非布司他治療2型糖尿病腎病合并高尿酸血癥的臨床觀察

張春林 王小翠 王慧 童強 張瑞

中圖分類號 R587.2；R589.7 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）04-0501-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.04.17

摘 要 目的：觀察非布司他治療2型糖尿病腎?。―N）合并高尿酸血癥的臨床療效及安全性。方法：選擇2014年1月-2016年6月我院收治的2型DN合并高尿酸血癥患者137例，按隨機數(shù)字表法分為A組（46例）、B組（47例）、C組（44例）。在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，A組患者口服別嘌醇片，起始劑量0.05 g，bid；2周后增至0.10 g，bid。B組患者口服苯溴馬隆片50 mg，qd。C組患者口服非布司他片，起始劑量40 mg，qd；2周后增至80 mg，qd。所有患者均連續(xù)治療12周。觀察兩組患者的臨床療效以及治療前后血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：A、B、C組各有4、6、3例患者脫落。B、C組患者的總有效率（87.8%、85.4%）顯著高于A組（76.2%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而B、C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療前，3組患者SUA、Scr、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周，3組患者SUA水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但其余指標(biāo)組間及治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后12周，3組患者SUA水平均較治療前和治療后4周顯著降低，且B、C組顯著低于A組；A、C組患者Scr水平均較治療前顯著降低，B組較治療前顯著升高，且B組顯著高于A、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但3組患者Scr、BUN水平與治療后4周比較，B、C組SUA水平比較，A、C組Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（12.20%）顯著低于A、B組（25.58%、24.39%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而A、B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：非布司他降低2型DN合并高尿酸血癥患者SUA水平的效果優(yōu)于別嘌醇，且對腎功能的影響小，安全性更高。

關(guān)鍵詞 非布司他；別嘌醇；苯溴馬?。?型糖尿病腎?。桓吣蛩嵫Y；臨床療效；血尿酸；血肌酐；血尿素氮

ABSTRACT OBJECTIVE： To observe clinical efficacy and safety of febuxostat in the treatment of type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia. METHODS： A total of 137 patients with type 2 diabetic nephropathy complicated with hyperuricemia selected from our hospital during Jan. 2014-Jun. 2016 were divided into group A （46 cases）， B （47 cases）， C （44 cases） according to random number table. On the basis of routine treatment， group A was given Allopurinol tablets orally with initial dose of 0.05 g， bid； increasing to 0.10 g， bid， 2 weeks later. Group B was given Benzbromarone tablets 50 mg orally， qd. Group C was given Febuxostat tablets orally with initial dose of 40 mg， qd； increasing to 80 mg， qd， 2 weeks later. All patients received treatment for consecutive 12 weeks. Clinical efficacies of 2 groups were observed， and the levels of serum uric acid （SUA）， Scr and BUN were also observed before and after treatment. The occurrence of ADR was recorded. RESULTS： Four， six， three patients withdrew from the study in group A， B， C， respectively. The total response rates of group B， C （87.8%， 85.4%） were significantly higher than that of group A （76.2%）， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance between group B and C （P>0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in the levels of SUA， Scr or BUN among 3 groups （P>0.05）. Four weeks after treatment， the levels of SUA in 3 groups were decreased significantly compared to before treatment， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance in other indexes among 3 groups or between before and after treatment （P>0.05）. Twelve weeks after treatment， the levels of SUA in 3 groups were decreased significantly compared to before treatment and 4 weeks after treatment， and group B and C were significantly lower than group A； the levels of Scr in group A and C were decreased significantly compared to before treatment， while that of group B was increased significantly compared to before treatment and group B was significantly higher than group A and C， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the levels of Scr or BUN among 3 groups compared to 4 weeks after treatment； there was also no statistical significance in the levels of SUA between group B and C， the levels of Scr between group A and C （P>0.05）. Total incidence of ADR in group C （12.20%） was significantly lower than group A and B （25.58%， 24.39%）， with statistical significance （P<0.05）； there was no statistical significance between group A and B （P>0.05）. CONCLUSIONS： Febuxostat is better than allopurinol in reducing the level of SUA in type 2 diabetic nephropathy patients with hyperuricemia. It shows small effect on renal function with better safety.

KEYWORDS Febuxostat； Allopurinol； Benzbromarone； Type 2 diabetic nephropathy； Hyperuricemia； Clinical efficacy； Serum uric acid； Scr； BUN

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，高尿酸血癥的發(fā)生發(fā)展與患者的年齡、性別、飲食習(xí)慣及遺傳特征均存在一定的相關(guān)性，且隨著人民生活水平不斷提高，該病的患病率也逐年上升[1]。有研究表明，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險隨著血尿酸（Serum uric acid， SUA）水平的升高而增加[2]，因此高尿酸血癥是糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征等代謝性疾病的獨立危險因素[3]。國內(nèi)研究表明，高尿酸血癥可加重老年早期糖尿病腎?。―iabetic nephropathy， DN）患者的腎小管、腎小球損傷，從而降低腎小球濾過率，對其腎功能產(chǎn)生不良影響[4]。流行病學(xué)調(diào)查和動物研究顯示，DN合并高尿酸血癥患者/實驗動物體內(nèi)的尿酸可直接導(dǎo)致腎小球入球小動脈發(fā)生微血管病變，引起血管內(nèi)皮細胞損害，加快DN的進展[5-6]。作為一種新型的抑制尿酸生成的藥物，非布司他是一種選擇性黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）抑制劑，該藥可通過特異性抑制XO與底物結(jié)合，進而發(fā)揮抑制尿酸生成的作用。非布司他于2009年獲得美國FDA的批準(zhǔn)并成功上市，目前廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)患者的降尿酸治療。相關(guān)文獻表明，非布司他治療腎功能不全合并高尿酸血癥的臨床療效可靠，相比于其他降尿酸藥物，非布司他對患者的腎功能影響較小，使用劑量無需調(diào)整，但該藥治療2型DN合并高尿酸血癥的臨床有效性和安全性卻鮮有報道[7-8]。故本研究通過將其與常規(guī)降尿酸藥物別嘌醇和苯溴馬隆進行比較，觀察三者的有效性及安全性，以期為2型DN合并高尿酸血癥患者的臨床治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，且體內(nèi)血肌酐（Serum creatinine， Scr）水平為105～150 μmol/L；②符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識》中高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即男性患者非同日2次空腹SUA水平超過420 μmol/L，女性超過360 μmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重腎功能不全或尿毒癥患者；②合并嚴(yán)重心、肝、腦疾病者；③服用影響研究準(zhǔn)確性的藥物（如呋塞米、阿司匹林、免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素等）者；④合并惡性腫瘤、活動期消化道潰瘍者；⑤無法配合低嘌呤飲食及治療等依從性差者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦患者及家屬不同意參與本研究者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在研究期間未能按照研究方案要求完成相應(yīng)研究者；②自主要求退出本研究者；③使用治療藥物出現(xiàn)嚴(yán)重肝/腎功能損害、過敏等不能耐受者；④失訪者。

1.2 研究對象

選取2014年1月-2016年6月我院收治的2型DN合并高尿酸血癥患者137例，按照隨機數(shù)字表法分為A組（46例）、B組（47例）、C組（44例）。3組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

所有患者均統(tǒng)一接受糖尿病健康教育、低嘌呤飲食以及常規(guī)降糖方案治療。在此基礎(chǔ)上，A組患者口服別嘌醇片（重慶青陽藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H50021422，規(guī)格：0.10 g），起始劑量0.05 g，bid；2周后增至0.10 g，bid。B組患者晨起餐后口服苯溴馬隆片（宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040348，規(guī)格：50 mg）50 mg，qd。C組患者口服非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格：40 mg），起始劑量40 mg，qd；2周后增至80 mg，qd。所有患者均連續(xù)治療12周。

1.4 考察指標(biāo)及檢測方法

①觀察3組患者的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[11]——顯效：治療12周后，患者SUA水平較基線水平下降超過40%；有效：SUA水平較基線水平下降10%～40%；無效：SUA水平較基線水平下降少于10%。總有效=顯效+有效。②觀察3組患者治療前及治療后4、12周的SUA、Scr、血尿素氮（Blood urea nitrogen， BUN）水平。采集所有患者靜脈血，使用AU 5800型全自動分析儀（美國Beckman公司）和化學(xué)發(fā)光法測定。③觀察3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況

A組患者中有3例因失訪而脫落，1例因出現(xiàn)重度腹瀉（經(jīng)研究者判斷，可能與治療藥物有關(guān)）而退出，最終有42例完成本研究；B組患者有6例因失訪而脫落，最終有41例完成本研究；C組患者有3例因自身原因脫落失訪，最終有41例完成本研究。

2.2 3組患者臨床療效比較

治療后12周，A、B、C組患者的總有效率分別為76.2%、87.8%、85.4%。其中，B、C組患者的總有效率顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而B、C組患者的總有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

2.3 3組患者治療前后SUA、Scr、BUN水平比較

治療前，3組患者SUA、Scr、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后4周，3組患者SUA水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但3組患者治療后SUA水平組間比較，治療前后Scr、BUN水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后12周，3組患者SUA水平均較治療前和治療后4周顯著降低，且B、C組顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；A、C組患者Scr水平均較治療前顯著降低，B組較治療前顯著升高，且B組顯著高于A、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但3組患者Scr、BUN水平與治療后4周比較，B、C組SUA水平比較，A、C組Scr水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療后12周，3組患者均有發(fā)生瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉、腎功能異常等不良反應(yīng)。其中，C組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（12.20%）顯著低于A、B組（25.58%、24.39%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；而A、B組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表4。

3 討論

2型DN合并高尿酸血癥是臨床上一種較為常見的疾病，其中2型DN是一種由高血糖和胰島素抵抗引起血管內(nèi)皮功能改變及損傷的微血管病變[12]；且有研究表明，高尿酸血癥亦可引起血管內(nèi)皮改變，損傷血管內(nèi)皮，從而加重微血管病變[13-14]。因此，針對2型DN合并高尿酸血癥的患者，在不影響其腎功能的情況下，降低SUA水平可以有效改善血管內(nèi)皮狀態(tài)，從而降低此類患者腎功能惡化的風(fēng)險。目前，臨床上針對2型DN合并高尿酸血癥治療的報道較少，且多采用別嘌醇或苯溴馬隆單藥治療[15]。非布司他作為一種新藥在高尿酸血癥的治療方面雖有相關(guān)研究報道，但鮮有對2型DN合并高尿酸血癥治療的報道，僅鐘成福等[16]報道了應(yīng)用非布司他聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯治療早期DN合并高尿酸血癥，并取得了一定的效果。鑒于臨床上對2型DN合并高尿酸血癥的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，探討該類疾病患者應(yīng)用何種藥物在降低SUA水平的同時亦不加速其腎功能惡化成為近年來臨床關(guān)注的重點。

別嘌醇作為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是臨床治療高尿酸血癥的一線藥物，其作用機制是與XO底物競爭性結(jié)合活性位點鉬蝶呤，抑制XO的催化活性，進而阻止次黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，從而達到減少尿酸生成和降低SUA的目的[10]。苯溴馬隆為苯并呋喃衍生物，是尿酸陰離子型交換劑，對近曲小管尿酸鹽-陰離子交換具有強效且可逆的抑制作用，能夠有效抑制腎小管對尿酸的重吸收，增加尿酸排泄；該藥主要經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物為苯噻隆及溴苯噻隆，極少經(jīng)尿液排出[10]。非布司他是一種非嘌呤類選擇性XO抑制劑，與別嘌醇具有共同的作用途徑，但結(jié)構(gòu)與別嘌醇不同；非布司他的選擇性更高，對嘌呤通路中的其他酶（如硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶等）均無明顯影響，且與底物結(jié)合穩(wěn)定，在短時間內(nèi)便可與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶有效結(jié)合，促進尿酸的代謝[17]。

目前，有關(guān)非布司他的雙盲研究周期大多數(shù)為4、12、24周，且其針對腎病的研究主要為12周，故本研究考察了治療后4、12周的2型DN合并高尿酸血癥患者相關(guān)指標(biāo)的變化情況[18]。本研究結(jié)果顯示，B、C組患者的臨床總有效率顯著優(yōu)于A組（P<0.05）；治療后12周，非布司他降低SUA水平的作用明顯優(yōu)于別嘌醇（P<0.05），略優(yōu)于苯溴馬?。≒>0.05）；然而，苯溴馬隆雖能有效降低患者的SUA水平，但可導(dǎo)致其Scr水平顯著升高，且顯著高于A、C組（P<0.05）。提示非布司他治療2型DN合并高尿酸血癥的臨床療效優(yōu)于其他2種藥物，該藥在有效降低患者SUA水平的同時，對其Scr水平并無明顯影響，可有助于緩解患者腎功能的惡化，與文獻[19]的結(jié)果基本一致。在不良反應(yīng)方面，A組患者的皮膚瘙癢、皮疹及腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于其他兩組，這可能由于別嘌醇自身結(jié)構(gòu)特異性低、可廣泛抑制嘌呤-嘧啶通路中大量XO活性所致[20]；而B組出現(xiàn)腎功異常（Scr升高）的患者較多，這可能是由于苯溴馬隆主要通過抑制腎小管對尿酸的重吸收從而加重了患者腎臟負擔(dān)所致[21]。C組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于A、B兩組（P<0.05），提示非布司他治療2型DN合并高尿酸血癥的安全性更高。

綜上所述，非布司他降低2型DN合并高尿酸血癥患者SUA水平的效果優(yōu)于別嘌醇，且患者發(fā)生皮疹、腎功能惡化等不良反應(yīng)的概率低于別嘌醇和苯溴馬隆，安全性更高。但本研究存在如下局限性：（1）研究實施過程中，本課題組采用的是隨機開放方法，而非雙盲對照，患者可能受到心理作用的影響，導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；（2）本研究樣本量小，且有13例脫落病例，可能會影響最終數(shù)據(jù)的可靠性；（3）研究時間較短，對非布司他的遠期療效及安全性仍需進一步觀察。

參考文獻

[ 1 ] LIU H，ZHANG XM，WANG YL，et al. Prevalence of hyperuricemia among Chinese adults： a national cross-sectional survey using multistage， stratified sampling[J]. J Nephrol， 2014，27（6）： 653-658.

[ 2 ] 閻勝利，趙世華，李長貴，等. 山東沿海居民高尿酸血癥及痛風(fēng)5年隨訪研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2011， 27（7）： 548-552.

[ 3 ] JIA Z， ZHANG X， KANG S，et al. Serum uric acid levels and incidence of impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus： a meta-analysis of cohort studies[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2013，101（1）：88-96.

[ 4 ] 歐淑萍， 林萍華. 高尿酸血癥對老年糖尿病腎病早期患者腎功能的影響[J].中國慢性病預(yù)防與控制，2015，23（12）：940-941.

[ 5 ] ZHOU Y， GUO LX， YU DN，et al. Analyses on the relative factors regarding diabetic nephropathy among 1 758 cases of type 2 diabetic patients[J]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi， 2012， 33（6）：610-613.

[ 6 ] RAN J，MA J，LIU Y，et al. Low protein diet inhibits uric acid synthesis and attenuates renal damage in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. J Diabetes Res， 2014. DOI： 10.1155/2014/287536.

[ 7 ] SMOLEN LJ， GAHN JC， MITRI G，et al. Febuxostat in the management of gout： a cost-effectiveness analysis[J]. J Med Econ， 2016， 19（3）： 265-276.

[ 8 ] SAAG KG， WHELTON A， BECKER MA，et al. Impact of febuxostat on renal function in gout patients with moderate-to-severe renal impairment[J]. Arthritis Rheumatol， 2016， 68（8）：2035-2043.

[ 9 ] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中華糖尿病雜志，2014，22（8）：2-42.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（11），913-920.

[11] 蔣蘭蘭， 金星， 沈贅，等. 非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者的有效性及安全性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（17）：2827-2829.

[12] CHENG H， HARRIS RC. Renal endothelial dysfunction in diabetic nephropathy[J]. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets， 2014，14（1）：22-33.

[13] CHOI YJ， YOON Y， LEE KY，et al. Uric acid induces endothelial dysfunction by vascular insulin resistance associated with the impairment of nitric oxide synthesis[J].FASEB J， 2014， 28（7）：3197-3204.

[14] WANG HH， XIANG GD. Changes of plasma concentration of osteoprotegerin and its association with endothelial dysfunction before and after hypouricemic therapy in patients with hyperuricemia[J]. Mod Rheumatol，2015，25（1）：123-127.

[15] LIU P， CHEN Y， WANG B，et al. Allopurinol treatment improves renal function in patients with type 2 diabetes and asymptomatic hyperuricemia： 3-year randomized parallel-controlled study[J]. Clin Endocrinol：Oxf，2015，83（4）：475-482.

[16] 鐘成福， 劉佳， 劉旭陽，等. 非布司他聯(lián)合小劑量螺內(nèi)醋治療早期糖尿病腎病伴高尿酸血癥的療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)裝備，2014，11（S2）： 424-425.

[17] KHANNA D， KHANNA PP， FITZGERALD JD，et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout：part 2： therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care Res：Hoboken， 2012， 64（10）：1447-1461.

[18] KIM S， KIM HJ， AHN HS，et al. Renoprotective effects of febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia： a systematic review and Meta-analysis[J].Kidney Res Clin Pract， 2017， 36（3）： 274-281.

[19] LYTVYN Y， HAR R， LOCKE A，et al. Renal and vascular effects of uric acid lowering in normouricemic patients with uncomplicated type 1 diabetes[J]. Diabetes，2017， 66（7）： 1939-1949.

[20] WANG CW， DAO RL， CHUNG WH. Immunopathogenesis and risk factors for allopurinol severe cutaneous adverse reactions[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2016， 16（4）：339-345.

[21] MA L，WEI L，CHEN H. Influence of urate-lowering therapies on renal handling of uric acid[J]. Clin Rheumatol， 2016，35（1）：133-141.

（收稿日期：2017-03-30 修回日期：2017-12-14）

（編輯：張元媛）