利妥昔單抗注射液相關(guān)性肺炎的Meta分析

白浩 孫樸 陳霞

中圖分類號 R969.3；R563.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0547-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.28

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)利妥昔單抗與肺炎發(fā)生的相關(guān)性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫，收集隨機(jī)對照試驗(yàn)、半隨機(jī)對照試驗(yàn)及臨床對照試驗(yàn)等，檢索時(shí)限均為建庫起至2017年3月。篩選文獻(xiàn)、提取資料并參照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊》（5.3版）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評定和偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，采用Rev Man 5.3軟件對兩組患者的肺炎發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入16篇文獻(xiàn)，共14個(gè)RCT，涉及1 386例患者。Meta分析結(jié)果示，觀察組患者利妥昔單抗致肺炎的發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.19，95%CI（0.75， 1.91），Z=0.74， P=0.46]。按樣本量大小、是否多中心和干預(yù)劑量等進(jìn)行亞組分析，結(jié)果均顯示兩組患者利妥昔單抗致肺炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：觀察組與對照組患者肺炎發(fā)生率無顯著性差異，利妥昔單抗與肺炎的發(fā)生并不相關(guān)。由于受納入研究的方法學(xué)限制，許多高質(zhì)量長期隨訪研究并未納入，今后仍有待大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 利妥昔單抗；肺炎；Meta分析；隨機(jī)對照試驗(yàn)

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the relationship between rituximab and the occurence of pneumonia， and to provide evidenle-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science， CBM， CNKI， Wanfang database and other database， RCTs， quasi-RCTs， controlled clinical trials were searched from inception to Mar. 2017. After literature screening， data extraction， literature quality evaluation and analysis of bias risk referring to Cochrane Intervention Measure System Evaluation Manual （5.3 edition）， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 16 literatures were finally included， consisting of 14 RCTs and 1 386 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of rituximab associated pneumonia in observation group was lower than control group， but without statistical significance [OR=1.19，95%CI （0.75， 1.91），Z=0.74，P=0.46]. Subgroup analysis was conducted according to sample size， multiple-center， intervention dose， there was no statistical significance in the incidence of rituximab-associated pneumonia between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： There was no significant difference in the incidence of pneumonia between observation group and control group， rituximab is not associated with the occurrence of pneumonia. Due to methodology limit of included studies， most of high quality long-term follow-up studies have not been included. Large-scale and high quality clinical studies are required for further valuation.

KEYWORDS Rituximab； Pneumonia； Meta-analysis； Randomized controlled trials

肺炎是發(fā)生于終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，臨床主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、痰中帶血，可伴胸痛或呼吸困難等，由細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等致病微生物以及放射線、吸入性異物等理化因素引起[1]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，屬于蛋白制品生物制劑。美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證有：非霍奇金淋巴瘤（單用或聯(lián)合其他化療藥物），慢性淋巴細(xì)胞白血病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（與甲氨蝶呤聯(lián)用治療中度或重度成年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎），與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用治療肉芽腫血管炎、韋格納肉芽腫（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）[2]。該藥于2006年在我國上市，說明書中關(guān)于不良反應(yīng)的描述有非輸注相關(guān)性肺浸潤和間質(zhì)性肺炎等[3]。近年來，也多有應(yīng)用利妥昔單抗后出現(xiàn)肺炎相關(guān)癥狀的報(bào)道[4]。因此，本研究運(yùn)用Meta分析方法，對利妥昔單抗與肺炎發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）、半隨機(jī)對照試驗(yàn)（q-RCTs）、臨床對照試驗(yàn)（CCT）、回顧性分析等。

1.1.2 研究對象 單獨(dú)或聯(lián)用利妥昔單抗注射液的患者，其原患疾病包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、GPA。研究過程發(fā)生肺炎相關(guān)事件包括但不限于肺炎、間質(zhì)性肺炎、下呼吸道感染和肺部感染?；颊吣挲g、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組為含利妥昔單抗的治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 是否出現(xiàn)肺炎相關(guān)臨床表現(xiàn)，以發(fā)生率描述。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 未說明應(yīng)用利妥昔單抗前是否出現(xiàn)相關(guān)肺炎癥狀患者的研究、非臨床研究（動物實(shí)驗(yàn)）、綜述、二次研究、單純描述性研究及無對照藥物組研究，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，采用自身對照的研究，原始研究數(shù)據(jù)不能運(yùn)用、聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)等。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)輔以手工檢索并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間范圍為建庫起至2017年3月。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)對檢索式進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括“利妥昔單抗”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“半隨機(jī)對照試驗(yàn)”“臨床對照試驗(yàn)”“安全性評價(jià)”“不良反應(yīng)”“不良事件”“肺炎”等；英文檢索詞包括“Rituximab”“Randomized controlled trials”“Quasi-randomized controlled trials”“Controlled clinical trial”“Safety evaluation”“Adverse reaction”“Adverse event”“Pneumonia”“Lung disease”等。語種限定為中文和英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

由兩位評價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。如遇分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。文獻(xiàn)質(zhì)量評定參照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊（5.3版）》推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具（the Cochrane collaborations tool for assessingrisk of bias），評價(jià)條目包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④ 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)級別分3類：①低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；②偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；③高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析?！胺窝装l(fā)生率”采用比值比（OR）表示，置信區(qū)間（CI）以95%CI表示，計(jì)算方法為Mantol-Hanszel（M-H）法。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性判斷采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平設(shè)定為α=0.1。若研究間異質(zhì)性可接受（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，分析結(jié)果以森林圖表示；若P≤0.10和/或I 2≥50%，提示各研究結(jié)果間存在明顯的異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。系統(tǒng)發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖檢驗(yàn)，分析結(jié)果穩(wěn)定性采用敏感性分析考察。觀察組和對照組肺炎發(fā)生率的比較采用Z檢驗(yàn)[5]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得1 690篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)846篇，中文文獻(xiàn)844篇，經(jīng)篩選后最終納入16篇文獻(xiàn)[6-21]，共涉及1 386例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質(zhì)量評價(jià)

納入研究的基本信息見表1，其方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。本研究共納入文獻(xiàn)16篇，均為獨(dú)立研究。13項(xiàng)研究[6-9，12-20]在國外開展實(shí)施，3項(xiàng)[10-11，21]在國內(nèi)開展實(shí)施；其中14項(xiàng)[6，8-10，12-21]為RCT。各研究均對研究對象的基線資料、干預(yù)措施、用藥周期和隨訪時(shí)間進(jìn)行了描述，所有研究的基線水平（對照組和觀察組患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病種類等）無顯著性差異，組間均衡性較好。所有研究均報(bào)告了對照組和觀察組的肺炎發(fā)生情況和例數(shù)。納入文獻(xiàn)中，6篇文獻(xiàn)[6，8-9，13，17，21]為多中心RCT，采用隨機(jī)數(shù)字表法；其余文獻(xiàn)僅有隨機(jī)字樣，并未說明具體方法。5篇文獻(xiàn)[6，8，18-20]具體說明分配方案隱藏方法及雙盲試驗(yàn)方法，其余文獻(xiàn)均無分配方案隱藏的說明。15篇文獻(xiàn)[6-10，12-21]偏倚風(fēng)險(xiǎn)級別為低偏倚，1篇國內(nèi)文獻(xiàn)[11]為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

2.3 Meta分析結(jié)果

本研究比較了16篇研究觀察組與對照組患者肺炎發(fā)生率的差異性。為了能夠深入分析利妥昔單抗與肺炎發(fā)生的相關(guān)性，本研究還針對納入研究的樣本量、納入研究類型、利妥昔單抗干預(yù)劑量進(jìn)行了亞組分析。

2.3.1 肺炎發(fā)生率 觀察組與對照組患者的肺炎發(fā)生率均值分別為5.42%與5.56%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=4.65，P=0.97，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖2。結(jié)果顯示，兩組患者的肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.19，95%CI（0.75， 1.91），Z=0.74， P=0.46]。

2.3.2 單組樣本量>20例的研究 本研究共納入10項(xiàng)[7，9-11，13-14，16-17，20-21]研究，其中觀察組與對照組患者的肺炎發(fā)生率平均值分別為5.14%與5.90%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=3.07，P=0.88，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示，兩組患者的肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.07，95%CI（0.64， 1.78），Z=0.24， P=0.81]。

2.3.3 多中心RCT研究 共納入6項(xiàng)[6，8-9，13，17，21]多中心RCT研究，其中觀察組與對照組患者的肺炎發(fā)生率平均值分別為11.37%與10.42%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=2.97，P=0.71，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示，兩組患者的肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.10，95%CI（0.63， 1.91），Z=0.32， P=0.75]。

2.3.4 干預(yù)劑量為1 000 mg的研究 納入利妥昔單抗注射液干預(yù)劑量為1 000 mg的研究共7項(xiàng)[6-7，12，16，18-20]，其中觀察組與對照組患者的肺炎發(fā)生率平均值分別為3.05%與2.72%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=1.73，P=0.88，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示，兩組患者的肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.50，95%CI（0.61， 3.71），Z=0.87， P=0.38]。

2.3.5 干預(yù)劑量為375 mg/m2的研究 納入利妥昔單抗注射液干預(yù)劑量為375 mg/m2的研究共9項(xiàng)[8-11，13-15，17，21]，其中觀察組與對照組患者的肺炎發(fā)生率平均值分別為8.33%與7.61%，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2=2.71，P=0.84，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果見圖6。結(jié)果顯示，兩組患者的肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.09，95%CI（0.63， 1.90），Z=0.32， P=0.75]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

根據(jù)肺炎發(fā)生率Meta分析的數(shù)據(jù)，以各研究的OR值為橫坐標(biāo)、OR的對數(shù)值為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖7。由圖7可見，以合并OR值為中心，樣本主要分布于漏斗圖下部且分布基本對稱，表明本研究所納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 討論

利妥昔單抗在體內(nèi)可特異性地與B淋巴細(xì)胞上CD20結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、化療增敏等多種途徑殺傷B細(xì)胞[22]。利妥昔單抗誘導(dǎo)肺炎發(fā)生的機(jī)制十分復(fù)雜。幾項(xiàng)臨床研究證明，在利妥昔單抗灌注后會出現(xiàn)淋巴細(xì)胞迅速溶菌、補(bǔ)體激活和腫瘤壞死因子α（TNF-α）釋放等[23-24]。而TNF-α是誘導(dǎo)肺炎發(fā)生的主要因素，其通過激活細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和血管生成素來產(chǎn)生多種促炎效應(yīng)[25-26]。早期研究報(bào)告顯示，利妥昔單抗誘導(dǎo)肺炎的概率只有0.01～0.03%[27]；然而上市后的案例報(bào)道中，利妥昔單抗引發(fā)肺炎的概率從3.7%上升至10.0%[27-28]。為進(jìn)一步探討利妥昔單抗與肺炎發(fā)生的相關(guān)性，本研究納入應(yīng)用利妥昔單抗的16篇臨床研究，對其相關(guān)性進(jìn)行Meta分析。本次研究納入文獻(xiàn)多數(shù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低偏倚等級，僅有1篇中文文獻(xiàn)[11]未對分配方案、結(jié)果完整性和選擇性研究報(bào)告結(jié)果作詳細(xì)描述，其偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；倒漏斗圖呈對稱分布，提示本研究納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚小，本研究可信度較高。

本研究發(fā)現(xiàn)，整體肺炎發(fā)生率分析和單組樣本量>20例的亞組分析結(jié)果顯示，觀察組患者肺炎發(fā)生率略低于對照組；而多中心RCT研究、干預(yù)劑量為1 000 mg和干預(yù)劑量為375 mg/m2等亞組分析結(jié)果顯示，觀察組患者肺炎發(fā)生率略高于對照組。經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，所有研究95%CI的線條橫跨無效豎線，表明觀察組患者肺炎發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。僅目前研究看來，利妥昔單抗與肺炎的發(fā)生并不相關(guān)。但是由于受方法學(xué)限制，大量長期隨訪研究并未納入本次研究中[29-31]；另外，利妥昔單抗引起的肺炎經(jīng)常合并有呼吸道感染，兩者之間存在相似的癥狀和體征，因此很難準(zhǔn)確判斷肺炎與藥物的關(guān)系，故仍有待大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-11-20 修回日期：2017-12-22）

（編輯：孫 冰）