中藥質量源于設計方法和應用：連續(xù)制造

王芬 徐冰 劉雨 李建宇 史新元 喬延江

摘要 藥品質量源于設計（Quality by Design，QbD）鼓勵采用創(chuàng)新制藥工藝、技術和裝備提高藥品質量和生產(chǎn)效率。連續(xù)制造（Continuous Manufacturing）指在一段時間內不間斷提供原料并生產(chǎn)出終產(chǎn)品的過程。與間歇（Batch）生產(chǎn)相比，連續(xù)制造具有占地面積少、生產(chǎn)周期縮短、智能化程度高、工藝易放大、產(chǎn)品質量一致性高等特點，符合未來藥品生產(chǎn)發(fā)展趨勢和需求。本文總結了連續(xù)制藥過程關鍵技術和方法，包括連續(xù)喂料、連續(xù)混合、連續(xù)制粒等單元型連續(xù)制藥過程，以及口服固體制劑、化學藥合成和生物制品的全程型連續(xù)生產(chǎn)過程，介紹了停留時間分布分布（RTD）模型和過程分析技術（PAT）等先進控制方法在連續(xù)制藥過程中的應用，以期對我國藥品和中藥生產(chǎn)的發(fā)展提供借鑒。

關鍵詞 質量源于設計;中藥;連續(xù)制造;停留時間分布模型;過程分析技術

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅵ）：Continuous Manufacturing

Wang Fen1， Xu Bing1，2，3， Liu Yu4， Li Jianyu1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Joyea Co.， LTD.， Danyang 212300， China）

Abstract The pharmaceutical quality by design （QbD） encourages the use of innovative pharmaceutical technologies and equipment to improve drug quality and production efficiency. Continuous manufacturing refers to the process of supplying raw materials and producing the final product without interruption over a period of time. Compared with batch production， continuous manufacturing has the characteristics of less floor space， shorter production cycle， higher intelligence， easier process scale-up and higher product quality consistency， and meets the development trend and demand of drug production in the future. This paper summarizes the key technologies and methods of continuous pharmaceutical processes， including continuous feeding， continuous mixing， continuous wet granulation， and full-scale continuous production process of oral solid dosage preparations， chemical products and biological products. The applications of residence time distribution （RTD） model and process analytical technology （PAT） and other advanced control methods to the continuous pharmaceutical processes were also reviewed to provide references for the development and manufacturing of Chinese medicine preparations.

Key Words Quality by design; Chinese medicine; Continuous manufacturing; Residence time distribution model; Process analytical technology

中圖分類號：R283.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.007

目前藥品生產(chǎn)主要以間歇方式進行，間歇式生產(chǎn)指產(chǎn)品在每個單元操作后收集，至實驗室中檢驗合格后，轉至下一單元操作。間歇生產(chǎn)操作靈活性較強，便于根據(jù)市場需求調整生產(chǎn)計劃;設備費用較低，企業(yè)投入較少，風險較小;可以根據(jù)原料的性質調整各個操作單元的工藝參數(shù)，以應對來自于原材料的變異。然而間歇生產(chǎn)也存在諸多劣勢[1]，如：生產(chǎn)過程為階段式生產(chǎn)，投料和出料不同步，耗時長;中間品的存儲占用空間大;質量控制采用中間體和終產(chǎn)品抽樣檢測，檢測速度慢且具有滯后性，當樣品檢測完成后，該批次生產(chǎn)已經(jīng)結束，若檢驗不合格，將造成損失;產(chǎn)品質量在批與批之間存在變異或波動;實驗室研究至工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模放大中存在一系列的困難等。

為克服間歇生產(chǎn)存在的諸多問題和缺陷，國外高校、科研機構和大型制藥企業(yè)紛紛開展連續(xù)型制藥設備及工藝的研究和應用。目前，連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）過程沒有確切統(tǒng)一的定義，其概念更多是相對于間歇過程而言。美國藥品生產(chǎn)先進技術聯(lián)盟（Consortium for the Advancement of Manufacturing of Pharmaceuticals，CAMP）對連續(xù)制造過程的定義是：在一段時間內連續(xù)提供原料，不間斷的生產(chǎn)出最終產(chǎn)品的過程。與間歇生產(chǎn)相比，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢主要表現(xiàn)在[2，3]：生產(chǎn)周期縮短，生產(chǎn)效率極大提高;生產(chǎn)設備自動化、封閉化程度高，人工干預少;設備體積小，占地面積少;物料損耗少，生產(chǎn)成本低;整個藥品生產(chǎn)過程實施高強度過程分析和先進工藝控制，產(chǎn)品質量一致性較高。

根據(jù)是否形成最終產(chǎn)品，連續(xù)生產(chǎn)過程可以分為單元型和全程型2種。單元型連續(xù)型生產(chǎn)過程主要有連續(xù)干燥、連續(xù)混合、連續(xù)制粒、連續(xù)壓片等。全程連續(xù)指由多個工藝單元組成的整個生產(chǎn)過程中，原料和產(chǎn)品以相同的速率連續(xù)的流入和流出。鑒于連續(xù)型生產(chǎn)過程的諸多優(yōu)勢，本文圍繞國外連續(xù)型制藥生產(chǎn)過程研究動態(tài)、單元型連續(xù)生產(chǎn)過程、全程型連續(xù)生產(chǎn)過程和連續(xù)生產(chǎn)過程中在線質量控制技術的應用四方面內容進行系統(tǒng)介紹，以期對國內中藥制藥過程研究發(fā)展提供借鑒。

1 分類綜述

1.1 連續(xù)型制藥過程研究動態(tài) 2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（USA Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）頒布了過程分析技術（PAT）工業(yè)指南，鼓勵在生產(chǎn)過程中引進更多的自動化控制技術和手段，以此提高藥物產(chǎn)品的質量和安全性。相對于間歇生產(chǎn)過程而言，連續(xù)生產(chǎn)過程更加適合自動化控制技術和在線分析技術的使用，符合PAT實時控制的理念。此后，美國有機粒子結構系統(tǒng)工程研究中心（Engineering Research Centerfor Structured Organic Particulate Systems，C-SOPS）建立了連續(xù)制藥先進制造實驗室（Continuous Pharmaceutical Advanced Manufacturing Laboratory，CPAML）對連續(xù)生產(chǎn)過程進行研究。

2007年，諾華制藥公司投資6 500萬美元，與麻省理工大學開展為期十年的合作，建立連續(xù)型生產(chǎn)過程研究中心，開發(fā)連續(xù)生產(chǎn)過程新技術，以此替代原來的間歇生產(chǎn)方式。該項目由7到10位成員組成，包括麻省理工學院的學生、博士后、科學家和諾華公司的工程師和科學家。前期研究將主要依托麻省理工學院博士計劃進行，后續(xù)工作將轉移至諾華公司進行工業(yè)化研究及應用[4]。

2009年，歐盟與包括拜耳、阿斯利康等公司在內的25個合作伙伴投資3 900萬美元，在德國勒沃庫森建立靈活（Flexible），快速（Fast），面向未來（Future）的（F3）工程，對制藥和化工的連續(xù)型生產(chǎn)過程進行研究。除此以外，還有其他小規(guī)模研究計劃，如位于法國圖盧茲的梅森歐洲過程創(chuàng)新項目（The Maison Europeenne des Procedes Innovants，MEPI）研究連續(xù)生產(chǎn)過程[5]。

2011年，美國FDA資助國家醫(yī)藥技術和教育研究所（National Institute for Pharmaceutical Technology and Education，NIPTE）3 500萬美元，部分經(jīng)費將用于連續(xù)型生產(chǎn)過程的研究。與此同時，英國工程和物理科學研究委員會（The UK Engineering and Physical Sciences Research Council，EPSRC），主要由斯特拉思克萊德大學領導，包括：巴斯大學、劍橋大學、愛丁堡大學、格拉斯哥大學、赫瑞瓦特大學、拉夫堡大學等大學以及葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康等制藥公司，致力于在連續(xù)生產(chǎn)和結晶過程方面的創(chuàng)新[6]。

2015年，由美國FDA批準了由魯瑪卡托（Lumacaftor）和依伐卡托（Ivacaftor）組成的用于治療囊性纖維化的復方藥物。該藥由Vertex制藥公司研發(fā)，商品名為Orkambi，是第一個獲批采用連續(xù)制造技術生產(chǎn)的藥物。2016年，美國FDA批準了強生公司申報采用連續(xù)制造工藝生產(chǎn)的抗HIV藥物地瑞納韋。

2017年，美國羅格斯大學C-SOPS監(jiān)管工作組響應美國FDA的政策起草了連續(xù)制造工業(yè)指南草案，以鼓勵連續(xù)制造技術的應用[7]，該指南比較了間歇式生產(chǎn)與連續(xù)生產(chǎn)的不同，闡述了口服固體制劑的系統(tǒng)規(guī)模，單元操作規(guī)模，散裝物料規(guī)模3種制造過程，以及PAT等先進控制技術在連續(xù)制造過程中的應用。美國FDA就這份文件向公眾征求意見，希望就已經(jīng)發(fā)布的其他連續(xù)生產(chǎn)相關建議征求意見，找到用于選擇，指定，實施，控制和優(yōu)化口服固體制劑的連續(xù)藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的科學方法和政策法規(guī)。

有效的工藝控制，必須了解單元操作之間的相互作用，支出反饋/前饋控制，藥品連續(xù)制造表征通過系統(tǒng)變化和障礙，了解不同批次的原料之間的相互作用，能從障礙中隔離壞料，在所有的操作單元有綜合的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，并管理來自于所有的上線/在線測量系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，保證藥品最終質量。彌補了間歇式生產(chǎn)這方面存在的不足。

1.2 單元型連續(xù)生產(chǎn)過程 液體制劑可實施管道化生產(chǎn)，因此其內在固有的連續(xù)化程度較高。固體粉末制劑可以通過真空抽送或螺桿輸送、振動輸送進行管道化生產(chǎn)，但需要專門的氣動設備，能耗大，連續(xù)化程度較低。本文以下主要圍繞固體制劑連續(xù)型生產(chǎn)過程研究現(xiàn)狀，介紹連續(xù)喂料過程、連續(xù)混合過程、連續(xù)制粒過程等單元型連續(xù)生產(chǎn)過程。

1.2.1 連續(xù)喂料 在進行連續(xù)制藥生產(chǎn)時，最常以失重式給料機（LIW）和稱重式給料機進行喂料。失重式喂料機主要由3個部分組成[8]：1）喂料料斗;2）稱重系統(tǒng);3）調節(jié)器組成，如下圖1。當喂料發(fā)生時，物料和喂料器共同連續(xù)的進行稱重，隨著物料送到下一個操作單元后，得到真實的失重速率，將它與預先設定好的失重速率進行比較，通過在線調節(jié)喂料速率來自動修正偏離設定點的偏值，提高了給料的準確度和精度，失重式給料機中常常配置攪拌式螺桿，常用的螺桿結構為單螺桿和雙螺桿結構，螺桿與物料之間的相互作用關系給料能力，而物料本身的性質，給料機的性能包括料斗，螺桿的螺間距，螺紋頭數(shù)，螺槽深度，PLC（可編程序控制器），工藝參數(shù)也產(chǎn)生影響。不同螺桿結構可以解決由于粉體性質所引起的鼠洞，架橋，坍塌等問題[9]。

圖1 失重式給料機示意圖

注：A：料斗;B：出料口;C：控制面板;D：電機;E：稱重系統(tǒng)

實際應用時，可根據(jù)不同粉體的不同物料屬性來選擇不同的喂料機，目前應用較為成熟的是K-Tron LIW系列[10]，失重式粉末給料機有K-Tron，K-ML-D5-KT20型號;失重式顆粒喂料機有K-Tron，K-CL-24-KT24;還有一種微量的失重式給料機K-Tron，K-CL-SFS-MT12，可以達到0～500 g/h的微量給料;改進的失重式給料機K-Tron，K-CL-24-KT24 modified，用于潤滑劑和低劑量的API（活性藥物有效成分）的給料，喂料量為0～150 g/h。

1.2.2 連續(xù)混合 混合過程在制藥生產(chǎn)中應用廣泛，混合效果對藥品的均一性和穩(wěn)定性具有重要影響。傳統(tǒng)藥物粉末混合主要采用間歇式操作設備，如V型混合機、Bin料斗混合機、雙錐混合機、三維混合機等。間歇式混合構成終點判斷需要離線取樣分析，工藝周期較長。若組分粒徑、形狀、密度不同，已混合均勻的物料在儲料器中或傳輸過程中還會發(fā)生分離或分層從而影響后續(xù)工藝質量[11]。

連續(xù)混合的概念最早由Williams提出[12]。后來，Pernenkil和Cooney發(fā)表了關于連續(xù)粉末混合的綜述[13]，指出如果能夠以連續(xù)混合替代間歇混合，產(chǎn)品質量和生產(chǎn)效率將得到極大的提高[14]。最常見的連續(xù)攪拌機類型被稱為管式攪拌機，管狀攪拌器由一個水平的（或接近水平的）管和一個帶葉片的葉輪組成，材料通常在穩(wěn)定狀態(tài)下進入一端，管內的葉片不斷旋轉，物料在管內混合并隨著葉片向前移動，到達另一端出料口，在重力的作用下流出，進入下一操作單元。例如瑞士Gericke公司開發(fā)的GCM系列連續(xù)混合機。見圖2。RalfWeinekotter等[15]設計了一個典型的連續(xù)混合方案。見圖3。API和賦形劑分別由失重式喂料機送入連續(xù)混合機中，使API和賦形劑分布均勻，混合均勻后的粉末流入下游工藝;通過控制不同的物料的加入時間，通過電腦記錄成分的濃度，產(chǎn)品生產(chǎn)能夠達到300 kg/h。影響連續(xù)混合機的參數(shù)有攪拌器角度，攪拌速度、葉片數(shù)量、葉片角度對物料通過量的影響;羅格斯大學的Portillo等[16]設計采用連續(xù)流“高剪切”混合器對對乙酰氨基酚進行混合，在出料口端用近紅外光譜分析物料成分含量;發(fā)現(xiàn)向上的葉片加工角度和低的葉輪旋轉速度會延長物料在設備內的駐留時間，并且物料駐留時間變異性隨著葉片加工角度降低和葉輪旋轉速度增高而增大。

圖2 Gericke公司的連續(xù)混合裝置圖

1.3 連續(xù)制粒

制粒是藥物生產(chǎn)中非常重要的過程，膠囊劑、片劑、顆粒劑（如中藥的配方顆粒等）等都涉及到制粒工藝。制粒操作包括干法制粒和濕法制粒，其中濕法制粒是固體制劑中最重要的制粒方式之一。據(jù)統(tǒng)計，全球有超過70%的顆粒是以濕法制成[17]。本部分主要介紹可以進行連續(xù)濕法制粒的技術，包括連續(xù)雙螺桿擠出濕法制粒和連續(xù)高速剪切濕法制粒。

圖3 一種連續(xù)混合實驗裝置

1.3.1 連續(xù)雙螺桿濕法制粒 雙螺桿濕法制粒（Twin-screw Set Granulation，TSG）通過飼料器將粉狀固體和粘合劑（非熱熔方式）連續(xù)地傳遞到料桶，料筒內有互相嚙合的兩根螺桿，通過特定螺牙設計和雙螺桿同向共旋轉推動產(chǎn)生必要的能量，將物料沿著螺桿長度方向連續(xù)地混合，使粘合劑均勻分散在物料中并進行研磨擠壓，在料筒末端將濕顆粒破碎。TSG將傳統(tǒng)的濕法制粒工序集成一體，可極大的縮短制造周期，減小中轉物料存儲空間。

影響擠出制粒效果的參數(shù)主要有：螺桿轉速、粉末和液體的給料速度、螺桿設計方式、長度、筒管溫度、混合類型，粘合劑濃度、出口形式和加入方式等[18]。1986年，Gamlen等[19]在生產(chǎn)撲爾息痛時使用了（TSG）雙螺桿制粒，是制藥領域使用濕法制粒的第一個成功案例。Schroeder等[20]研究了螺旋擠出制粒過程變量對顆粒性能的影響，發(fā)現(xiàn)3個過程變量（螺桿速度、送粉速度和液固比）對顆粒的粒徑分布、強度、形狀和顆粒結構有影響，通過改變所有3個過程變量可以改變平均粒度分布。根特大學的Margot Fonteyne等[21]用拉曼和近紅外光譜，粒度分布儀對對無水茶堿-乳糖混合物的連續(xù)濕團聚過程中的關鍵參數(shù)的進行了實時監(jiān)測評估，實時對顆粒的固態(tài)特征和顆粒大小進行了分析，發(fā)現(xiàn)給料速度和筒的溫度對顆粒的影響很大，在升高溫度的條件下制粒能力明顯增強，溫度升高降低物料了吸水能力，留下更多的添加水用于粒子橋接，升高溫度減少了最終產(chǎn)品的粗顆粒，增加了球形顆粒的生產(chǎn)。

1.3.2 連續(xù)高速剪切濕法制粒 德國的Ldige CoriMix1 CM5連續(xù)高速剪切混合制粒機[22]由一個水平腔（38 cm長，直徑12 cm）與旋轉軸組成，旋轉軸上不同的刀片配置使其具有不同的功能：加速/預混合，制粒和顆粒成型，旋轉軸的轉速可以高達4 000轉，在離心力和重力的作用下，制粒機里保留的物料在容器壁上形成環(huán)狀層，液體組分通過蠕動泵從單相的噴嘴以液滴形式從環(huán)狀物料層的頂端滴入，環(huán)形層里面的粉末和液滴在制粒單元中混合，在靜態(tài)的腔壁和旋轉軸之間存在高的速度差，顆粒不斷形成，顆粒的生產(chǎn)量可以達到10～80 kg/h。

Wei Meng等人[23]研究了一種安慰劑配方的連續(xù)高速剪切濕法制粒過程，配方中包含70%的α—半乳糖和30%的微晶纖維素（Avicel PH101），然后在連續(xù)高剪切混合造粒機Glatt GCG 70中進行造粒，如圖3，運用Ioptimal設計對制粒過程中的2個變量（旋轉速度，液固比）和設計參數(shù)（葉片的配置，嘴的位置）進行了分析，多因素方差分析發(fā)現(xiàn)旋轉速度和液固比對制粒過程起主導作用，并對顆粒的粒徑分布（Granule Size Distribution，GSD）有顯著影響。

圖4 Glatt GCG 70連續(xù)高剪切混合制粒機

注：A：喂料機;B：篩分機;C：液相;D：旋轉軸;E;葉片

圖5 制粒軸和葉片設計

1.4 連續(xù)流化床干燥 流化床干燥是將散粒狀的固體物料由加料器加入流化床干燥器中，熱空氣由流化床底部經(jīng)分布板與固體物料接觸，進行物料與氣體之間的熱傳遞與水分傳遞，物料干燥后由排料口排出[24]。流化床干燥是一種有效的固體干燥類型，每一單個顆粒的整個表面都可以在飛行階段進行干燥，具有傳熱性能優(yōu)異，干燥時間理想的優(yōu)點。傳統(tǒng)的間歇式流化床干燥是將潮濕的起始產(chǎn)品逐批加入干燥器的材料容器中進行干燥，熱量伴隨空氣進入，干燥過程中空氣的溫度可以變化，影響最終產(chǎn)品的含水量。連續(xù)流化床干燥中含水分的初產(chǎn)品連續(xù)不斷地輸入，并通過過程室，有效的干燥是由不同的空氣溫度保證的，如果最后一個空氣室是用冷空氣操作的，干燥的產(chǎn)品可以在離開過程室前冷卻。FonteyneMargot等[25]研究了連續(xù)式粉末-片劑生產(chǎn)線的六室流化床干燥器中對基于近紅外的在線濕度定量方法的全面驗證，開發(fā)了水分定量偏最小二乘法（PLS）模型，并且在此期間通過在線收集光譜進行了20次校準實驗。

1.5 全程型連續(xù)生產(chǎn)過程

組成全程生產(chǎn)過程系統(tǒng)的各工藝單元，在結構上密不可分，在功能上相互協(xié)調影響，共同完成中藥生產(chǎn)任務。一個單元的輸出是與之相連的單元的輸入，下游單元受上游單元的影響，最終的產(chǎn)品則是各單元累積作用的結果，本部分介紹了口服固體制劑，化學原料藥，生物制品，中藥的連續(xù)制造生產(chǎn)線。

1.5.1 口服固體制劑連續(xù)生產(chǎn)線 目前國外已建立的連續(xù)藥品生產(chǎn)線主要以口服固體制劑為主。瑞士巴塞爾大學醫(yī)藥技術研究所與Glatt公司、Hoffmann公司提出半連續(xù)化生產(chǎn)概念，同時考慮間歇式和連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢，并建立了準連續(xù)化的生產(chǎn)線。見圖6。主要由稱量系統(tǒng)、制粒系統(tǒng)、干燥系統(tǒng)、篩分系統(tǒng)、傳輸系統(tǒng)、存儲系統(tǒng)組成[26]。該系統(tǒng)將專門設計的小批次半連續(xù)生產(chǎn)高剪切混合器與Glatt公司的多單元流流化床干燥器相連。物料由投料器吸入，經(jīng)過稱量系統(tǒng)稱量，進入制粒系統(tǒng)制粒，然后將濕顆粒過篩，經(jīng)過三單元的流化床干燥器干燥，干燥后的顆粒過篩后，細粉返回重新制粒，成型顆粒進入存儲系統(tǒng)備用。該連續(xù)生產(chǎn)線可以開展小規(guī)模批次供臨床試驗用的藥品生產(chǎn)，也可以進行大規(guī)模生產(chǎn)。

美國羅格斯大學建立了連續(xù)粉末直接壓片中試工廠[27]，該生產(chǎn)線由三層組成，頂層設置了粉末喂料器，中間層為連續(xù)混合，底層用于壓片，利用重力進行物料輸送。東芬蘭大學建立了PROMIS連續(xù)干法制粒-壓片生產(chǎn)線[28]，采用模塊化設計，片劑可以通過干法造粒或直接生產(chǎn)壓縮。德國GEA公司開發(fā)了ConsiGmaTM連續(xù)壓片多功能平臺[29]，ConsiGmaTM系統(tǒng)專為插入式流程，先進先出生產(chǎn)（避免回混）而設計，提供一致的質量并允許對關鍵質量屬性進行在線控制。該系統(tǒng)可配置為進行原料配料和混合，濕法或熔融造粒（使用相同的同向旋轉雙螺桿造粒裝置），干燥（冷卻造粒），壓片，包衣和質量控制，全部在一條生產(chǎn)線上。ConsiGmaTM以節(jié)能的方式提供最大的產(chǎn)量，已經(jīng)使用超過120種不同的配方進行了測試，并已被若干大型制藥公司和研究制造中心使用。

圖6 一種連續(xù)制粒干燥生產(chǎn)線

1.5.2 化學原料藥連續(xù)合成工藝線 在化學藥品合成工藝中，連續(xù)流體化學合成的成功案例越來越多，包括萘丁美酮[30]，青蒿素[31]，伊馬替尼[32]，魯非酰胺[33]，普瑞巴林[34]，依法韋侖[35]，阿利吉侖[36];英國愛丁堡大學的Samir Diab等人[37]開發(fā)了抗組胺藥苯海拉明的連續(xù)上游加工的工藝模型，在線合成和純化載體溶劑和純凈混合物實現(xiàn)了實驗室規(guī)模的苯海拉明的連續(xù)流動合成，麻省理工（MIT）Timothy Jamison教授團隊和MIT的Klavs Jensen教授的實驗室合作開發(fā)環(huán)丙沙星全連續(xù)合成[38]，運用連續(xù)流動合成技術成功實現(xiàn)抗生素-環(huán)丙沙星連續(xù)全合成，全合成過程需要6步，包括過濾和結晶，總共需9 min（傳統(tǒng)釜式工藝共需要100 h以上），全連續(xù)工藝總收率和傳統(tǒng)工藝相當（60%左右）。是至今取得的最長的全連續(xù)流動全合成案例。David Acevedo等人[39]正在研究連續(xù)結晶體系，結晶過程用PAT工具（在線拉曼顯微鏡和聚焦束反射顯微鏡，F(xiàn)BRM）進行實時監(jiān)測，是第一個開始卡馬西平連續(xù)結晶的多晶型轉變的研究。麻省理工大學Andrea Adamo等人[40]構造了一個連續(xù)流動合成和配制活性藥物成分（API）的可重構制造平臺，由連續(xù)的端到端綜合系統(tǒng)組成，整個系統(tǒng)平臺1.0米（寬）×0.7米（長）×1.8米（高），系統(tǒng)每天從原料產(chǎn)生足夠的數(shù)量以供應數(shù)百到數(shù)千的口服或口服局部液體劑量，例如鹽酸苯海拉明，鹽酸利多卡因，地西泮，和符合美國藥典標準的鹽酸氟西汀等。

1.5.3 生物制品連續(xù)生產(chǎn)線 連續(xù)生物加工的概念曾主要用于分子生物制劑的制造中，如蛋白質，生長因子和生物制藥用途的次級代謝產(chǎn)物，目前連續(xù)生物加工已經(jīng)探索到了細胞水平，Martina Miotto等人[41]開發(fā)了一種多功能的智能表面涂層，能夠控制人角膜基質細胞的吸附，增值和自我脫落，細胞在穩(wěn)態(tài)的生長條件下培養(yǎng)，吸附著的細胞不斷增值以補充不斷自我分離的細胞，形成了一個封閉的，連續(xù)的生物處理平臺，每小時大約可以恢復總貼壁細胞的1%，產(chǎn)率可以維持一個月。藥明生物與頗爾公司（Pall Corporation）創(chuàng)建聯(lián)合實驗室，以期開發(fā)完整的單克隆抗體連續(xù)生產(chǎn)工藝，計劃從單個工藝點的生物制藥連續(xù)工藝運行，逐漸過渡到全工藝連續(xù)生產(chǎn);新成立的聯(lián)合實驗室將采用頗爾生命科學平臺獨特的Cadenc集成式連續(xù)流生物處理系統(tǒng)，通過連續(xù)生產(chǎn)工藝與一次性使用平臺的整合，將確保工藝的靈活性，避免交叉污染，幫助企業(yè)在更少的廠房空間內實現(xiàn)產(chǎn)品生產(chǎn)，有效降低生產(chǎn)成本。目前越來越多的學術研究人員和工廠開始加入到持續(xù)生物制品的加工研究中。

1.5.4 中藥連續(xù)制造關鍵技術 近年來，我國中藥生產(chǎn)自動化建設方面有了較快的發(fā)展，實現(xiàn)了若干中藥過程單元工藝參數(shù)的精確控制，改變了以人工操作為主的落后生產(chǎn)方式，實現(xiàn)了部分工段和單元的操作自動化?；谠O備集成的中藥制造系統(tǒng)運行模式的實現(xiàn)，極大提高了中藥制劑生產(chǎn)過程的效率。伴隨我國經(jīng)濟體制的轉變，積極開發(fā)并應用先進的過程控制和在線優(yōu)化技術，改善過程控制性能，減小過程變量的波動幅度，保證最終藥品質量的均一穩(wěn)定具有重要作用，同時對于增強中藥制劑產(chǎn)品競爭力，提高企業(yè)經(jīng)濟效益具有重要意義。北京同仁堂已安裝了一個全封閉，自動化中藥粉碎，混合，計量分裝系統(tǒng)，經(jīng)過3年的研發(fā)和生產(chǎn)實踐，實現(xiàn)了人員節(jié)約40%以上，場地節(jié)約30%以上，能耗節(jié)約20%以上，物料收率提升，環(huán)保節(jié)約生產(chǎn)量。

1.6 連續(xù)制藥過程實時控制

連續(xù)型藥品生產(chǎn)持續(xù)時間較長，從原料投入到最終產(chǎn)品產(chǎn)出的全過程需要實施在線監(jiān)測和控制，以及時發(fā)現(xiàn)質量變異并保證產(chǎn)品質量穩(wěn)定可控。

1.6.1 停留時間分布模型 停留留時間分布（Residence Time Distribution，RTD）定義為：在一個連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)中，固體或者液體停留在一個或者多個操作單元中的時間概率分布。連續(xù)單元操作的性能是由間歇和軸向流疊加的反應2個子過程所決定的。因此，對不同連續(xù)單元操作進行停留時間分布描述，是運行連續(xù)生產(chǎn)工藝或理解并提高連續(xù)生產(chǎn)線性能的關鍵步驟。通過對制粒操作單元進行示蹤響應實驗，可獲得連續(xù)制粒過程中的停留時間分布。示蹤物質可以使用離線取樣進行分析測量。RTD高度依賴于設備內材料的流動行為，因此示蹤劑的存在不應影響物料流動的性質。如果脈沖技術不可靠或不準確，可采用階躍變化方法。由停留時間分布可分別計算平均停留時間和方差（平方的標準偏差）。平均停留時間用來量化停留時間分布長短，而標準偏差是用來確定其停留時間分布寬度。此外，RTD可以對制粒工藝參數(shù)變化較為敏感，需要研究并建立單元操作設計空間。

1.6.2 在線質量監(jiān)控技術 目前，用于連續(xù)生產(chǎn)過程的在線監(jiān)控的技術主要包括近紅外（Near Infrared，NIR）光譜技術、拉曼（Raman）光譜技術、紫外（UV）光譜技術等，其中近紅外光應用最為廣泛。NIRS測量樣品不需要預處理實時信息從過程中獲得。與傳統(tǒng)的方法不同分析，近紅外光譜非?？焖伲瑹o創(chuàng)，提供樣品有關的物理和化學信息，可以在線使用測量，用于定性分析和定量分析。Burgbacher等[42]采用近紅外光譜技術對干燥過程進行監(jiān)測，表明其可以作為判斷干燥效果的一種有效方法。Chablani等[43]采用在線近紅外光譜技術對雙螺旋擠出制粒后的流化床干燥過程中水分的含量進行監(jiān)測。Vanarase等[44]使用近紅外光譜技術對微晶纖維素、對乙酰氨基酚、硬脂酸鎂和膠質二氧化硅的連續(xù)混合過程中對乙酰氨基酚的濃度進行監(jiān)測。使用在線監(jiān)測可以確保最終產(chǎn)品質量。

2 討論

連續(xù)藥品生產(chǎn)（CPM）是一種新的生產(chǎn)模式，具有顯著的工藝效益，包括節(jié)約成本和提高材料效率，提高產(chǎn)品質量和提高生產(chǎn)安全性等方面有著巨大的應用價值。連續(xù)處理為減少成本提供了重要的機會，通過大幅度減少由于小型生物反應器導致的設備占地面積而降低成本節(jié)，省占地空間;取消中間儲存罐和非增值的單元操作，提高了生產(chǎn)力，設備利用率。連續(xù)型生產(chǎn)過程采用更多的在線檢測和控制設備，從原料投入到最終產(chǎn)品產(chǎn)出的過程的全面監(jiān)控，提高了生產(chǎn)過程的透明性，利于實現(xiàn)產(chǎn)品質量追溯。但并不是所有產(chǎn)品或工藝都適用連續(xù)制造方法生產(chǎn)，每種原料藥將必須對其成為連續(xù)制粒的候選產(chǎn)品和為其開發(fā)相關的工藝的能力進行評價。當連續(xù)生產(chǎn)過程中其中一環(huán)節(jié)或設備出現(xiàn)問題時，對下一環(huán)節(jié)操作將會產(chǎn)生影響，間歇式生產(chǎn)在這方面有彈性;另外，連續(xù)生產(chǎn)需要的設備費用高，技術人員要求高。綜上所述，連續(xù)制造在藥品現(xiàn)代化發(fā)展中既是機遇也是挑戰(zhàn)。

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