膿毒癥急性腎損傷的發(fā)病機制和中醫(yī)治療

狄浩然　盧幼然　吳彥青

摘要膿毒癥是指因感染引起的全身炎性反應，隨著病情的加重可發(fā)展為嚴重膿毒癥、膿毒癥休克、多臟器功能不全等。膿毒癥急性腎損傷十分常見，膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生存在多種復雜的機制。目前針對膿毒癥急性腎損傷尚未取得理想療效，積極尋找中西醫(yī)結合治療膿毒癥腎損傷的方法尤為迫切。中藥以單體和復方治療膿毒癥均取得一定進展，有待進一步結合現(xiàn)代醫(yī)學共同應對膿毒癥急性腎損傷的挑戰(zhàn)。

關鍵詞膿毒癥；急性腎損傷；中醫(yī)藥；炎性反應；中西醫(yī)結合；治療進展；中藥單體；中藥復方

Advances in the Pathogenesis of Acute Kidney Injury in Sepsis and the Progress of Traditional Chinese Medicine Treatment

Di Haoran1，2， Lu Youran2， Wu Yanqing2， Zhang Lei1，2， Shao Fei2， Lyu Xiaoqin2， Guo Yuhong2，3，4， Liu Qingquan2，3，4

（1 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100010， China； 3 Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Shunyi Hospital， Beijing 101300， China； 4 Beijing Key Laboratory of Basic Research with Traditional Chinese Medicine on Infectious Diseases， Beijing 100010， China）

AbstractSepsis resulted from a host′s systemic inflammatory response syndrome （SIRS） to infection， with the deterioration of the disease it will develop into severe sepsis， septic shock， multiple organ dysfunction and other serious consequences. Sepsis acute renal injury is familiar， and the occurrence of acute renal injury sepsis exists a variety of complex mechanisms. Nowadays， acute renal injury for sepsis has not achieved effective treatment yet， and the actively looking for Chinese and western medicine treatment of sepsis kidney injury method is particularly urgent. Chinese medicine single and compound treatment of sepsis have made some progress， to be further combined with modern medicine to deal with challenge of acute renal injury sepsis.

Key WordsSepsis； Acute kidney injury； Traditional Chinese medicine； Inflammation； Combination of Chinese traditional and western medicine； Treatment progress； Chinese medicine single； Chinese herbal compound

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.061

膿毒癥（Sepsis）是感染引起的失調的宿主反應而導致危及生命的器官功能障礙疾病[1]。膿毒癥是目前導致臨床危重患者死亡的最主要疾病之一。相關研究表明，近20年來膿毒癥發(fā)病率已由827/萬人上升至2404/萬人，嚴重膿毒癥的患病率平均每年增加130%～133%。膿毒癥的全球死亡率高達28%，其病死率正以56%的速度逐年上升，己成為危害人類健康的主要因素。在美國嚴重膿毒癥的死亡率更是高達30%～50%[24]。我國研究顯示，2004年12月至2015年11月10家外科ICU主要患者嚴重膿毒癥的發(fā)生率為868%[5]。膿毒癥的病理生理機制非常復雜，危重患者往往發(fā)生多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），其中腎臟是最常受累的器官之一[6]。

急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI），既往被稱為急性腎衰竭（Acute Renal Failure，ARF），是指腎功能突然下降，但病程在3個月以內一組臨床綜合征[7]。膿毒癥是引起AKI最常見的原因，稱為膿毒癥急性腎損傷（Sepsisinduced AKI or Septic，AKI），國外一項研究對1 753例膿毒癥患者進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者AKI的發(fā)生率為475%，膿毒癥AKI住院病死率明顯高于非膿毒癥性AKI（702%比518%，P<0001）[8]。膿毒癥是AKI發(fā)生的最主要原因，30%～50%的膿毒癥患者發(fā)生AKI，且膿毒癥AKI約占所有病因引起AKI的50%[910]。AKI的發(fā)生與感染的嚴重程度呈正比，在感染性休克患者中患病率高達51%[8，11]。膿毒癥AKI患者具有更緊急的入院情況、更多的并發(fā)癥和更高的危險評分，是患者死亡的獨立危險因素之一，ICU內需血液透析治療的膿毒癥AKI患者的生存率僅為138%[910，1217]。嚴重膿毒癥患者并發(fā)AKI的概率更高且患者的預后更差。因此，積極保護腎臟能有效降低膿毒癥患者的發(fā)病率及死亡率?？股刈鳛槟摱景Y治療的關鍵藥物，在過去的幾十年中有了長足發(fā)展，但仍無法改變膿毒癥的高致死率[18]。究其原因，目前的治療方法雖能為機體提供相應的支持，并有效控制感染，但并不能有效控制由感染啟動的AKI。

盡管的致死率居高不下，但其機制目前尚不完全清楚。由于難以及時且連續(xù)地對膿毒癥患者進行腎穿刺活檢術，從而阻礙了我們對膿毒癥AKI的發(fā)生、發(fā)展及腎臟病理生理機制的了解[12，19]。目前研究表明，膿毒癥AKI的發(fā)病與多因素相關，包括了膿毒癥時血流動力學改變造成腎缺血再灌注損傷，腎臟細胞凋亡、內毒素或內毒素樣物質誘發(fā)的復雜的炎性反應，IL18、NO等炎性因子的產生，和免疫網絡反應、內皮功能紊亂、壞死細胞致腎小管阻塞，以及凝血功能障礙而致腎小血管微血栓廣泛形成等[2025]。而相關研究表明，Cys C、NGAL、KIM1、IL18、Netrin1可以作為檢測AKI早期的、敏感的特異性指標，有助于AKI的早期診斷[2630]。

1膿毒癥AKI發(fā)病機制及生物標志物

11膿毒癥AKI發(fā)病機制AKI是一種由多種機制參與的復雜的病理生理過程，目前學者們公認缺血再灌注損傷是其發(fā)病機制之一。主要通過以下致病機制參與AKI的發(fā)生[3133]。

111腎血流動力學改變腎血管內皮細胞損傷時，血管通透性增加，血管收縮活性物質表達上調，血管擴張活性物質表達下調，導致腎臟血管舒縮功能障礙，腎臟缺血灌流不足，最終致腎小球濾過率（Glomeruar Filtration Rate，GFR）下降，腎功能損傷。

112腎小管損傷腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，極性喪失和骨架完整性破壞，上皮細胞壞死和凋亡，壞死的細胞脫落堵塞腎小管，導致小管液返漏，GFR下降，而同時代償細胞去分化、遷移和增殖，最終修復小管損傷。

113腎血管內皮細胞損傷內皮損傷時，粘附分子表達上調，致單核細胞、中性粒細胞與內皮細胞粘附，并通過損傷的內皮細胞游離至腎間質，分泌炎性因子（IL18，TNFα，ICAM1等）和單核細胞趨化因子（MCP1）等，導致腎間質炎性細胞浸潤，啟動炎癥級聯(lián)反應，最終損傷腎小管，而炎性反應又可通過呼吸爆發(fā)機制引起細胞凋亡，從而加重腎臟損傷。

12膿毒癥AKI生物標志物膿毒癥AKI生物標志物的研究一直是臨床討論的熱點。對于當前臨床醫(yī)師而言，膿毒癥AKI的早期預測、早期診斷尤為重要。但是傳統(tǒng)的腎損傷指標（如SCr、尿量）具有明顯滯后性且受到諸多因素影響。因此，研究者逐漸投入到新型腎損傷標志物的研究中。近年來陸續(xù)報道了一些可以早期預測、診斷AKI的生物標志物，其中Cys C、KIM1、NGAL、IL18、Netrin1等是最為常見的幾種。

121半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cys C）又稱胱抑素C，可經腎小球自由濾過，且不被腎小管排泌，在近曲小管被重吸收并降解。因其基本不受年齡、性別、肌肉體積、飲食等因素影響，故測定值較為穩(wěn)定、可靠。有研究指出，危重病患者血清Cys C比血肌酐（SCr）改變提前1～3 d，能更精確、迅速地反映腎損傷[34]。王春波等[35]研究發(fā)現(xiàn)，血清Cys C在AKIN I期患者診斷中的靈敏度較高（85%），明顯高于SCr的靈敏度（70%），但在AKIⅡ、Ⅲ期的差異無統(tǒng)計學意義，可以認為Cys C在早期診斷重癥患者出現(xiàn)AKI的敏感性上提供證據。

122尿腎損傷分子-1（KIM1）近年來尿腎損傷分子1（Kidney Injury Molecule1，KIM1）作為早期AKI生物標志物受到關注，Liangos等[36]研究顯示，發(fā)生AKI患者的尿KIM1在心臟術后2 h即開始升高，它預測AKI的靈敏度為92%、特異度為58%，是較好的標志物。KIM1可能作為一種無創(chuàng)、迅速、靈敏、特異和準確的標志物檢測早期AKI。還有研究指出膿毒癥AKI患者尿KIM1的表達較正常人或膿毒癥非AKI患者顯著增加，其增加幅度與AKI的嚴重程度呈正相關，尿KIM1可以作為檢測膿毒癥AKI的敏感指標[28]。相關實驗研究證明，尿KIM1的檢測是早期診斷AKI的敏感指標，尿KIM1與多數臨床傳統(tǒng)使用的生物學指標比較在AKI的診斷中表現(xiàn)出更高的靈敏度和特異度[3738]。

123中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）NGAL是一種在人體組織中低表達的多肽，在腎缺血或腎毒性損害時表達顯著上調，高表達于受損的腎小管，在腎損傷3 h后即可于尿液中檢測出來，故可作為AKI早期敏感且特異的指標。國外學者觀察了196例體外循環(huán)術后患兒，其中99例患兒術后出現(xiàn)AKI，其尿NGAL水平在術后2 h升高至基礎值的15倍，4～6 h后達25倍，而SCr在術后1～3 d才出現(xiàn)升高，指出尿NGAL水平不僅診斷早期AKI的靈敏度和特異度較高，而且還與AKI的嚴重程度及預后有著密切聯(lián)系[39]。

124白細胞介素18（IL18）IL18是近年來新發(fā)現(xiàn)的重要促炎因子之一。在AKI患者尿液中過表達，而在其他腎臟疾病患者尿中很難觀察到明顯變化。膿毒癥患者的血IL18升高明顯。國外相關一項研究觀察了ICU內發(fā)生的138例AKI患者，結果表明IL18較SCr提前1～2 d升高，更早期、敏感地反映腎損傷變化[26]。Liang等[40]的研究也指出，尿IL18水平有助于診斷AKI。

125神經軸突導向因子（netrin1）神經軸突導向因子（netrin1）是與層粘連蛋白相關的分泌蛋白，通過與免疫球蛋白樣跨膜受體結合，而發(fā)揮多種生物學功能。Wang等[41]研究表明腎組織不僅是netrin1高表達的臟器之一，而且當腎臟受到損傷時，netrin1以保護性因子的方式存在。Reeves等[30]和Ramesh等[33]指出，尿netrin1可作為早期AKI的預測和診斷指標。

AKI發(fā)生后，會促進和加重其他臟器的損傷，導致多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS），增加死亡率。但對于膿毒癥AKI的發(fā)病機制，目前研究尚未明確，導致膿毒癥AKI死亡率居高不下，己成為危重病醫(yī)學的突出難題。因此，我們應尋找更為有效的治療方案保護腎臟功能，使患者的腎損傷因子的有所改變，從而降低膿毒癥AKI的死亡率。

2膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)治療進展

21膿毒癥的中醫(yī)病因病機古代中醫(yī)典籍中雖無膿毒癥的病名，但是歷代醫(yī)籍中不乏對膿毒癥證候特點及診治的描述，本病應歸屬于中醫(yī)傷寒、溫病的范疇[42]。而中醫(yī)古籍中“膿毒癥急性腎損傷”的病名更是不曾出現(xiàn)，但根據AKI以尿量逐漸減少甚則無尿（或見惡心嘔吐、水腫等）為主的臨床表現(xiàn)，多數當代醫(yī)家認為與中醫(yī)的“關格”“水腫”“癃閉”相類似。早在20世紀70年代，以王今達教授為代表的中西醫(yī)結合學者，通過大量臨床研究，提出了對嚴重感染，應采用“細菌一毒素一炎性因子”并治的學說，總結為膿毒癥治療的“三證三法”，即毒熱證和清熱解毒法、瘀血證和活血化瘀法、急性虛證和扶正固本法，使膿毒癥的病死率在一定程度上有所降低，顯示了中西醫(yī)結合在治療膿毒癥中的領先地位[43]。劉清泉教授通過大量臨床觀察，總結前人經驗，提出膿毒癥的病機為“正虛毒損，瘀滯絡脈”，是因“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發(fā)”而發(fā)病[44]。從諸位醫(yī)家對膿毒癥病因病機認識中可以看出，膿毒癥內因與外因并存，正氣虧虛是發(fā)病的內因，又復因毒、熱、瘀等外因，最終導致氣血阻滯，臟腑功能失調。

22膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)治療進展

221中藥單體成份治療膿毒癥急性腎損傷的研究

目前中藥單體成分治療膿毒癥急性腎損傷，主要選取具有清熱解毒、活血化瘀、利尿消腫功效的中藥，進行主要成份的研究。

川芎嗪可以減輕機體過度的炎性反應，改善組織器官的微循環(huán)，阻止AKI的進展，對膿毒癥所致的AKI有預防和治療作用[45]。楊梅等[46]發(fā)現(xiàn)燈盞花素對膿毒癥大鼠AKI有明顯的保護作用，其機制可能與改善腎臟微循環(huán)及提高抗氧化酶活性、減少氧化產物生成有關。吳孟嬌等[47]通過建立小鼠盲腸結扎穿孔法（CLP）膿毒癥模型研究，發(fā)現(xiàn)虎杖苷對膿毒癥誘導的AKI有明顯的保護作用，該作用機制可能與其抑制促炎因子IL6釋放及腎臟iNOS表達有關。鄭佳佳等[48]實驗發(fā)現(xiàn)積雪草苷可以降低膿毒性小鼠死亡率，且劑量依賴性地減輕腎臟組織損傷，可降低血清BUN、Cr、IL6水平及腎臟中iNOS蛋白水平。佟蘇東等[49]發(fā)現(xiàn)苦碟子通過抗氧化應激，對大鼠腎臟可起到保護作用，表現(xiàn)為增強SOD活力、減少MDA形成。益母草堿能夠顯著抑制TNFα、IL1、IL6、IL8等炎性因子，使腎臟病理學損傷減輕，從而改善腎功能，起到保護膿毒癥腎損傷的作用[50]。

222中藥復方治療膿毒癥急性腎損傷的研究

中藥復方治療膿毒癥急性腎損傷常用4類：清熱解毒方、活血化瘀方、通腑攻下方、益氣扶正方。

清熱解毒方常用代表方為清瘟敗毒飲、清熱救陰湯等。清熱解毒方具有清熱解毒和通里攻下的雙重作用機制，能夠抵抗內毒素的致炎作用，降低脂多糖結合蛋白和單核細胞趨化因子1水平，減輕膿毒癥引起的主要臟器損害，從而降低膿毒癥大鼠的死亡率[51]。清瘟敗毒飲中西醫(yī)結合治療膿毒癥患者可改善其循環(huán)灌注功能，保護腎功能，增加單位時間尿量，降低血乳酸水平，并對PAR有改善作用，進一步提高患者的臨床療效，顯示清瘟敗毒飲對膿毒癥具有“多環(huán)節(jié)伙“多靶點”的“集束化”治療作用[52]。清熱救陰湯能夠降低細菌內毒素及炎性因子的釋放，全身炎性反應綜合征（SIRS），抑制過度的炎性反應，從而減輕腎臟的炎性反應，進而有效地保護腎臟功能，改善患者的預后[53]。

活血化瘀方能改善微循環(huán)，阻斷異常的凝血功能，明顯改善膿毒癥AKI的預后?；钛龇匠Ｓ玫挠醒貎?、疏血通等。血必凈是赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等活血化瘀藥提取物，是王今達教授在“菌、毒、炎”并治理論指導下研制的活血化瘀重要代表藥。張繼翱等為探討血必凈注射液治療膿毒癥急性腎損傷的臨床療效及對炎性反應因子的影響，采用隨機對照試驗，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以有效的保護膿毒癥所致AKI患者的腎功能，并可改善患者病情及預后。其主要機制可能與血必凈注射液能夠同時下調促炎因子與抗炎因子水平，維持機體促炎抗炎反應處于平衡狀態(tài)，減輕炎性反應遞質導致的損傷有關[54]。疏血通注射液可以降低BUN、SCr，使患者尿量明顯增加，表明疏血通在改善臟器微循環(huán)灌注和全身血流動力學狀態(tài)后，使腎臟灌注明顯改善，從而使腎功能好轉，降低28 d致死率[55]。

通腑攻下方可以促進腸蠕動，以促使內毒素盡快從腸道排出，從而在一定程度上減輕膿毒癥急性腎損傷患者的腎臟炎性反應。主要包括急腎寧保留灌腸、腎康注射液。張靜[56]通過設立對照組，觀察急腎寧保留灌腸治療膿毒癥合并AKI的臨床療效，發(fā)現(xiàn)急腎寧保留灌腸配合西醫(yī)常規(guī)治療在恢復尿量及改善腎功能方面明顯優(yōu)于單純的西醫(yī)觀察組。張敏等[57]指出，腎康注射液能夠通過抑制腎組織炎性反應、減輕氧化應激，減輕膿毒癥大鼠AKI。

益氣扶正方可通過推動血液運行，改善膿毒癥的血瘀狀態(tài)，從而改善膿毒癥所致AKI患者的腎功能。相關研究表明，參麥注射液聯(lián)合中藥大黃制劑，可改善膿毒癥合并AKI患者的免疫功能指標，表現(xiàn)為CD4+T及NK細胞比例上升，CD8+T細胞比例下降，IgA，IgU，IgM水平升高；還能夠明顯降低血清IL6，IL10及TNFα水平，作為減輕炎性反應的輔助治療；并可在一定程度上降低膿毒癥大鼠肌酐及胱抑素C水平，從而對膿毒癥患者腎臟功能起保護作用，預防AKI的發(fā)生[5760]。健脾益腎理氣中藥鼻飼及蒙托石散保留灌腸能有效降低血清尿素氮、肌酐水平，降低尿蛋白，改善微循環(huán)，提升血紅蛋白，有效改善及保護AKI患者的腎功能，延緩腎衰竭的進展，降低病死率。

中醫(yī)藥在感染性疾病中調節(jié)機體炎性反應免疫和清除內毒素等方面的作用已經得到廣泛證實。我們應該充分利用中醫(yī)藥，進一步尋找和發(fā)現(xiàn)其他對膿毒癥AKI臨床防治有效的藥物或者復方。不同中藥在治療膿毒癥時，其對機體所產生的作用是不同的，或調節(jié)免疫，或改善微循環(huán)，或抗炎抑菌等，這為今后研究中醫(yī)藥治療膿毒癥AKI提供了參考和依據，為開發(fā)新的防治膿毒癥AKI中藥復合制劑提供了新思路。所以，未來宜中西醫(yī)充分結合，應用現(xiàn)代醫(yī)學對病原體的特異性治療，也使中醫(yī)藥因人施治、辨證論治的潛能得以發(fā)揮。

參考文獻

[1]Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis3）[J].JAMA，2016，315（8）：801810.

[2]Martin GS，Mannino DM，Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J].N Engl J Med，2003，348（16）：15461554.

[3]Gaieski DF，Edwards JM，Kallan MJ，et al.Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States[J].Crit Care Med，2013，41（5）：11671174.

[4]Angus DC，LindeZwirble WT，Lidicker J，et al.Epidemiology of severe sepsis in the United States：analysis of incidence，outcome，and associated costs of care[J].Crit Care Med，2001，29（7）：13031310.

[5]Cheng B，Xie G，Yao S，et al.Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China[J].Crit Care Med，2007，35（11）：25382546.

[6]Chertow GM，Burdick E，Honour M，et al.Acute kidney injury，mortality，length of stay，and costs in hospitalized patients[J].J Am Soc Nephrol，2005，16（11）：33653370.

[7]Bellomo R，Ronco C，Kellum JA，et al.Acute renal failuredefinition，outcome measures，animal models，fluid therapy and information technology needs：the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative（ADQI）Group[J].Crit Care，2004，8（4）：R204212.

[8]Bagshaw SM，Uchino S，Bellomo R，et al.Septic acute kidney injury in critically ill patients：clinical characteristics and outcomes[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（3）：431439.

[9]Bagshaw SM，George C，Bellomo R.Early acute kidney injury and sepsis：a multicentre evaluation[J].Crit Care，2008，12（2）：R47.

[10]Ostermann M，Chang RW.Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE[J].Crit Care Med，2007，35（8）：18371843； quiz 1852.

[11]Lameire N，Van Biesen W，Vanholder R.Acute renal problems in the critically ill cancer patient[J].Curr Opin Crit Care，2008，14（6）：635646.

[12]Uchino S，Kellum JA，Bellomo R，et al.Acute renal failure in critically ill patients：a multinational，multicenter study[J].JAMA，2005，294（7）：813818.

[13]Hoste EA，De Corte W.Epidemiology of AKI in the ICU[J].Acta Clin Belg，2007，62 Suppl 2：314317.

[14]Ali T，Khan I，Simpson W，et al.Incidence and outcomes in acute kidney injury：a comprehensive populationbased study[J].J Am Soc Nephrol，2007，18（4）：12921298.

[15]Medve L，Antek C，Paloczi B，et al.Epidemiology of acute kidney injury in Hungarian intensive care units：a multicenter，prospective，observational study[J].BMC Nephrol，2011，12：43.

[16]Parmar A，Langenberg C，Wan L，et al.Epidemiology of septic acute kidney injury[J].Curr Drug Targets，2009，10（12）：11691178.

[17]Kellum JA，Hoste EA.Acute kidney injury：epidemiology and assessment[J].Scand J Clin Lab Invest Suppl，2008，241：611.

[18]Chang DW，Huynh R，Sandoval E，et al.Volume of fluids administered during resuscitation for severe sepsis and septic shock and the development of the acute respiratory distress syndrome[J].J Crit Care，2014，29（6）：10111015.

[19]Matejovic M，Chvojka J，Radej J，et al.Sepsis and acute kidney injury are bidirectional[J].Contrib Nephrol，2011，174：7888.

[20]Schrier RW，Wang W.Acute renal failure and sepsis[J].N Engl J Med，2004，351（2）：159169.

[21]Wan L，Bagshaw SM，Langenberg C，et al.Pathophysiology of septic acute kidney injury：what do we really know？[J].Crit Care Med，2008，36（4 Suppl）：S198203.

[22]Langenberg C，Wan L，Egi M，et al.Renal blood flow in experimental septic acute renal failure[J].Kidney Int，2006，69（11）：19962002.

[23]Langenberg C，Bagshaw SM，May CN，et al.The histopathology of septic acute kidney injury：a systematic review[J].Crit Care，2008，12（2）：R38.

[24]Pathak E，Mayeux PR.In vitro model of sepsisinduced renal epithelial reactive nitrogen species generation[J].Toxicol Sci，2010，115（2）：475481.

[25]Parikh CR，Abraham E，Ancukiewicz M，et al.Urine IL18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit[J].J Am Soc Nephrol，2005，16（10）：30463052.

[26]王軍宇，李春盛.血清胱抑素C與急性腎損傷[J].中華急診醫(yī)學雜志，2011，20（8）：892893.

[27]Mishra J，Dent C，Tarabishi R，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin（NGAL）as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery[J].Lancet，2005，365（9466）：12311238.

[28]劉永峰，邵義明，姚華國，等.膿毒癥患者腎損傷程度與腎損傷分子1表達水平的相關性研究[J].中國急救醫(yī)學，2011，31（6）：507509.

[29]Melnikov VY，Ecder T，F(xiàn)antuzzi G，et al.Impaired IL18 processing protects caspase1deficient mice from ischemic acute renal failure[J].J Clin Invest，2001，107（9）：11451152.

[30]Reeves WB，Kwon O，Ramesh G.Netrin1 and kidney injury.II.Netrin1 is an early biomarker of acute kidney injury[J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，294（4）：F731738.

[31]Jang HR，Rabb H.The innate immune response in ischemic acute kidney injury[J].Clin Immunol，2009，130（1）：4150.

[32]Grenz A，Dalton JH，Bauerle JD，et al.Partial netrin1 deficiency aggravates acute kidney injury[J].PLoS One，2011，6（5）：e14812.

[33]Ramesh G，Kwon O，Ahn K.Netrin1：a novel universal biomarker of human kidney injury[J].Transplant Proc，2010，42（5）：15191522.

[34]Parikh CR，Jani A，Melnikov VY，et al.Urinary interleukin18 is a marker of human acute tubular necrosis[J].Am J Kidney Dis，2004，43（3）：405414.

[35]王春波，韓彥輝，李海霞.血清胱抑素C在ICU危重患者急性腎損傷早期診斷中的價值[J].臨床急診雜志，2013，14（4）：159161.

[36]Liangos O，Tighiouart H，Perianayagam MC，et al.Comparative analysis of urinary biomarkers for early detection of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass[J].Biomarkers，2009，14（6）：423431.

[37]Han WK，Bailly V，Abichandani R，et al.Kidney Injury Molecule1（KIM1）：a novel biomarker for human renal proximal tubule injury[J].Kidney Int，2002，62（1）：237244.

[38]Vaidya VS，Bonventre JV.Mechanistic biomarkers for cytotoxic acute kidney injury[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2006，2（5）：697713.

[39]Bennett M，Dent CL，Ma Q，et al.Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery：a prospective study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（3）：665673.

[40]Liang XL，Liu SX，Chen YH，et al.Combination of urinary kidney injury molecule1 and interleukin18 as early biomarker for the diagnosis and progressive assessment of acute kidney injury following cardiopulmonary bypass surgery：a prospective nested casecontrol study[J].Biomarkers，2010，15（4）：332339.

[41]Wang W，Reeves WB，Ramesh G.Netrin1 and kidney injury.I.Netrin1 protects against ischemiareperfusion injury of the kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol，2008，294（4）：F739747.

[42]劉清泉，張偉，姜良鐸.瘀毒傷絡、阻絡病機與膿毒癥[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2010，8（17）：199200.

[43]王今達，李志軍，李銀平.從“三證三法”辨證論治膿毒癥[J].中國危重病急救醫(yī)學，2006，18（11）：643644.

[44]劉清泉.對膿毒癥中醫(yī)病機特點及治法的認識[J].北京中醫(yī)，2007，26（4）：198200.

[45]劉海華.川芎嗪對膿毒癥致急性腎損傷保護作用的實驗研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2010.

[46]楊梅，張巖，林錫芳，等.燈盞花素抑制膿毒癥性急性腎損傷的機制研究[J].解放軍醫(yī)學雜志，2014，39（11）：849853.

[47]吳孟嬌，李曉會，鄭佳佳，等.虎杖苷對膿毒癥致急性腎損傷小鼠的保護作用[J].中草藥，2011，42（10）：20332036.

[48]鄭佳佳，張麗娜，吳孟嬌，等.積雪草苷對小鼠膿毒癥致急性腎損傷的保護作用[J].中國中藥雜志，2010，35（11）：14821485.

[49]佟蘇東，史國輝，盧海源.苦碟子對膿毒性急性腎損傷大鼠氧化應激反應的影響作用[J].陜西中醫(yī)，2013，34（5）：618620.

[50]徐達良.益母草堿對膿毒癥小鼠腎損傷的保護作用及機制研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學，2015.

[51]劉洪斌，吳成中，李東華，等.清熱解毒方對膿毒癥大鼠的治療作用[J].中國中西醫(yī)結合外科雜志，2008，14（6）：580584.

[52]冷建春，劉燕琴，張曉云，等.清瘟敗毒飲對膿毒癥患者血乳酸和胱抑素C影響的臨床觀察[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2016，22（03）：383385，394.