中藥質(zhì)量源于設(shè)計應(yīng)用：工藝控制策略

連傳運 徐冰 王秋平 于佳琦 史新元 喬延江

摘要 在藥品質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）框架下，工藝控制策略是用于確保產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能符合預(yù)期目標(biāo)的一套計劃性控制方法和步驟的組合。工藝控制策略的先進程度取決于對藥品和制藥工藝的理解和相關(guān)知識水平的積累。目前，國內(nèi)制藥工藝控制正經(jīng)歷從質(zhì)量源于檢驗（QbT）模式向QbD模式的轉(zhuǎn)變。本文總結(jié)并比較了分別由美國FDA的Lawrance Yu和國際制藥工程協(xié)會PQLI工作組提出的工藝控制策略等級模型。介紹了藥物產(chǎn)品質(zhì)量實時放行測試、工藝設(shè)計空間、工藝前饋控制和反饋控制、工藝閉環(huán)控制、工藝智能控制等先進工藝控制方法和策略，及其在中藥和藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計;中藥;實時放行檢驗;前饋/反饋控制;閉環(huán)控制

Chinese Medicine Quality Derived From Design Methods and Applications for-（Ⅴ）：Process Control Strategy

Lian Chuanyun1， Xu Bing1，2，3， Wang Qiuping4， Yu Jiaqi1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Beijing China Resources Hi-tech Natural Medicine Co.， LTD. Beijing 102100， China）

Abstract Under the framework of pharmaceutical quality by design （QbD）， a process control strategy is defined as a combination of a set of planning control methods and procedures used to ensure product quality and process performance which meets expected goals. The advanced process control strategy depends on the understanding of pharmaceutical processes and the accumulation of relevant knowledge. At present， the control of the domestic pharmaceutical process is experiencing a shift from the quality by testing （QbT） mode to the QbD mode. This paper summarizes and compares the hierarchy models of process control strategy proposed by Lawrance Yu of the U.S. FDA and the PQLI working group of the International Society of Pharmaceutical Engineering. Advanced process control methods， such as realtime release testing of drug product quality， process design space， feedforward control and feedback process control， closed-loopprocess control and intelligent process control， as well as their applications in Chinese medicine and pharmaceutical production were reviewed.

Key Words Quality by Design （QbD）; Chinese medicine; Real time release testing （RTRT）; Feedforward and feedback control; Closed-loop control

中圖分類號：R283.3文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.006

藥品開發(fā)和生產(chǎn)以獲得滿足臨床需求的產(chǎn)品和穩(wěn)健可靠的制造工藝為目標(biāo)。傳統(tǒng)藥品開發(fā)和生產(chǎn)注重對物料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，工藝開發(fā)多采用單變量、試錯的方式。該模式對應(yīng)質(zhì)量源于檢測（Quality by Testing，QbT）或質(zhì)量源于檢驗（Quality by Inspecting，QbI）。2005年ICH在Q8指南中定義了制藥質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）：“一套系統(tǒng)的、從預(yù)先確定目標(biāo)出發(fā)，基于充分的科學(xué)知識和質(zhì)量風(fēng)險管理的研發(fā)方法，強調(diào)對產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制”[1]。

ICH Q8（R2）中指出控制策略是用來保證能持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品[2]。ICH Q10中定義控制策略為：源于對現(xiàn)行產(chǎn)品和工藝的理解，用于確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量所做的一套規(guī)劃性的控制?？刂茟?yīng)建立在對處方、工藝和產(chǎn)品的理解之上。理解的核心是確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的變異性來源，以及變異對工藝、中間體和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。理解并識別變異源有助于將過程質(zhì)量控制點前移，以減少對最終產(chǎn)品進行檢驗放行的依賴性。

隨著藥品制造技術(shù)的進步和藥品質(zhì)量管理理念的穿心，工藝控制正逐步由檢驗控制、統(tǒng)計控制向預(yù)測性控制和綜合智能化控制方向發(fā)展。本文擬對當(dāng)前制藥工藝控制策略進行總結(jié)，并介紹先進工藝控制策略的實施方法和應(yīng)用。

1 分類綜述

1.1 從QbT到QbD QbT模式的特點為可快速獲取滿足最低藥品質(zhì)量管理法規(guī)要求的產(chǎn)品，但也存在難以克服的矛盾：1）采用固定或有限的原輔料批次作為研究對象，所建立的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只能反應(yīng)有限的工藝能力水平;2）未考慮處方原輔料、工藝和產(chǎn)品性能之間的多變量交互影響，生產(chǎn)工藝參數(shù)往往控制在固定點，工藝輸入的變化會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的波動，且工藝參數(shù)無法應(yīng)對原料批次和質(zhì)量的波動;3）無法形成對生產(chǎn)過程質(zhì)量缺陷本質(zhì)原因的有效回顧和追溯，工藝控制能力和產(chǎn)品一次成型率較低，長期生產(chǎn)成本較高。

與QbT相比，QbD更重視對處方、工藝和產(chǎn)品關(guān)系的理解，將藥品質(zhì)量的控制貫穿整個藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程的整個生命周期中，并致力于解決QbT模式的內(nèi)在矛盾。表1總結(jié)了QbT模式和QbD模式的特點和區(qū)別。QbT模式以事后檢驗為主，屬于被動質(zhì)量控制;而QbD模式將質(zhì)量控制前移，強調(diào)工藝?yán)斫夂凸に嚾毕莸念A(yù)防，屬于主動質(zhì)量控制。QbT模式在經(jīng)驗基礎(chǔ)上，通過對質(zhì)量指標(biāo)和工藝參數(shù)進行控制，實現(xiàn)各個單元控制，是一種孤立的控制。而QbD模式下更注重過程質(zhì)量傳遞，研究質(zhì)量指標(biāo)和工藝參數(shù)的相關(guān)性，建立量化預(yù)測模型，在單元控制基礎(chǔ)上結(jié)合系統(tǒng)控制，使各個單元下的控制聯(lián)系在一起，是一種更系統(tǒng)的控制。

近期，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）出臺的有關(guān)中藥研發(fā)和生產(chǎn)管理的相關(guān)政策中，也引入部分QbD的思想，更加注重科學(xué)性，強調(diào)可指導(dǎo)性和可操作性。在2017年10月發(fā)布的《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑的申報資料要求（征求意見稿）》中引入了部分QbD術(shù)語，如質(zhì)量概貌對應(yīng)QbD中的產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況（Quality Target Product Profile，QTPP），以及關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameters，CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Aattribute，CQA）等，要求對質(zhì)量屬性和關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行研究，并開展藥材、飲片及“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的質(zhì)量概貌研究，綜合考慮藥材-飲片-“標(biāo)準(zhǔn)煎液”的相關(guān)性來確定該飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，要求針對不少于3個產(chǎn)地的不少于15批次藥材的質(zhì)量屬性進行分析，說明藥材產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工等質(zhì)量風(fēng)險點，并根據(jù)藥材質(zhì)量波動制訂相應(yīng)的控制標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)量值傳遞。2017年9月CFDA發(fā)布的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中要求以“質(zhì)量源于設(shè)計”的思路和理念開展生產(chǎn)工藝變更研究，發(fā)揮研究的主動性，研究建立全面、系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險管理體系?？梢娢覈兴幧a(chǎn)工藝管理和控制在保持自身特色的同時并引入國際先進的制藥理念，中藥制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)正逐步與國際標(biāo)準(zhǔn)相接軌。

1.2 工藝控制策略分級 國際制藥工程學(xué)會（ISPE）推出了產(chǎn)品質(zhì)量生命周期應(yīng)用指南（PQLI），為藥品的生產(chǎn)過程中運用QbD提供了具體可操作的方法和參考。PQLI工作組將控制策略分為3個等級，每個等級的內(nèi)容均考慮了患者和生產(chǎn)企業(yè)兩方面的需求。等級1要求工藝控制策略滿足患者對藥品安全性和有效性的需求，即對產(chǎn)品CQA進行控制，滿足生產(chǎn)企業(yè)對工藝可行性、生產(chǎn)安全、成本、效率和環(huán)境保護的需求。等級2把患者和生產(chǎn)企業(yè)的需求，轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)中的控制指標(biāo)，通過對生產(chǎn)設(shè)施的運行的監(jiān)控，控制CQAs，如對工藝參數(shù)、物料屬性、成分等進行控制來滿足等級1的患者和生產(chǎn)企業(yè)的需求。等級3利用實時在線質(zhì)量控制，工程學(xué)方法或者其他的先進分析檢測技術(shù)，實現(xiàn)等級2中對原輔料的監(jiān)測，工藝參數(shù)，生產(chǎn)條件等控制，如采用原位（In-line）在線（On-line）、近線（At-line）或離線（Off-line）等PAT控制方法，采用工藝模型和自動化控制程序等實現(xiàn)在GMP條件下的生產(chǎn)。

美國的FDA的Yu等[3]將工藝控制策略分為3個等級，其中等級3（level 3）的工藝控制是傳統(tǒng)模式QbT理念下的工藝控制，主要依靠終端藥品質(zhì)量檢測，把原料的屬性差異和工藝參數(shù)固定。由于對

表1 總結(jié)了QbT模式和QbD的模式的特點和區(qū)別

CMAs和CPPs對藥品CQAs影響的理解有限，任何工藝參數(shù)的變更都需要上報監(jiān)管部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)中靈活性低。等級2（level 2）的工藝控制建立在對原料、工藝和產(chǎn)品質(zhì)量屬性關(guān)系理解的基礎(chǔ)上，控制影響藥品質(zhì)量的各個工藝階段因素，建立工藝參數(shù)設(shè)計空間，是基于QbD理念指導(dǎo)下的工藝控制，提高了工藝控制的靈活性，將質(zhì)量控制前移，降低了終端產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗的壓力和風(fēng)險。等級1（level 1）利用自動化技術(shù)和工程方法實現(xiàn)實時監(jiān)測原料、中間體重，以及產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，根據(jù)輸入原料的質(zhì)量波動可自動調(diào)節(jié)工藝參數(shù)，采用過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT），進行產(chǎn)品實時放行，從而保證藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性符合標(biāo)準(zhǔn)且具有良好的批間一致性。

由ISPE和Yu的工藝控制策略分級為制藥企業(yè)進行工藝控制方案的選擇提供了思路和方法?？梢钥闯?，更先進的工藝控制方式更有利于在保證藥品質(zhì)量的同時提高生產(chǎn)效率并減低生產(chǎn)成本，而先進工藝策略的實現(xiàn)依賴于對制藥工藝的透徹理解，即充分理解工藝輸入和輸出之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系?，F(xiàn)有中藥生產(chǎn)控制質(zhì)量控制模式還處于較低級別范圍，雖有部分先進控制策略（如PAT）的應(yīng)用，但由于缺乏對反映制藥工藝中原料、工藝和產(chǎn)品之間的關(guān)系的數(shù)據(jù)和知識積累，先進工藝控制策略尚未全面發(fā)揮其作用。

1.3 先進工藝控制策略

ICH Q8（R2）中，生產(chǎn)工藝和工藝控制的最低限度為通過最優(yōu)化方法獲取最佳工藝條件，制訂固定工藝參數(shù)，采用離線分析和中間測試判斷質(zhì)量。而更先進的質(zhì)量源于設(shè)計方法為建立工藝設(shè)計空間，工藝控制中使用統(tǒng)計學(xué)方法，使用PAT工具、使用適當(dāng)?shù)那梆伜头答伩刂疲С峙鷾?zhǔn)后的持續(xù)改進等。雖然先進控制還沒有嚴(yán)格統(tǒng)一的定義，但先進控制的任務(wù)很明確，就是要滿足采用常規(guī)控制無法滿足的工藝控制需求，解決無法進行自動控制的復(fù)雜工業(yè)過程控制問題。在藥品的生產(chǎn)中采用先進控制與在線優(yōu)化技術(shù)，可為藥品質(zhì)量提供更大程度的保證。

1.3.1 實時放行測試 ICH Q8（R2）對實時放行測試（Real Time Release Testing，RTRT）的定義為：在工藝數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，評估和保證中間過程和/或最終產(chǎn)品質(zhì)量的能力，通常包含了被測物料屬性與工藝控制的有效組合。ICH Q8（R2）文件指出實時放行測試可以取代藥品的終端產(chǎn)品檢測，但是不能取代GMP要求的產(chǎn)品放行所需的審核和質(zhì)量檢測步驟。相比于僅對最終產(chǎn)品進行檢測，在藥品研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域進一步應(yīng)用過程分析技術(shù)（PAT）、質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）和質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）等原則，適當(dāng)結(jié)合工藝控制、實時監(jiān)測、物料屬性可以為藥品質(zhì)量提供更大程度的保證，同時可以進行工藝參數(shù)的調(diào)節(jié)和優(yōu)化[4]。

歐盟《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（EU-GMP）附錄17對實時放行測試的要求是藥品必須符合其已經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并且通?？梢酝ㄟ^實施一系列針對活性物質(zhì)或成品的完整測試而放行到市場上。只有在經(jīng)過授權(quán)的特定情況下，可以基于制造工藝、產(chǎn)品知識、工藝?yán)斫馀c控制過程中收集的信息進行批放行。RTRT通過對相關(guān)中間過程物料屬性和過程參數(shù)檢測來預(yù)測成品的質(zhì)量，在符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的條件下進行放行，可以應(yīng)用到生產(chǎn)過程中的所有階段，包括藥物原料和制藥中間體在內(nèi)的各類型的對象。

參數(shù)放行屬于RTRT的一種，主要用于最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑[5]，是指為保證最終滅菌產(chǎn)品在用藥方面的安全性。ICH Q8 Q&A中指出參數(shù)放行是基于工藝數(shù)據(jù)（如溫度、壓力、最終滅菌的時間、理化指標(biāo)），而非針對一個特定樣品屬性進行檢測?！皡?shù)放行”在嚴(yán)格實施GMP體系的基礎(chǔ)上，是GMP的高級階段，更具針對性的細化和可量化的控制指標(biāo)體系，根據(jù)監(jiān)控生產(chǎn)全過程所獲得的信息，以及滅菌工藝驗證的數(shù)據(jù)資料，對產(chǎn)品的無菌保障進行評價，是基于對關(guān)鍵工藝控制數(shù)據(jù)的審核來放行最終滅菌產(chǎn)品，而不需要依據(jù)最終對產(chǎn)品進行無菌測試來放行產(chǎn)品，以確認(rèn)達到藥典規(guī)定的無菌保障水平，從而替代成品無菌檢查的放行系統(tǒng)。參數(shù)放行已在美國、歐盟等成員國、澳大利亞、加拿大等發(fā)達國家有效實施，我國目前仍處在研究論證的階段[6]。

日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）提供了按照QbD原則進行“櫻花片”（Sakura Bloom Tablets）[7]的研制的模板，并建立了該片劑的溶解度實時放行測試方法。見圖1。在對櫻花片制備工藝進行QbD模式開發(fā)的過程中，利用所積累的工藝知識和工藝模型辨識了原料藥粒徑、制成顆粒粒徑、素片硬度3個對片劑溶出度有關(guān)鍵影響的過程變量，并用于建立了溶出度預(yù)測的多元線性回歸模型，預(yù)測誤差為1.6%。本課題組孫飛等嘗試建立了中藥三七總皂苷片溶出度實時放行測試方法[8-9]，通過實驗設(shè)計的方法確定五種有效成分的溶出度和藥片抗張強度為CQAs，建立了多模塊偏最小二乘模型。

圖1 “櫻花片”溶解度實時放行測試方法

1.3.2 工藝設(shè)計空間 ICH Q8（R2）定義設(shè)計空間（Design space，DSp）是對工藝輸入（原材料屬性和工藝參數(shù)）和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)之間的多維組合和相關(guān)關(guān)系的描述。在設(shè)計空間中進行操作，得到的產(chǎn)品總能滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？梢詾楦鱾€生產(chǎn)單元建立獨立的設(shè)計空間，也可以建立多單元的操作設(shè)計空間，而貫穿整個工藝系統(tǒng)的設(shè)計空間會使生產(chǎn)更加靈活。建立CQAs，CPPs和CMAs之間的明確關(guān)系，即工藝過程建模，是DSp應(yīng)用的關(guān)鍵[10]。用于工藝建模的數(shù)據(jù)可以來自實驗設(shè)計（DOE），亦可來自工業(yè)規(guī)模的批次記錄。商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模設(shè)計空間的建立和驗證是設(shè)計空間應(yīng)用的前提。

本課題組徐冰等[11]最早提出建立中藥制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計空間的設(shè)想，開發(fā)了高維設(shè)計空間，并以荷葉中荷葉堿和荷葉黃酮的乙醇提取工藝為例提出了中藥制劑生產(chǎn)工藝設(shè)計空間通用的研究方法。徐冰等[12]在銀杏葉片濕法制粒工藝控制和優(yōu)化中，以顆粒中值粒徑（D50）和松裝密度（Da）為關(guān)鍵質(zhì)量屬性，采用多元線性回歸模型建立D50和Da與片劑抗張強度的關(guān)系模型，基于模型開發(fā)顆粒關(guān)鍵質(zhì)量屬性設(shè)計空間。羅贛等[13]以隱丹參酮、丹參酮IIA提取率為CQA，以乙醇濃度、乙醇倍量、煎煮時間為關(guān)鍵CPP，采用中心點復(fù)合設(shè)計安排實驗，基于二次多項式回歸模型開發(fā)丹參醇提工藝設(shè)計空間。劉倩等[14]建立了六一散混合過程的小試和中試的設(shè)計空間，中試設(shè)計空間明顯小于小試設(shè)計空間，說明混合過程放大效應(yīng)較大，在實際應(yīng)用中應(yīng)選用合適的工藝參數(shù)，避免放大效應(yīng)對生產(chǎn)造成影響。戴勝云等[15]分別采用貝葉斯概率法，區(qū)間估計法和蒙特卡羅仿真法評價中藥設(shè)計空間的可靠性，發(fā)現(xiàn)在設(shè)計空間邊緣，實際值與預(yù)測值會存在較大差異，模型不能準(zhǔn)確預(yù)測，實際應(yīng)用中應(yīng)規(guī)定設(shè)計空間的失敗邊界。

1.3.3 前饋和反饋控制 ICH Q10對前饋的定義為：采用過程或系統(tǒng)的預(yù)期實施效果或結(jié)果所做的修正或控制;對反饋的定義為：根據(jù)過程或系統(tǒng)的實施效果或結(jié)果所做的修正或控制;指出前饋/反饋可以技術(shù)性的應(yīng)用于工藝控制策略，也可以概念性的應(yīng)用于質(zhì)量管理。

圖2 前饋和反饋控制示意圖

前饋控制最主要的優(yōu)點就是當(dāng)工藝系統(tǒng)的干擾（如原料波動）發(fā)生后，控制變量還未發(fā)生變化，前饋控制機制在產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)偏差之前就已經(jīng)產(chǎn)生了控制作用，理論上可以把偏差消除。需要注意的是前饋控制屬于開環(huán)的控制系統(tǒng)，需要根據(jù)控制的需求選擇相應(yīng)的控制方法，一種前饋控制作用只能消除一種干擾的作用。徐冰[16]在清開靈注射液的生產(chǎn)中，將經(jīng)過七個單元處理后的金銀花液中的綠原酸濃度范圍作為優(yōu)化目標(biāo)，通過遞進偏最小二乘方法建立了金銀花七單元前處理生產(chǎn)工藝系統(tǒng)模型，在生產(chǎn)過程進行至每一個單元時，根據(jù)已發(fā)生的工藝信息對產(chǎn)品質(zhì)量的達標(biāo)概率進行貝葉斯概率預(yù)測，若存在質(zhì)量偏差的可能性，則可啟動前饋控制機制，實現(xiàn)下一單元的優(yōu)化調(diào)節(jié)操作，最終保證產(chǎn)品質(zhì)量始終朝向預(yù)期目標(biāo)方向，降低過程質(zhì)量變異和波動，提高終產(chǎn)品質(zhì)量一致性。

反饋控制是屬于閉環(huán)控制系統(tǒng)，分正反饋和負反饋，如葛蘭素史克公司在藥物的結(jié)晶過中程利用過程分析技術(shù)（PAT）結(jié)合反饋控制來控制晶體的大小和形狀[17]，從而獲得所需要的晶體。反饋控制的主要缺點是具有延時性，即從發(fā)現(xiàn)偏差到采取更正措施之間可能有時間延遲現(xiàn)象。周海燕等[18]針對清開靈生產(chǎn)過程梔子提取液中梔子苷提取率這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性，基于μ±3σ原則建立了Shewhart控制圖，構(gòu)建梔子前處理生產(chǎn)工藝參數(shù)的多變量統(tǒng)計過程控制模型，采用Shewhart控制圖和指數(shù)加權(quán)移動平均（EWMA）控制圖實現(xiàn)梔子前處理工藝中質(zhì)量參數(shù)的監(jiān)控，采用多變量統(tǒng)計過程控制圖進行多個過程參數(shù)的監(jiān)控，結(jié)合貢獻圖實現(xiàn)工藝分析和故障診斷。策略徐冰[19]以清開靈注射液為研究對象，將過程性能指數(shù)Pp和Ppk應(yīng)用于中藥生產(chǎn)過程能力分析，通過計算過程性能指數(shù)，并對金銀花醇沉加醇過程建立多變量統(tǒng)計控制模型（MSPC）對過程終點進行判斷[20-21]，來進行反饋控制。

實際應(yīng)用中可以將前饋和反饋控制結(jié)合起來形成了前饋-反饋控制系統(tǒng)（FFC-FBC）。既能發(fā)揮前饋及時校正的特點，又具有反饋能克服多種干擾對被控變量始終檢驗的優(yōu)點，在中藥生產(chǎn)中具有良好的應(yīng)用潛力。

1.3.4 閉環(huán)在線控制 閉環(huán)控制指作為被控制變量輸出結(jié)果以一定方式返回到作為控制的輸入端，并對輸入端施加控制影響的一種控制關(guān)系，可以實現(xiàn)過程自動化，而不需要人工進行干預(yù)。在控制論中，閉環(huán)通常指輸出端通過“旁鏈”方式回饋到輸入端，輸出端回饋到輸入端并參與對輸出端再控制。閉環(huán)控制主要依靠反饋的重要作用來進行校正，消除難以預(yù)料或不確定因素的影響，但不如開環(huán)控制及時，在偏差出現(xiàn)后才進行控制。如圖4所示把近紅外在生產(chǎn)過程中監(jiān)控的數(shù)據(jù)輸入工藝模型中進行計算分析，將結(jié)果輸入到控制系統(tǒng)中，在開環(huán)和閉環(huán)控制中分別進行自動和手動控制調(diào)節(jié)工藝參數(shù)。

圖3 開環(huán)和閉環(huán)示意圖

1.3.5 智能控制 智能控制作為先進控制理論發(fā)展的高級階段，是具有智能信息處理、智能信息反饋和智能控制決策的控制方式，主要用來解決生產(chǎn)中復(fù)雜系統(tǒng)的控制問題。智能控制研究對象的主要特點是具有不確定性的數(shù)學(xué)模型、高度的非線性和復(fù)雜的任務(wù)要求。智能控制以控制理論、計算機科學(xué)、人工智能、運籌學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，擴展了相關(guān)的理論和技術(shù)，其中應(yīng)用較多的有模糊邏輯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、專家系統(tǒng)、遺傳算法等理論，以及自適應(yīng)控制、自組織控制和自學(xué)習(xí)控制等技術(shù)。智能控制理論是建立被控動態(tài)過程的特征模式識別，基于知識、經(jīng)驗的推理及智能決策基礎(chǔ)上的控制，在工藝控制中主要利用專家系統(tǒng)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊系統(tǒng)等工具。

專家系統(tǒng)是一個具有大量的專門知識與經(jīng)驗的程序系統(tǒng)，根據(jù)某領(lǐng)域一個或多個專家提供的知識和經(jīng)驗或者來自實驗數(shù)據(jù)中獲得的知識，進行推理和判斷，可用于過程故障診斷、監(jiān)督控制。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是模仿人的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行分布式并行信息處理的算法數(shù)學(xué)模型，可以為復(fù)雜的非線性建模提供有效的方法，可以用于控制系統(tǒng)的設(shè)計。模糊系統(tǒng)，是一種將輸入、輸出和狀態(tài)變量定義在模糊集上的系統(tǒng)，未來可望來表達確定性和不確定性兩類經(jīng)驗，并將2種經(jīng)驗混合總結(jié)發(fā)現(xiàn)知識，進而改善已有的控制。

2 討論

QbD目的在于鼓勵對產(chǎn)品和工藝過程有更深入的理解，來提高生產(chǎn)的效率，為患者提供藥品的質(zhì)量保證[22]。未來的工藝控制必定是各種先進的技術(shù)的結(jié)合體，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)全過程的智能化。隨著物聯(lián)網(wǎng)，數(shù)據(jù)分析技術(shù)，自動化工程等發(fā)展，未來的生產(chǎn)過程中人類、機器、資源、生產(chǎn)線等生產(chǎn)元件能夠相互通信，監(jiān)控整個生產(chǎn)過程，實時監(jiān)測故障并進行優(yōu)化。智能生產(chǎn)監(jiān)控調(diào)節(jié)整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)處理進行數(shù)據(jù)的分析計算、存儲，數(shù)據(jù)傳輸采集設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)有關(guān)的所有數(shù)據(jù)。建立藥品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)庫，對藥品各個過程進行質(zhì)量監(jiān)管，最終達到確?！皵?shù)據(jù)完整性”“產(chǎn)品質(zhì)量”和“患者安全”的目的。

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