中藥質(zhì)量源于設(shè)計方法和應(yīng)用：全過程質(zhì)量控制

張娜 徐冰 陳衍斌 戴勝云 史新元 喬延江

摘要 質(zhì)量控制經(jīng)歷了檢驗(yàn)質(zhì)量控制、統(tǒng)計質(zhì)量控制和全面質(zhì)量控制3個階段。為實(shí)現(xiàn)全面質(zhì)量控制，Juran提出質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD），將質(zhì)量的概念擴(kuò)展到產(chǎn)品質(zhì)量活動的各個領(lǐng)域和環(huán)節(jié)。中藥全過程質(zhì)量控制與質(zhì)量源于設(shè)計等全面質(zhì)量控制理念的內(nèi)涵具有內(nèi)在一致性，為QbD在中藥研發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用奠定了良好基礎(chǔ)。本文提出并闡釋了中藥全過程質(zhì)量控制的2個維度，即從研發(fā)到生產(chǎn)的產(chǎn)品生命周期維度和從原料到產(chǎn)品的中藥產(chǎn)業(yè)鏈維度?？偨Y(jié)了中藥全過程質(zhì)量控制在中藥材種植加工過程、中藥制劑生產(chǎn)過程和中藥產(chǎn)品流通過程的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量源于設(shè)計;中藥;全過程質(zhì)量控制;生命周期;產(chǎn)業(yè)鏈

Chinese Medicine Quality Derived from Design Methods and Applications for-（Ⅷ）：Holistic Quality Control

Zhang Na1， Xu Bing1，2，3， Chen Yanbin4， Dai Shengyun1， Shi Xinyuan1，2，3， Qiao Yanjiang1，2，3

（1 Department of Chinese Medicine Information Science， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 102400， China; 2 Beijing

Key Laboratory for Production Process Control and Quality Evaluation of Traditional Chinese Medicine， Beijing Municipal

Science &Technology Commission， Beijing 100029， China; 3 Engineering Research Center of Key Technologies for Chinese

Medicine Production and New Drug Development， Ministry of Education of People′s Republic of China， Beijing 100029，

China; 4 Shanxi Buchang Pharmaceuticals Co.， Ltd， Xi′an 710075， China）

Abstract Quality control has experienced three stages：inspection quality control， statistical quality control and total quality control. In order to achieve total quality control， Juran proposed the quality by design （QbD）， which extends the concept of quality to various fields and stages of quality related activities. The content of holistic quality control of Chinese medicine and quality by design is inherently consistent， which lays a good foundation for the application of QbD in the research and development of Chinese medicine products. This paper presented and explained the two dimensions of quality control in the whole process of Chinese medicine， that was， the product life cycle dimension from R&D to commercial production and the industrial chain dimension from raw materials to final products. And this paper had also summarized the application examples of holistic process quality control of Chinese medicine in herbal planting process， the production process of Chinese medicine preparation and the circulation process of Chinese medicine products.

Key Words Quality by design （QbD）; Chinese Medicine; Holistic process quality control; Life cycle; Industrial chain

中圖分類號：R283.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.03.005

中醫(yī)藥作為我國獨(dú)特的衛(wèi)生資源，具有巨大的經(jīng)濟(jì)潛力和原創(chuàng)科技優(yōu)勢，同時在經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。隨著中藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，中藥產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性成為影響中醫(yī)藥發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此，在國家標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)的大環(huán)境下，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全過程質(zhì)量控制得到廣泛關(guān)注?！吨腥A人民共和國中醫(yī)藥法》第21條中明確指出：國家制定中藥材種植養(yǎng)殖、采集、貯存和初加工的技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對中藥材生產(chǎn)流通全過程的質(zhì)量監(jiān)督管理，保障中藥材質(zhì)量安全?！吨嗅t(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》提出：構(gòu)建現(xiàn)代中藥材流通體系，實(shí)施中藥材質(zhì)量保障工程，建立中藥材生產(chǎn)流通全過程質(zhì)量管理和質(zhì)量追溯體系。《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》提出：全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管，形成全品種、全過程的監(jiān)管鏈條。工信部“十三五”《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》中也明確要求企業(yè)需要貫徹執(zhí)行質(zhì)量源于設(shè)計理念（QbD），結(jié)合先進(jìn)的質(zhì)量管理方法和控制技術(shù)，建立貫穿產(chǎn)品生產(chǎn)整個生命周期的質(zhì)量管理和全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量追溯體系，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制。

1 分類綜述

1.1 全過程質(zhì)量控制 質(zhì)量管理的發(fā)展從20世紀(jì)初開始，經(jīng)歷了3個階段。第一階段為質(zhì)量檢驗(yàn)階段，以1911年Tayler出版的《科學(xué)管理原理》為代表[1]，其質(zhì)量控制方式是由質(zhì)量檢驗(yàn)人員采用各種檢測設(shè)備和儀表檢驗(yàn)產(chǎn)品是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，剔除質(zhì)量不合格的廢品，保證出廠產(chǎn)品的質(zhì)量。但是由于多數(shù)檢驗(yàn)以事后檢驗(yàn)為主，無法實(shí)現(xiàn)在生產(chǎn)過程中的全數(shù)產(chǎn)品檢驗(yàn)，因此無法到達(dá)有效的控制和預(yù)防。

第二階段為統(tǒng)計質(zhì)量控制階段，以1924年Shewhart發(fā)明的統(tǒng)計質(zhì)量控制圖[2]，以及1929年Dodge和Romig提出的統(tǒng)計抽樣檢驗(yàn)原理為代表[3]，其質(zhì)量控制方式是將數(shù)理統(tǒng)計和檢驗(yàn)技術(shù)相結(jié)合，控制生產(chǎn)過程并預(yù)防產(chǎn)出廢品，質(zhì)量管理由終端檢驗(yàn)轉(zhuǎn)移到對生產(chǎn)過程的控制。但其局限為過分強(qiáng)調(diào)數(shù)理統(tǒng)計方法對質(zhì)量控制的重要性，而缺乏對產(chǎn)品質(zhì)量形成過程的全局意識。

第三階段為全面質(zhì)量管理階段，以1961年Feigenbam提出的全面質(zhì)量控制（Total Quality Control，TQC）為代表[4]，TQC在充分滿足用戶要求的條件下，采用最經(jīng)濟(jì)的方式，進(jìn)行相應(yīng)的研究、設(shè)計、生產(chǎn)和服務(wù)，把企業(yè)的質(zhì)量研發(fā)、質(zhì)量維持和質(zhì)量提高構(gòu)成有效的體系。為實(shí)現(xiàn)全面質(zhì)量管理，Juran自1985年發(fā)展形成了質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理論[5]，提出了質(zhì)量3部曲（Quality Trilogy），即質(zhì)量計劃、質(zhì)量控制和質(zhì)量改進(jìn)，奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。全面質(zhì)量管理的特點(diǎn)可以歸納為3點(diǎn)，分別為“全員”“全過程”和“全面”[4]。其中“全過程”是指產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生、形成和實(shí)現(xiàn)的過程，如Juran質(zhì)量螺旋（Quality spiral）模型中反映質(zhì)量形成規(guī)律的13個環(huán)節(jié)。

藥品GMP開始出現(xiàn)于全面質(zhì)量管理階段，以1963年美國FDA發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》為代表。隨后在長期的藥品生產(chǎn)實(shí)踐中，不斷吸收、引入科學(xué)管理的思想和方法，藥品質(zhì)量保證的內(nèi)容也在不斷豐富和深化。人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會最初在ICH Q8中引入QbD理論，之后頒布了ICH Q9“質(zhì)量風(fēng)險管理”和ICH Q10“制藥質(zhì)量體系”[6-7]，均對QbD理論進(jìn)行相應(yīng)的說明和規(guī)范。目前，尚處在概念階段的ICH Q12將會擬引入生命周期理念為產(chǎn)品質(zhì)量提供動態(tài)全程的保證[8]。ICH質(zhì)量指南把制藥產(chǎn)業(yè)中產(chǎn)品生產(chǎn)到銷售全流程看作為一個整體為出發(fā)點(diǎn)，通過基于QbD理論的全過程質(zhì)量設(shè)計、監(jiān)測和管理控制藥品質(zhì)量，構(gòu)建適用于整個制藥行業(yè)的全過程質(zhì)量控制理論和技術(shù)支撐。

1.2 中藥全過程質(zhì)量控制的2個維度

中藥全過程質(zhì)量控制包括2個維度，即中藥產(chǎn)品生命周期維度和中藥產(chǎn)業(yè)鏈維度。中藥產(chǎn)品生命周期維度涵蓋一個產(chǎn)品從設(shè)計研發(fā)到生產(chǎn)銷售、再到退市的全過程;中藥產(chǎn)業(yè)鏈維度對應(yīng)某批次產(chǎn)品從原料到終產(chǎn)品的全過程。

1.2.1 從研發(fā)到生產(chǎn) 由于中醫(yī)藥理論傳承了中華傳統(tǒng)文化的眾多特點(diǎn)，導(dǎo)致對于具有中藥特色的中藥藥性理論、配伍理論、定量理論以及復(fù)方藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)等難以用明確的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)解釋清楚，因此中藥研發(fā)尚處于基礎(chǔ)研究階段[9]。

在研發(fā)階段需重點(diǎn)關(guān)注療效問題，主要體現(xiàn)在對有效處方的前期篩選工作，需要在提高藥效穩(wěn)定性上進(jìn)行探索和創(chuàng)新[10]。新藥藥物研究開發(fā)過程中，研究者大部分只重視制劑工藝的設(shè)計和產(chǎn)品質(zhì)量控制的策略而忽視對處方本身有效性的篩選，對處方本身是否可以發(fā)揮原有的藥效沒有充分重視，而實(shí)際上處方本身的藥效對于新藥的藥效發(fā)揮具有至關(guān)重要的決定性。藥品研發(fā)過程中應(yīng)該時刻謹(jǐn)記藥品的療效是新藥制劑研發(fā)的核心，中藥制劑的生產(chǎn)首先必須保證要有確切的臨床療效。在確定研發(fā)對象的療效、劑型、劑量等問題后，才去考慮生產(chǎn)過程的質(zhì)量一致性。

在生產(chǎn)過程中，將中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制從產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移到科學(xué)管控中成藥制造全流程上是目前中藥生產(chǎn)需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素較多，中藥產(chǎn)品經(jīng)預(yù)處理之后，通常需通過對產(chǎn)品劑型進(jìn)行設(shè)計以保證產(chǎn)品的流通和服用效果。并且成型過程中應(yīng)注意輔料的加入與否，來保證產(chǎn)品藥效的發(fā)揮，同時可以借助先進(jìn)的藥物生產(chǎn)設(shè)備，確保藥物的成型質(zhì)量[11]。亦可對劑型進(jìn)行改善以適應(yīng)不同的用藥需要，如傳統(tǒng)的六味地黃丸改成六味地黃軟膠囊和六味地黃膠囊[12]?！八幤焚|(zhì)量出自于生產(chǎn)制造方式”，將現(xiàn)有中藥制藥工藝與工程進(jìn)行精細(xì)化研究，將原有粗放生產(chǎn)制造過程改為融入中藥質(zhì)量控制的精細(xì)制藥生產(chǎn)過程，建立具有自調(diào)、自控、自進(jìn)化機(jī)制的藥品質(zhì)量全過程控制系統(tǒng)，使制藥技術(shù)水平不斷提高，逐步完善和提升制藥產(chǎn)品的質(zhì)量，以此提高藥品評價標(biāo)準(zhǔn)[13]。因此，針對研發(fā)到生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，浙江大學(xué)嚴(yán)斌俊等[14]提出數(shù)據(jù)驅(qū)動的中藥制藥過程質(zhì)量控制，從中藥研發(fā)或工業(yè)生產(chǎn)的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)律，指導(dǎo)中藥生產(chǎn)質(zhì)量控制的過程。同時，在藥品研發(fā)和生產(chǎn)階段質(zhì)量控制過程中也廣泛使用近紅外光譜技術(shù)，如藥材的定性鑒別與定量分析、炮制過程、提取過程、分離純化過程、濃縮過程、制粒干燥過程、混合過程、中成藥片劑的包衣過程和中成藥的檢驗(yàn)也均有應(yīng)用[15-16]。

1.2.2 從原料到產(chǎn)品 中藥從原料到產(chǎn)品，中間經(jīng)歷了諸多形態(tài)的改變，如原藥材、飲片、煎液、粉末、顆粒、片等，每一次形態(tài)的改變都會對產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量產(chǎn)生極大的影響，甚至同一種原料經(jīng)過相同的生產(chǎn)過程，最后產(chǎn)品質(zhì)量都會千差萬別。因此，從原料到產(chǎn)品過程中的每一環(huán)節(jié)都需重點(diǎn)關(guān)注以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

首先是中藥材環(huán)節(jié)，整個中藥流通環(huán)節(jié)（種子/種苗-藥材市場-消費(fèi)者）混亂無序，頻繁發(fā)生藥材摻假事件，藥材安全問題受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致原料到產(chǎn)品階段的質(zhì)量控制問題不容忽略，因此建立中藥材質(zhì)量追溯體系，追溯系統(tǒng)通過全國統(tǒng)一中藥材物聯(lián)網(wǎng)管理平臺的建立，對所有錄入平臺的中藥材實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)到銷售的去昂過程追溯，最終已達(dá)到由最終消費(fèi)品向中藥生產(chǎn)源頭的全程追溯[17-18]。陳士林課題組根據(jù)對于道地藥材實(shí)踐和生態(tài)型理論的研究，創(chuàng)新性提出道地藥材研究和綜合評價新體系，不僅可以對于源頭藥材質(zhì)量控制提供新技術(shù)和新方法，并且為道地藥材在基因生態(tài)方面的鑒定和深入研究奠定基礎(chǔ)[19-20]，實(shí)現(xiàn)了對不同產(chǎn)區(qū)的道地藥材的鑒別溯源及道地性評價。

其次，中藥飲片生產(chǎn)制備根據(jù)“依法炮制”，飲片質(zhì)量評價根據(jù)“生熟有度”。由原料種植到采收加工，中間不可忽視的便是炮制、切片等加工工藝。中藥飲片炮制前后化學(xué)成分變化復(fù)雜，影響原料質(zhì)量。因而建立飲片生產(chǎn)全過程的中藥飲片質(zhì)量保障體系，并對炮制工藝技術(shù)和飲片質(zhì)量評價技術(shù)進(jìn)行傳承和創(chuàng)新，對于確保中藥臨床療效至關(guān)重要。例如傳統(tǒng)原料有“發(fā)汗”的炮制環(huán)節(jié)，而由于傳統(tǒng)工藝無法滿足現(xiàn)代大批量生產(chǎn)的需求，新型“微波干燥”等技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，應(yīng)用于現(xiàn)代中藥炮制[21]。同時，由于中藥飲片存在偽品冒充正品或摻偽、非藥用部位等雜質(zhì)過多、混淆品問題、非法染色問題等多種質(zhì)量問題[22]，因此中藥飲片質(zhì)量控制刻不容緩。

進(jìn)而，在中藥生產(chǎn)加工過程中，中間體的質(zhì)量控制也不容忽略。課題組徐冰基于金銀花醇沉過程采用NIR光譜將醇沉加醇過程劃分4個階段，應(yīng)用化學(xué)計量學(xué)有序聚類分析，對4個階段分別建立MSPC監(jiān)控模型，成功應(yīng)用于對金銀花醇沉加醇過程的質(zhì)量監(jiān)控中[23]。孫飛采用NIR光譜和過程參數(shù)，以三七總皂苷顆粒D10和Db為例，建立中間體CQAs的實(shí)時放行測試方法，并基于β-期望容許區(qū)間確定片劑有效成分含量實(shí)時放行控制限，創(chuàng)新性地解決了NIR用于中藥產(chǎn)品質(zhì)量RTRT可靠性評價的問題，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量[24]。

因此，秉持中藥全過程質(zhì)量控制的理念，根據(jù)中藥材多成分、流通系統(tǒng)復(fù)雜及生產(chǎn)過程影響因素多等特點(diǎn)，構(gòu)建中藥綜合多指標(biāo)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、中藥原料和飲片質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)、中藥質(zhì)量追溯體系以及中藥全過程質(zhì)量管理和監(jiān)控體系，采用“頂層設(shè)計-分步實(shí)施-系統(tǒng)整合”的模式將以上五個體系融合，實(shí)施覆蓋中藥生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制[25]。值得注意的是，中藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐漸由一種或幾種成分檢測，上升到中藥Q-marker，即中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制的層次，以便更全面的控制中藥產(chǎn)品質(zhì)量[26]。

1.3 中藥材種植加工全過程質(zhì)量控制 國際上將質(zhì)量追溯系統(tǒng)的概念標(biāo)準(zhǔn)定義為“擁有等級的識別碼對物品或行為的足跡和使用定位給予跟蹤的能力”。從消費(fèi)者和信息管理者2個層面對質(zhì)量追溯進(jìn)行闡釋，可以理解為消費(fèi)者對物品的追蹤是在時間與空間上對物品數(shù)量與質(zhì)量進(jìn)行檢測。而對于時間管理者則在于在整個供應(yīng)鏈中追蹤追溯產(chǎn)品并將實(shí)物和信息系統(tǒng)相結(jié)合。

2013年10月，商務(wù)部、國家食品藥品監(jiān)管總局等8個部門下發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥材管理的通知》，提出明確指示，要求建立中藥材流通追溯體系，鼓勵和引導(dǎo)在中藥材流通中，中藥飲片、中成藥生產(chǎn)企業(yè)逐步使用可追溯的中藥材為原料。我國參考國外的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)[27]，對追蹤追溯系統(tǒng)的研究始于2002年。中藥材質(zhì)量的影響因素包括從藥材產(chǎn)地、栽培、管理、采收、加工、運(yùn)輸?shù)阶詈蟮匿N售貯藏等各個過程各個環(huán)節(jié)。將追溯追蹤的先進(jìn)技術(shù)貫穿于中藥產(chǎn)品生產(chǎn)流通銷售全過程，不僅保證了藥材質(zhì)量的可控性，而且也為有力保障了消費(fèi)者的生命安全。中藥材質(zhì)量溯源體系構(gòu)建是龐大而復(fù)雜精細(xì)的過程，其技術(shù)層面涉及中藥材（基原、藥材、飲片等）質(zhì)量鑒定評價、中藥材質(zhì)量數(shù)字化評價和流通過程中質(zhì)量數(shù)字化后的信息化評價[28]。國家中藥材流通追溯體系根據(jù)現(xiàn)代流通方式，采用高科技信息技術(shù)，將中藥種植、采收、加工和流通全過程建立網(wǎng)絡(luò)平臺進(jìn)行電子化管理，從而形成來源可追、去向可查、責(zé)任可究的質(zhì)量安全追溯系統(tǒng)化鏈條[29]。能夠?qū)崿F(xiàn)條碼識別、模塊管理、客戶端平臺查詢等相關(guān)功能。

同時，可追溯系統(tǒng)可作為企業(yè)信息化的一種方式，通過利用現(xiàn)代社會科技產(chǎn)物的計算機(jī)、網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)庫等多信息采集技術(shù)平臺，將企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營產(chǎn)生的所有信息進(jìn)行有效控制和集成化管理，還能快速促進(jìn)企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益和市場競爭力的提升。

中藥質(zhì)量樹是一種過程分析方法，同時中藥質(zhì)量樹基于科學(xué)工作流的中藥飲片全程質(zhì)量控制和管理系統(tǒng)的開發(fā)方法，通過構(gòu)建以中藥質(zhì)量為質(zhì)量樹頂事件，根據(jù)生產(chǎn)過程中的各項(xiàng)影響中藥飲片質(zhì)量的物理和化學(xué)指標(biāo)以及生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)為底事件，建立中藥全過程產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量樹理論模型。根據(jù)模型對影響中藥質(zhì)量安全的關(guān)鍵可控點(diǎn)進(jìn)行快速預(yù)判并且預(yù)警，以實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量安全風(fēng)險狀態(tài)的監(jiān)管[30]。

目前，國內(nèi)一些企業(yè)已經(jīng)涉足中藥材可追溯系統(tǒng)的建立，如康美藥業(yè)為最大限度地保證中藥原材料的質(zhì)量，培育優(yōu)質(zhì)種苗、改良土壤，實(shí)施中藥材規(guī)范化種植;在中游環(huán)節(jié)，建立中藥材溯源體系，達(dá)到所有批次產(chǎn)品從原料到成品、從成品到原料的雙向追溯體系和質(zhì)量全面管控的目標(biāo);在產(chǎn)業(yè)鏈下游，建設(shè)完善的GSP物流管理體系，確保健康產(chǎn)品在物流環(huán)節(jié)的安全和質(zhì)量。

1.4 中藥制劑生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制

中藥制劑生產(chǎn)過程屬于一個復(fù)雜系統(tǒng)，其中包括多個環(huán)節(jié)、多個層次以及多個操作工藝單元，一旦任何環(huán)節(jié)、任何工藝單元甚至是工藝參數(shù)出現(xiàn)失誤，都會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，影響產(chǎn)品效能的正常發(fā)揮。針對中藥制劑生產(chǎn)的復(fù)雜性，不同企業(yè)采取了各具特色，同時又富有針對性的全過程質(zhì)量控制方法。

同仁堂堅持傳承“炮制雖繁必不敢省人工，品味雖貴必不敢減物力”優(yōu)良行業(yè)文化，堅持“配方獨(dú)特、選料上乘、工藝精湛、療效顯著”的傳統(tǒng)制藥特色。與北京中醫(yī)藥大學(xué)合作，先后完成“國公酒在線質(zhì)量控制與縮短儲存期的研究”以及“安宮牛黃丸生產(chǎn)過程質(zhì)量評價方法研究”等項(xiàng)目。目前，同仁堂已經(jīng)在中藥材、中藥液體制劑、口服固體制劑等相關(guān)領(lǐng)域針對生產(chǎn)過程中中間體以及最終成品建立了相應(yīng)的快速質(zhì)量分析方法體系，實(shí)現(xiàn)了從原料藥到成品整個過程的多環(huán)節(jié)質(zhì)量控制，并建立了相應(yīng)的系統(tǒng)研究平臺，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。

康緣藥業(yè)于2012年投資4.8億元設(shè)計建設(shè)新一代中藥注射劑提取精制數(shù)字化工廠[31]。工廠創(chuàng)新集成具有自主知識產(chǎn)權(quán)的先進(jìn)制藥技術(shù)、信息化技術(shù)，并首次研究建立中藥制藥過程知識管理系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)中藥復(fù)雜體系生產(chǎn)過程自動化、信息化、數(shù)字化的智能生產(chǎn)、系統(tǒng)、全面地解析了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，優(yōu)先確定能反映臨床療效的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，建立全面質(zhì)量過程控制體系。使中藥生產(chǎn)過程多成分、多參數(shù)等復(fù)雜體系控制技術(shù)難題得到有效解決，實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)過程數(shù)字化、標(biāo)準(zhǔn)化，有效確保中藥產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和安全有效。

東阿阿膠股份有限公司在生產(chǎn)復(fù)方阿膠漿產(chǎn)品時，將近紅外（NIR）光譜技術(shù)應(yīng)用于其生產(chǎn)全過程中進(jìn)行質(zhì)量控制[32]。通過原料藥材的質(zhì)量控制、提取工藝和堿沉工藝的在線監(jiān)控、以及復(fù)方阿膠漿成品的快速分析和不開瓶檢驗(yàn)技術(shù)，初步實(shí)現(xiàn)了復(fù)方阿膠漿生產(chǎn)過程的可視化，增強(qiáng)了企業(yè)對生產(chǎn)過程的可控，并且有效提高了不同批次產(chǎn)品質(zhì)量間一致性。

江中藥業(yè)將數(shù)字化管理模式引入企業(yè)質(zhì)量管理系統(tǒng)中。為此江中藥業(yè)不僅將常規(guī)指標(biāo)如成品出廠合格率、中間體一次性合格率、外部抽檢合格率等進(jìn)行數(shù)字化精準(zhǔn)規(guī)定，并且在過程控制中新增了相應(yīng)質(zhì)量控制指標(biāo)，如投訴率、表面微生物合格率、凈化區(qū)監(jiān)控合格率、偏差發(fā)生率、控制標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)化等，以更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量得到有效控制，使產(chǎn)品質(zhì)量控制目標(biāo)更加明確。

天士力企業(yè)內(nèi)部采用的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)比中國藥典更為嚴(yán)格。由此提出復(fù)方中藥從原料到產(chǎn)品全過程指紋圖譜辨識的監(jiān)控評價的整套體系。并且根據(jù)企業(yè)自身發(fā)展需求，建立了從中藥種植到產(chǎn)品營銷，從藥品研發(fā)到臨床試驗(yàn)的全過程質(zhì)量管理體系。創(chuàng)新地研制了配備在線監(jiān)測系統(tǒng)的自動化、智能化的滴丸制備生產(chǎn)線，可以在生產(chǎn)過程中實(shí)時采集并且分析生產(chǎn)過程中的數(shù)據(jù)，極大可能的提升了產(chǎn)品質(zhì)量控制的實(shí)時性，達(dá)到有效控制中藥制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量的目標(biāo);同時建立了GMP標(biāo)準(zhǔn)的制劑生產(chǎn)車間，實(shí)現(xiàn)了從提取到產(chǎn)品包裝各個環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化管理。

1.5 中藥流通全過程質(zhì)量控制 新版GSP在藥品流通全過程的質(zhì)量管理和風(fēng)險控制方面進(jìn)行了相應(yīng)強(qiáng)化，不僅填補(bǔ)了藥品在運(yùn)輸管理、第三方醫(yī)藥物流和冷鏈管理等方面的規(guī)則空白，而且實(shí)現(xiàn)了管理理念從“全面質(zhì)量管理”到“全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管理”的轉(zhuǎn)變，對于提高藥品流通全過程的質(zhì)量風(fēng)險控制具有明顯提升效果。此外，國家出臺一系列規(guī)范中藥材種植養(yǎng)殖、采集、加工的技術(shù)規(guī)范和中藥材質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，如《中華人民共和國藥典》《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》《中藥材倉庫技術(shù)規(guī)范》《中藥材倉儲管理規(guī)范》等?？捎杏行У谋Ｕ现兴幉牡馁|(zhì)量，并指導(dǎo)相關(guān)部門制定完善中藥材相關(guān)技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)。如制定中藥材種植規(guī)范和中藥材種子、種苗相關(guān)鑒定培育標(biāo)準(zhǔn)，對于無公害種植過程中的田間管理、投入品施用操作環(huán)節(jié)的技術(shù)要求和控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相應(yīng)規(guī)定;并且對于建立相應(yīng)人工種植、養(yǎng)殖以及野生中藥材采收、加工等具體操作規(guī)范和細(xì)化標(biāo)準(zhǔn);制定產(chǎn)品后期包裝、運(yùn)輸、儲藏等管理規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)等。

2 討論

中藥全過程質(zhì)量控制具有系統(tǒng)性、前沿性和挑戰(zhàn)性，基于全面質(zhì)量管理的理念，中藥全過程質(zhì)量控制不僅有助于建立中藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且有利于提升中藥制藥企業(yè)內(nèi)部的自我質(zhì)量要求，由此可見覆蓋中藥產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制的落實(shí)和實(shí)施可以保證中藥產(chǎn)品的質(zhì)量評價體系、風(fēng)險和預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)得到更加系統(tǒng)化的保障。同時，需要不斷吸收引進(jìn)QbD等國際先進(jìn)質(zhì)量質(zhì)量管理和保證體系，結(jié)合中藥質(zhì)量控制要求進(jìn)行消化與吸收，形成符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制觀念、方法和技術(shù)體系，視為中藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。

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