. For treatment course， when the daily dose was 40 mg， there was no statistical significance in ACR20 response rate and HAQ-DI score between 16 weeks and 24 weeks （all P>0.05）. When the daily dose was 60 mg， ACR20 response rate of patients receiving 16 weeks of treatment was significantly higher than that of patients receiving 24 weeks of treatment [OR=1.35， 95% CI（1.08，1.71）， P=0.01]； there was no statistical significance in HAQ-DI score （P=0.78）. Sensitivity analysis showed that after excluding the studies with great heterogeneity， when treatment course was 16 weeks， the response rate of ACR20 in patients receiving daily dose of 40 mg was significantly lower than those receiving daily dose of 60 mg [OR=0.71， 95%CI（0.55，0.92）， P=0.02]. There was no significant change from the original results. CONCLUSIONS： For apremilast in the treatment of psoriatic arthritis， therapeutic efficacy of patients receiving daily dose of 60 mg was better than those of patients receiving daily dose of 40 mg； as the extension of medication time， the advantage gradually weakened. 16 weeks of treatment course may be enough. Prolonged medication duration did not significantly increase therapeutic efficacy. For specific dosage regimens， individual differences， compliance and financial burden should be taken into account. The above results need to be verified by more high-quality clinical studies.

KEYWORDS Psoriatic arthritis； Apremilast； Randomized controlled trial； Meta-analysis； Therapetic efficacy； Dosage regimens

銀屑病關(guān)節(jié)炎（Psoriatic arthritis，PsA）是與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，患者患有銀屑病皮疹同時伴關(guān)節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙，部分患者還可有骶髂關(guān)節(jié)炎和/或脊柱炎，病程遷延、易復(fù)發(fā)、出現(xiàn)晚期關(guān)節(jié)強直[1]。銀屑病患者發(fā)生銀屑病關(guān)節(jié)炎比例高達30%，該病在一般人群中的發(fā)生率為0.3%～1%[2]。

銀屑病關(guān)節(jié)炎治療棘手[3-4]，需兼顧治療關(guān)節(jié)炎和銀屑病皮損，目前沒有系統(tǒng)和規(guī)范的治療方案。治療目的多限于緩解疼痛和延緩關(guān)節(jié)破壞，治療方案因人而異[5]。治療藥物主要為非甾體消炎藥、抗風(fēng)濕藥等傳統(tǒng)藥物及生物制劑。但上述藥物存在許多不足，如尼美舒利、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、環(huán)孢素、來氟米特等[6-8]，不良反應(yīng)多或療效差，而依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗等生物制劑[9-12]價格昂貴。

近年來，磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4，PDE-4）抑制劑在治療銀屑病和/或銀屑病關(guān)節(jié)炎方面取得較好的臨床結(jié)果[13]，其可升高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，通過抑制部分炎性細胞因子的表達及增加抗炎介質(zhì)的表達來發(fā)揮抗炎作用[14-15]。Apremilast是一種新的口服小分子磷酸二酯酶4抑制劑，可調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)[14]。目前研究主要為單一給藥方案研究，如Apremilast 20 mg/次，bid，連續(xù)給藥16、24周；或30 mg/次，bid，連續(xù)16、24周[18-24]；不涉及對不同用藥方案的評價[16-17]。對才上市的新藥，探討其用藥方案對臨床療效的影響，有助于確定其最佳的用藥劑量、用藥頻率和療程。故本研究旨在對Apremilast不同用藥方案進行系統(tǒng)評價，以期探討該藥的最佳用藥方案。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

根據(jù)人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》第8版確診為銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者，性別、年齡及種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組患者在三聯(lián)或二聯(lián)療法或單一療法中使用Apremilast（中文暫譯為“阿普斯特”“阿瑞斯特”、商品名為“Otezla”、前期研究代號為“CC- 10004”）；對照組患者服用等劑量安慰劑。兩組劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①達到美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）評分標(biāo)準(zhǔn)改善程度≥20%（ACR20）的患者比例（ACR20應(yīng)答率）；②健康評估問卷殘疾指數(shù)（HAQ-DI）評分；③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①動物實驗；②非RCT，包括病例報告、社論、給編輯的信或沒有對照組的研究；③研究對象非銀屑病關(guān)節(jié)炎患者；④重復(fù)發(fā)表；⑤未提供相關(guān)結(jié)局指標(biāo)；⑥無法獲取全文；⑦未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無果。

1.2 檢索策略

以“阿普斯特”“阿瑞斯特”“銀屑病關(guān)節(jié)炎”“磷酸二酯酶4抑制劑”“Apremilast” “PsA”等為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）；以英文檢索詞“Psoriatic arthritis” “PsA” “Phosphodiesterase 4 inhibitor” “Apremilast” “Otezla” “CC-10004” 等檢索PubMed、Embase、Ebsco和Cochrane圖書館，檢索時限均從建庫起至2018年3月27日。同時檢索臨床試驗網(wǎng)（http：//www.clinicaltrials.gov）。

1.3 資料提取與文獻質(zhì)量評價

按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料，包括納入研究的一般資料，如作者或臨床試驗編號、病例數(shù)、年齡、用藥方案等。由兩位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，如遇分歧則進行討論或請第三位研究者裁決。采用偏倚風(fēng)險工具Cochrane 5.0.1對納入的RCT進行偏倚風(fēng)險分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性和二分類數(shù)據(jù)分別使用加權(quán)均數(shù)差（WMD）和比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，χ2檢驗和I 2統(tǒng)計評估異質(zhì)性。如P>0.1且I 2<50%，則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。如主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)丟失或不完整，聯(lián)系相關(guān)作者或贊助商。必要時，按照Cochrane手冊中的描述，從95%CI或標(biāo)準(zhǔn)誤差計算標(biāo)準(zhǔn)差值。采用敏感性分析評價該研究所獲得結(jié)論的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索得到853篇相關(guān)文獻，去重168篇，閱讀題目和摘要后排除綜述類文獻、非RCT、非臨床研究、與研究不符等603篇，閱讀全文后排除重復(fù)報道等76篇，最終納入6篇文獻，共6項RCT[18，20-24]，合計2 443例患者。納入試驗均為隨機雙盲臨床試驗，安慰劑對照試驗。均口服Apremilast治療銀屑病關(guān)節(jié)炎。納入研究基本信息見表1（“√”表示該研究報道了相關(guān)指標(biāo)）。

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

納入6項研究[18，20-24]總體質(zhì)量均較高，產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險較低，詳見圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 日劑量

（1）有效性（40 mg vs. 60 mg）。日劑量主要涉及40 mg和60 mg，給藥頻率均為bid。給藥療程為16周時：日劑量為40 mg時，16周試驗組患者的ACR20應(yīng)答率[OR=2.04，95%CI（1.58，2.64），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.11，95%CI（-0.16，-0.06），P<0.001]顯著優(yōu)于對照組；日劑量為60 mg時，16周試驗組患者的ACR20應(yīng)答率[OR=2.49，95%CI（1.97，3.14），P<0.001]、HAQ-DI評分[WMD=-0.16，95%CI（-0.21， -0.11），P<0.001]顯著優(yōu)于對照組，詳見表2。

4項研究[20-23]（合計2 020例患者）試驗組患者日劑量分別為40、60 mg，結(jié)果顯示，給藥療程為16周時，日劑量40 mg患者的ACR20應(yīng)答率數(shù)值上略低于60 mg的患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.82，95%CI（0.59，1.14），P=0.24]；日劑量40 mg患者較60 mg的患者HAQ-DI評分略低，但差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.05，95%CI（-0.00，0.10），P=0.05]，詳見圖2A、B（圖中Mean Difference即代表WMD，下同）。

給藥療程為24周時：日劑量為40 mg時，試驗組患者的ACR20應(yīng)答率[OR=2.35，95%CI（1.79，3.09），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.12，95%CI（-0.17， -0.07），P<0.001]顯著優(yōu)于對照組；日劑量為60 mg時，試驗組患者的ACR20應(yīng)答率[OR=2.43，95%CI（1.85，3.19），P<0.001]、HAQ-DI水平[WMD=-0.16，95%CI（-0.22，-0.11），P<0.001]顯著優(yōu)于對照組，詳見表3。

4項研究[20-23]（合計2 020例患者）試驗組患者日劑量分別為40、60 mg，結(jié)果顯示，給藥療程為24周時，日劑量40 mg患者的ACR20應(yīng)答率[OR=0.97，95%CI（0.67，1.40），P=0.88]和HAQ-DI評分[WMD=0.05，95%CI（-0.00，0.10），P=0.06]與日劑量60 mg患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖2C、D。

（2）安全性（40 mg vs. 60 mg）。本Meta分析納入的符合Meta分析基本要求的研究中有5項研究[20-24]考察Apremilast安全性時觀察周期均為24周，頻率均為bid（僅有1項研究分析）。試驗組患者腹瀉[OR=0.24，95%CI（0.11，0.51），P=0.000 2]、頭痛[OR=0.44，95%CI（0.29，0.65），P<0.001]、惡心[OR=0.27，95%CI（0.18，0.41），P<0.001]等不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于對照組，詳見表4。

4項研究[20-23]（合計2 020例患者）試驗組患者日劑量分別為40、60 mg，其不良反應(yīng)發(fā)生情況分析顯示，日劑量40 mg患者腹瀉[OR=0.69，95%CI（0.50，0.95），P=0.02]、頭痛[OR=0.65，95%CI（0.44，0.95），P=0.03]、惡心[OR=0.56，95%CI（0.40，0.77），P=0.005]發(fā)生率顯著低于日劑量60 mg患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

2.3.2 用藥頻率

（1）有效性（bid vs. qd）。僅1項研究[18]（合計204例患者）試驗組患者在日劑量均為40 mg、療程均為12周時，涉及不同用藥頻率的比較。結(jié)果顯示，按bid給藥患者的ACR20應(yīng)答率略高于qd，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.38，95%CI（0.69，2.75），P=0.36]，但其CI較大；在HAQ-DI評分方面，兩種方案基本無差異[WMD= -0.01，95%CI（-0.13，0.11），P=0.88]，詳見表6。

（2）安全性（bid vs. qd）。僅1項研究[18]（合計204例患者）試驗組患者在日劑量均為40 mg、療程均為12周時，涉及不同用藥頻率的比較。兩組患者各類不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表7。

2.3.3 療程

（1）有效性（16周vs. 24周）。共4項研究[20-23]（合計2 020例患者）試驗組患者分別給藥16、24周，給藥頻率均為bid。日劑量為40 mg時，給藥16周與24周患者的ACR20應(yīng)答率[OR=1.15，95%CI（0.91，1.45），P=0.26]、HAQ-DI評分[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.06），P=0.79]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖3A、B。日劑量為60 mg時，給藥16周患者的ACR20應(yīng)答率顯著高于給藥24周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.35，95%CI（1.08，1.71），P=0.01]；但HAQ-DI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.06），P=0.78]，詳見圖3C、D。

（2）安全性（16周vs. 24周）。由于相關(guān)研究未涉及16周，故無法進行考察。

2.4 敏感性分析

對各結(jié)局指標(biāo)納入的研究逐一剔除后，僅日劑量分析結(jié)果與原結(jié)果略有差異：剔除1項研究[21]后，療程16周時，日劑量40 mg患者的ACR20應(yīng)答率較日劑量60 mg顯著降低[OR=0.71，95%CI（0.55，0.92），P=0.02]；其余結(jié)果均與原結(jié)果無明顯差異，說明本研究結(jié)果穩(wěn)定性相對較好。

3 討論

本次系統(tǒng)評價共納入的6項研究，文獻質(zhì)量較高?？傮w而言，與安慰劑相比，Apremilast能顯著提高ACR20應(yīng)答率和HAQ-DI評分。該結(jié)果與Qu XY等[16]及程剛英等[17]研究一致，提示Apremilast治療銀屑病關(guān)節(jié)炎有重要的臨床價值。

評估用藥方案，從日劑量看，療程為16周時，日劑量40 mg的ACR20應(yīng)答率略低于日劑量60 mg，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.24）；在HAQ-DI評分方面，日劑量40 mg較日劑量60 mg評分略差，但其P值處于臨界值（P=0.05），該結(jié)果有待擴大樣本數(shù)進一步研究加以驗證。療程為24周時，日劑量40、60 mg患者的ACR20應(yīng)答率、HAQ-DI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。日劑量40 mg的患者腹瀉、頭痛、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于日劑量60 mg的患者。以上結(jié)果提示，短療程時（16周），日劑量40 mg較日劑量60 mg臨床療效略差，隨著用藥時間的延長（24周），日劑量40 mg較日劑量60 mg有相似的臨床療效。就用藥頻率而言，相同日劑量（40 mg）下，bid用藥方案的ACR20應(yīng)答率略優(yōu)于qd用藥方案，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.36），值得注意的是其CI較大，擴大樣本數(shù)研究時可能會有統(tǒng)計學(xué)意義；而qd或bid患者的HAQ-DI評分、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果提示，臨床為改善患者的依從性，可以采用qd的用藥方案。但納入的研究中僅1項研究[18]涉及qd的用藥方案，雖然這項RCT質(zhì)量相對較高，仍需對結(jié)論持謹慎態(tài)度。從療程看，當(dāng)日劑量為40 mg 時，給藥16周與24周患者的ACR20應(yīng)答率、HAQ-DI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）； 當(dāng)日劑量為60 mg 時，給藥16周患者的ACR20應(yīng)答率顯著高于給藥24周（P=0.01），但HAQ-DI評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.78）。結(jié)果提示，達到一定的療程后，藥物療效并不會隨著用藥時間的延長而增加。由于缺乏給藥16周的安全性數(shù)據(jù)，無法比較給藥16周與24周的安全性差異。一般來說，隨著治療時間的延長，藥物安全性及患者依從性會下降，而患者的經(jīng)濟負擔(dān)會相應(yīng)增加。提示Apremilast治療16周可取得滿意療效。但敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除某異質(zhì)性較大的研究后，療程為16周時，日劑量40 mg患者的ACR20應(yīng)答率顯著低于日劑量60 mg的患者（P=0.02）；其余結(jié)果無明顯改變。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的研究太少，還需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)；（2）HAQ-DI評分偏主觀，因而對結(jié)果的可信性有一定的影響；（3）樣本數(shù)量有限；（4）多為白種人研究數(shù)據(jù)，尚未對不同種族的患者進行分析，故上述結(jié)果還需要更多大規(guī)模試驗加以驗證。此外，臨床上最佳方案的選擇取決于個體患者的整體狀況。因此，尚需不同種族、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究以期獲得更為可靠的結(jié)論。

參考文獻

[ 1 ] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.銀屑病關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（9）：631-633.

[ 2 ] GLADMAN DD，ANTONI C，MEASE P，et al. Psoriatic arthritis：epidemiology，clinical features，course，and outcome[J]. Ann Rheum Dis，2005.DOI：10.1136/ard.2004. 032482.

[ 3 ] NARAYAN N，RIGBY S，CARLUCCI F.Sulfasalazine induced immune thrombocytopenia in a patient with rheumatoid arthritis[J]. Clin Rheumatol，2017，36（2）：477- 479.

[ 4 ] RAFFAYOVA H，ROVENSKY J，MALLS F. Treatment with cyclosporin in patients with psoriatic arthritis：results of clinical assessment[J]. Int J Clin Pharmacol Res，2000，20（1/2）：1-11.

[ 5 ] 張璇，馮凡，韓錦學(xué)，等.銀屑病性關(guān)節(jié)炎的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2017，25（15）：1394-1399.

[ 6 ] GOTNJEB A，KORMAN NJ，GORDON KB，et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis：section 2.Psoriatic arthritis：overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics[J]. J Am Acad Dermatol，2008，58（5）：851-864.

[ 7 ] MEASE PJ. Psoriatic arthritis：pharmacotherapy update[J]. Curr Rheumatol Rep，2010，12（4）：272-280.

[ 8 ] 陳進偉.《2011年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物治療建議》解讀及思考[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（1）：63-64.

[ 9 ] KAVANAUGH A，MCLNNES I，MEASE P，et al. Golimumab，a new human tumor necrosis factor alpha antibody，administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis：twenty-four-week efficacy and safety results of a randomized，placebo-controlled study[J]. Arthritis Rheum，2009，60（4）：976-986.

[10] SALVARANI C，PIPITONE N，CATANOSO M，et al. Adalimumab in psoriatic arthritis[J]. J Rheumatol Suppl，2012.DOI：10.3899/jrheum.120251.

[11] CANTINI F，NICCOLI L，NANNINI C，et al. Infliximab in psoriatic arthritis[J]. J Rheumatol Suppl，2012.DOI：10.3899/jrheum.120249.

[12] SPADARO A，LUBRANO E，F(xiàn)ERRARA N，et al. Etanercept in psoriatic arthritis[J]. J Rheumatol Suppl，2012.DOI：10.3899/jtheum.120250.

[13] MEASE PJ，ARMSTRONG AW. Managing patients with psoriatic disease：the diagnosis and pharmacologic treatment of psoriatic arthritis in patients with psoriasis[J]. Diagnosis and Treatment of Psoriatic Arthritis，2014，74（4）：423-441.

[14] SCHAFER P. Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Biochem Pharmacol，2012，83（12）：1583-1590.

[15] SCHAFER PH，PARTON AA. Apremilast，a cAMP phosphodiesterase-4 inhibitor，demonstrates anti-inflammatory activity in vitro，and in a model of psoriasis[J]. British Journal of Pharmacology，2010，159（4）：842-855.

[16] QU XY，ZHANG SX，Tao LN，et al. A meta-analysis of Apremilast on psoriatic arthritis long-term assessment of clinical efficacy（PALACE）[J]. Expert Review of Clinical Pharmacology，2016，9（6）：799-805.

[17] 程剛英，楊洋，劉玨.阿普斯特用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效和安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（20）：2065-2071.

[18] SCHETT G，WOLLENHAUPT J，PAPP K，et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis[J]. American College of Rheumatology，2012，64（10）：3156- 3167.

[19] GENOVESE MC，JAROSOVA K，CIESLAK D，et al. Apremilast in patients with active rheumatoid arthritis：a phase Ⅱ，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group study[J]. Arthritis & Rheumatology，2015，67（7）：1703-1710.

[20] Celgene Corporation. Efficacy and safety study of apremilast to treat active psoriatic arthritis（PALACE-1）（NCT01172938）[EB/OL].[2018-03-20].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01172938？cond=NCT 01172938&rank=1.

[21] Celgene Corporation. Efficacy and safety study of apremilast to treat active psoriatic arthritis（PALACE2）（NCT01212757）[EB/OL].[2018-03-20].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01212757？cond=NCT 01212757&rank=1.

[22] Celgene Corporation. Efficacy and safety study of apremilast to treat active psoriatic arthritis（PALACE 3）（NCT01212770）[EB/OL].[2018-03-20].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01212770？cond=NCT 01212770&rank=1.

[23] Celgene Corporation. Efficacy and safety study of apremilast to treat active psoriatic arthritis（PsA）（PALACE4）（NCT01307423）[EB/OL]. [2018-03-20].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01307423？cond=NCT 01307423&rank=1.

[24] Celgene Corporation. Safety and efficacy study of apremilast to treat psoriatic arthritis（NCT01925768）[EB/OL].[2018-03-20].https：//www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01925768？cond=NCT01925768&rank=1.

（收稿日期：2018-04-19 修回日期：2018-08-09）

（編輯：劉明偉）