大蒜素對(duì)前列腺癌患者細(xì)胞免疫功能的影響

楊慶輝 路平 姬穎華

摘要 目的：觀察大蒜素注射液對(duì)于治療前列腺癌的臨臨床效果，進(jìn)一步探討其對(duì)于前列腺癌患者機(jī)體免疫功能的影響及其作用機(jī)制。方法：選取2016年7月至2017年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院住院治療的前列腺癌患者92例，隨機(jī)平均分成對(duì)照組和觀察組，每組46例。2組均采取急促治療，觀察組在此基礎(chǔ)上使用生理鹽水與大蒜素注射液配制后靜脈推注，2周為1個(gè)療程，在治療3個(gè)療程再觀察2組患者在臨床療效、臨床功能評(píng)分、免疫水平以及前列腺液COX-2、p38MAPK、血漿TNF-α以及IL-6方面的變化。結(jié)果：1）治療后觀察組的有效率84.78%，對(duì)照組的有效率為67.39%，2組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;2）2組患者治療前各評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)，治療后QOL均較治療前降低，IIEF-5均升高，但觀察組的QOL評(píng)分及IIEF-5評(píng)分的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;3）在治療前，2組前列腺癌患者免疫功能的水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與治療前比較，對(duì)照組在治療前后無顯著變化，觀察組免疫功能指標(biāo)均有顯著的提高;4）治療前，觀察組與對(duì)照組前列腺液的COX-2、p38MAPK及血漿TNF-α、IL-6差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在經(jīng)過治療后，觀察組及對(duì)照組的上述指標(biāo)均下降，且觀察組的上述指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：大蒜素注射液在治療前列腺癌方面有顯著的臨床效果，該藥可改善患者免疫功能，降低其前列腺炎性反應(yīng)程度，值得推廣。

關(guān)鍵詞 大蒜素;前列腺癌;前列腺液;免疫功能

Effect of Allicin on Cellular Immune Function in Patients with Prostate Cancer

Yang Qinghui， Lu Ping， Ji Yinghua

（Department of Oncology， First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College， Xinxiang 453100， China）

Abstract Objective：To observe the clinical effects of allicin injection in the treatment of prostate cancer， and to explore the effects of the injection on the immune function and its mechanism. Methods：A total of 90 patients with prostate cancer who were admitted to our department from July 2016 to February 2017 were randomly divided into control group and observation group. The two groups were treated with rapid treatment， and the observation group was received allicin injection with saline intravenous injection based on that. 2 weeks for a course of treatment. After 3 courses of treatment， the clinical efficacy， the clinical function score， immune level and prostatic fluid p3.8MAPK， COX-2 and plasma IL-6， TNF-α levels and other changes of two groups were observed. Results：1） The effective rate was .86.67% in the observation group and 6.8.89% in the control group. There was significant difference between the two groups （P<0.05）. 2） There was no significant difference between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the levels of QOL were lower than those before treatment， while IIEF-5 was increased. The changes of observation groups were more significant， and but the changes were statistically significant （P<0.05）. 3） There was no statistically significant difference in immune function in both groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the immunological kinetic energy of the observation group was slightly higher than that before treatment， but there was no significant difference in control group. 4） There was no significant difference in the levels of p3.8MAPK， COX-2 and plasma IL-6 and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment， the above indexes were lower than those before treatment， but the observation group decreased more significantly （P<0.05）. Conclusion：Allicin injection in the treatment of prostate cancer has a significant clinical effect， and the drug can improve the immune function， reduce the degree of prostatitis inflammation， which is worthy of promotion.

Key Words Allicin; Prostate cancer; Prostatic fluid; Immune function

中圖分類號(hào)：R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.014

前列腺癌是泌尿系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤，在近年來的一項(xiàng)來自美國NIH的流行調(diào)查報(bào)告指出其發(fā)病率高達(dá)45%[1]，該病發(fā)患者群以老年男性居多。前列腺癌的發(fā)病原因一般可分為：遺傳因素、環(huán)境因素、飲食因素和前列腺疾?。ū热缜傲邢傺椎龋?。前列腺癌沒有典型臨床癥狀，一般可能出現(xiàn)前列腺癌痛（如骨盆區(qū)、會(huì)陰部疼痛、膀胱、尿道不適），排尿困難，尿急、尿頻、尿不盡等，其中最影響日常生活的癥狀是前列腺痛[2]，不僅給患者的生活帶來巨大不便和困擾以及沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)，也影響疾病預(yù)后。前列腺癌痛呈慢性、持續(xù)性、難治性、反復(fù)發(fā)作、疼痛定位不清晰等，但是，當(dāng)其出現(xiàn)前列腺痛時(shí)，提示已經(jīng)是疾病晚期，給該病的診斷帶來難題。故緩解前裂腺癌痛是前列腺癌治療的主要環(huán)節(jié)。因此，早期診斷和治療前列腺癌，尤其是前列腺痛，尤為重要。

國內(nèi)外不少研究指出，前列腺癌的發(fā)病機(jī)制多與免疫功能降低有關(guān)，其前列腺癌痛則由神經(jīng)方面的機(jī)制所致[3]。該病的前列腺液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)并無細(xì)菌生長，因此針對(duì)該病所致疼痛，目前鎮(zhèn)痛藥效果不佳，近年來大蒜素的綜合功效成為廣大學(xué)者的研究熱點(diǎn)[4]。大蒜不僅促進(jìn)代謝、改善癌痛癥狀、增強(qiáng)患者免疫力，且不良反應(yīng)較小，故本研究采用大蒜素注射液為治療方案，以90例前列腺癌男性患者為研究對(duì)象，對(duì)其療效和安全性、作用機(jī)制進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2017年7月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的前列腺癌患者92例，納入對(duì)象年齡范圍為40～70歲，平均年齡（49.1±5.1）歲，住院時(shí)間5～16 d，平均住院時(shí)間（8.3±2.1）d。所選取的患者隨機(jī)分2組，分別對(duì)照組及觀察組，每組46例。2組研究對(duì)象在年齡、病程方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。醫(yī)院倫理委員會(huì)已對(duì)本研究進(jìn)行審查并批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般情況比較（±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷前列腺癌依照《前列腺癌診斷治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];2）中醫(yī)診斷則依照“精濁”的氣滯濕熱血瘀證型的標(biāo)準(zhǔn)，其癥候?yàn)椋焊构蓽?、?huì)陰、陰莖及睪丸等部位出現(xiàn)明顯的脹痛，脈細(xì)緩急，肛門指診偶可觸及前列腺腫物[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)者;2）本研究所需個(gè)人信息、臨床資料等齊全，無丟失;3）對(duì)中藥耐受者;4）入組患者及家屬均知情同意，并簽署文書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重心、肝、腎臟功能異常者;2）近3個(gè)月內(nèi)有使用抗血小板藥物或大動(dòng)脈出血無法短時(shí)間止血者;3）惡性腫瘤及嚴(yán)重感染者;4）接受本研究治療時(shí)接受其他相關(guān)治療者;5）不予簽署知情同意書患者;6）精神障礙或語言溝通不暢者;7）中藥不耐受者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療過程中依從性差者;2）隨訪中脫落者;3）同時(shí)參與多個(gè)研究項(xiàng)目者。

1.6 治療方法 2組患者均接受常規(guī)治療：抗生素抗感染、低分子肝素抗凝、營養(yǎng)支持治療、糾正水、電解質(zhì)紊亂等;若前列腺痛者，采用非甾體類抗炎藥塞來昔布片（上海同濟(jì)大學(xué)藥品制作有限公司，國藥準(zhǔn)字H39749576）的方法，劑量0.2 g/次，2次/d，連服1周，溫水送服。觀察組在此基礎(chǔ)上予大蒜素注射液（天津中醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H37492691，規(guī)格：5 mL/支，含大蒜素20 mg）2支，加入0.9%氯化鈉注射液1 000 mL，采用靜滴方式，3次/d，餐后靜脈滴注，2周為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 其他評(píng)分內(nèi)容 1）生命質(zhì)量評(píng)分（Quality of Life Score，QOL）[9]是用來評(píng)估患者的生命質(zhì)量：向患者介紹該評(píng)分的具體內(nèi)容和注意事項(xiàng)，并簽署同意書，遵照實(shí)事求是的原則，治療前后均采用問卷方式。該問卷表的內(nèi)容包括5項(xiàng)生活項(xiàng)目和8項(xiàng)癥狀項(xiàng)目[9]。2個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)跨度都是0～100分。生活項(xiàng)目的數(shù)值越高則生命質(zhì)量越好，癥狀量表反之。5～10分：指微小改變，10～20分：中度，超過20分：顯著改變。2）國際勃起功能指數(shù)評(píng)分（IIEF-5）是用來評(píng)估勃起的狀況[8]：若IIEF-5評(píng)分<23分則可判斷勃起功能障礙（ED），并且對(duì)其細(xì)分，12～22分則判定為輕度ED，7～12分判定為中度ED，4～6分判定為重度ED。

1.7.2 胞環(huán)氧化酶2（COX-2）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK） 對(duì)胞環(huán)氧化酶采用免疫組化染色，統(tǒng)計(jì)顯微鏡中度倍數(shù)視野下陽性細(xì)胞的數(shù)目，并計(jì)算其中的陽性率[10];對(duì)予前列腺液p38MAPK水平，采用上海生物工程有限公司的儀器進(jìn)檢測(cè)。

1.7.3 機(jī)體免疫功能的綜合評(píng)估 1）使用蘇州工廠生物工程有限公司所提供的流式細(xì)胞儀測(cè)定血漿中總T淋巴細(xì)胞及各T淋巴亞型，包括抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞、輔助T淋巴細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞[11]。2）炎性反應(yīng)因子白介素-6及腫瘤壞死因子-α。專業(yè)研究人員嚴(yán)格按照試劑盒（南京生物技術(shù)中心及江蘇生化技術(shù)研究所提供）的說明書在2組患者治療前后抽取清晨空腹?fàn)顟B(tài)的肘靜脈血20 mL，待室溫中凝固（約30 min）后，以3 500 r/min高速離心，持續(xù)時(shí)間為15 min，取上清液置于-70 ℃冰箱中，隨后采用酶聯(lián)合免疫雙抗夾心方法來檢測(cè)炎性反應(yīng)因子TNF-α、IL-6[12]。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：睪丸、陰莖、會(huì)陰部、骶驥部疼痛和（或）是小便、勃起癌痛感等癥狀大部分緩解，并且前列腺按摩液中的常規(guī)癌細(xì)胞數(shù)目<15個(gè)/HP;顯效：睪丸、陰莖、會(huì)陰部、骶驥部疼痛和（或）是小便、勃起癌痛感等臨床癥狀明顯緩解，前列腺按摩液中常規(guī)癌細(xì)胞數(shù)目<20個(gè)/HP;有效：睪丸、陰莖、會(huì)陰部、骶驥部疼痛和（或）是小便、勃起癌痛感等明顯緩解，并且前列腺按摩液中常規(guī)癌細(xì)胞數(shù)目<30個(gè)/HP;無效：睪丸、陰莖、會(huì)陰部、骶驥部疼痛和（或）是小便、勃起癌痛感等臨床癥狀幾乎完全緩解，前列腺按摩液中常規(guī)癌細(xì)胞數(shù)目無減少[7]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，并予t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)的方法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組研究對(duì)象在治療前后功能評(píng)分的比較 在治療前，2組患者的IIEF-5及QOL評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在治療后，2組QOL評(píng)分較治療前均顯著降低，且觀察組較對(duì)照組降低更為明顯;2組IIEF-5評(píng)分均升高，且觀察組較對(duì)照組升高更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 2組患者在治療前后功能評(píng)分的比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05;與同期對(duì)照組比較，△P<0.05

2.2 2組研究對(duì)象療效比較 在經(jīng)過治療后，對(duì)照組有效率為67.39%，觀察組的有效率為84.78%，2組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組研究對(duì)象治療前后免疫功能比較 對(duì)2組研究對(duì)象治療前的免疫功能進(jìn)行比較，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，觀察組的各免疫功能較治療前均提高，而對(duì)照組則無顯著變化，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表3 2組患者療效比較

表4 2組患者治療前后各免疫功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05;與同期對(duì)照組比較，△P<0.05

表5 2組患者血漿IL-6及MMP-9水平的變化（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，*P<0.05;與同期對(duì)照組比較，△P<0.05

2.4 2組研究對(duì)象前列腺液COX-2、p38MAPK及血漿TNF-α、IL-6水平的變化 在治療前，2組間前列血漿IL-6、TNF-α以及前列腺液COX-2、p38MAPK水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后觀察組與對(duì)照組的血漿及前列腺液上的述指標(biāo)均顯著的下降，且與對(duì)照組比較，觀察組下降更為顯著（P<0.05）。見表5。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，前列腺癌多屬于“前列腺積”的范疇。該病的發(fā)生機(jī)制與生活習(xí)慣，生活環(huán)境如：射線、有害毒物關(guān)系及遺傳密切相關(guān)，在不同遺傳基因下，由多因素作用導(dǎo)致的細(xì)胞過度增殖、凋亡受到抑制多形成[13]。而由前列腺癌所致的前列腺癌痛是“精濁”的范疇，肝經(jīng)主前列腺，并且與腎臟甚為緊密，是“奇恒之腑”，因其隱秘又液體外排而得顯“泄”，對(duì)于男性的排尿和射精均有不同程度的影響[14]。疼痛范圍較廣泛，多為慢性起病，持續(xù)時(shí)間不等，因氣滯引起的疼痛[14]。大蒜性溫，味辛，具有通暢經(jīng)絡(luò)，活血化瘀，氣達(dá)五臟等功效，古醫(yī)記有大蒜榨汁食用具有治下痛之功能，基于此本研究使用大蒜素注射液治療前列腺癌。

本研究發(fā)現(xiàn)，使用大蒜素治療的前列腺癌患者，其癌痛明顯緩解，證明該藥確實(shí)對(duì)前列腺癌患者有一定療效。此外，癌癥是一種無法治愈的疾病，但癌癥引起的疼痛科嚴(yán)重影響患者的生活，故如何延緩癌癥擴(kuò)散、緩解癥狀及提高其生命質(zhì)量是首要解決的問題?；诖?，如何提高癌癥患者的免疫功能是十分重要環(huán)節(jié)。血清T淋巴細(xì)胞水平是最能體現(xiàn)人體細(xì)胞免疫功能的指標(biāo)，在人體免疫系統(tǒng)中具有重要的地位[15]。故本研究通過對(duì)T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞以及腫瘤壞死因子、白介素在治療前后水平變化的檢測(cè)，從而探討大蒜素對(duì)前列腺癌患者免疫功能的影響。

中醫(yī)學(xué)研制的藥物對(duì)于提高免疫方面的效果具有獨(dú)特的功能，其認(rèn)為免疫功能低下與中醫(yī)學(xué)中的“虛證”如出一轍;整體角度而言，調(diào)整體內(nèi)的陰陽平衡，可提高機(jī)體的免疫功能[4]。前列腺癌以“虛實(shí)夾雜”為主，提高免疫力應(yīng)采用“補(bǔ)虛扶正”的方法治療，《景岳全書》已經(jīng)多次提到大蒜素可靠的療效，本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，患者免疫水平明顯提高。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)而p38MAPK、COX-2在治療后有所改變，該指標(biāo)為哺乳動(dòng)物應(yīng)激與炎性反應(yīng)激活重要指標(biāo)，可反應(yīng)機(jī)體炎性反應(yīng)尤其是前列腺炎的調(diào)控;故本研究采用前列腺液的p38MAPK及COX-2的指標(biāo)以評(píng)價(jià)療效。研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素對(duì)前列腺癌免疫功能影響的機(jī)制可能與該指標(biāo)有關(guān)。

綜上所述，大蒜素對(duì)前列腺癌的治療效果顯著，可明顯提高患者生命質(zhì)量，此外，其作用機(jī)制可能與介導(dǎo)p38MAPK/COX-2信號(hào)通路的標(biāo)志性蛋白表達(dá)水平有關(guān)。但由于本研究樣本量相對(duì)小，且隨訪時(shí)間不足，在后續(xù)進(jìn)一步的研究中盡可能采用大樣本量并增加隨訪時(shí)間，進(jìn)一步證實(shí)大蒜素的明確機(jī)制，以指導(dǎo)臨床用藥。

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