藥用輔料海藻酸鈉在藥物制劑中的應(yīng)用探討

陳靜

【摘 要】通過查閱藥用輔料海藻酸鈉在藥物制劑中相關(guān)文獻(xiàn)資料，分析總結(jié)海藻酸鈉在藥物制劑方面的應(yīng)用概況，同時(shí)介紹海藻酸鈉在緩釋骨架材料、黏合劑、崩解劑、成膜材料、助懸劑、凝膠基質(zhì)、微囊囊材、增稠劑和藥物載體等方面的應(yīng)用。因?yàn)楹Ｔ逅徕c具有不同的分子量和聚合度，形成不同規(guī)格和黏度的產(chǎn)品，具有黏合、增稠、助懸和成膜等特點(diǎn)，所以在藥物制劑中被廣泛地應(yīng)用。隨著人們對海藻酸鈉性質(zhì)的深入研究，其必將會(huì)在藥物新劑型方面具有極大的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】海藻酸鈉；藥用輔料；藥物制劑

【中圖分類號(hào)】R94 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-0688（2018）06-0115-03

藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已經(jīng)進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。在藥物加工成型的過程中，藥用輔料在制劑工藝過程中發(fā)揮著重要的作用，不僅具有充當(dāng)載體、賦形、提高藥物穩(wěn)定性的作用，還具有乳化、增溶、助懸等重要作用，并對藥品質(zhì)量、安全性、穩(wěn)定性、有效性和臨床療效起著重要影響[1]。海藻酸鈉作為藥物制劑制備的過程中重要的一種藥用輔料，具有不同的聚合度和分子量，因此形成不同規(guī)格和黏度的產(chǎn)品，可用作緩釋骨架材料、黏合劑、崩解劑、成膜材料、助懸劑、凝膠基質(zhì)、微囊囊材、增稠劑和藥物載體等，在藥物制劑質(zhì)量的提高和新劑型的發(fā)展方面發(fā)揮著重要的作用。

1 海藻酸鈉的基本性質(zhì)

海藻酸鈉又名藻酸鈉，本品為白色至淺棕黃色粉末，幾乎無臭，無味，有吸濕性；在水中溶脹成膠體溶液，在乙醇中不溶，在醚、氯仿和30%以上的乙醇水溶液及酸性水溶液中幾乎不溶。

海藻酸鈉水溶液的黏度取決于聚合度、濃度、pH、溫度或金屬離子等，一般pH值為5～10時(shí)黏度最大，pH值大于10時(shí)，黏度下降。

海藻酸鈉用于各種口服和局部藥物制劑中，做崩解劑、黏合劑、包衣材料、成膜材料、微囊囊材、軟膏基質(zhì)、乳化劑、助懸劑和增稠劑等[2]。

2 海藻酸鈉在藥物制劑中的應(yīng)用

2.1 黏合劑、崩解劑和緩釋材料

在片劑中，海藻酸鈉可用作黏合劑，黏合力較強(qiáng)，溶液濃度一般為3%～5%，用于制粒壓片時(shí)可改善裂片現(xiàn)象；同時(shí)，可作為良好的崩解劑，相對分子質(zhì)量較小的海藻酸鈉，遇水能膨脹但僅產(chǎn)生極微的黏性，用量為4%～5%。許李莉[3]以聚乙二醇/聚乙二醇接枝共聚物為成膜材料，以膜劑的外觀、厚度、機(jī)械性能、抗拉強(qiáng)度等指標(biāo)考察該處方中崩解劑的種類和用量，制備枸櫞酸西地那非口腔速溶薄膜制劑。結(jié)果顯示，以海藻酸鈉為崩解劑制得的速溶薄膜崩解時(shí)間較快，機(jī)械性能良好，并最終確定海藻酸鈉的用量為0.2 g時(shí)制得的膜材較為理想。最終確定選用甘油為增塑劑、海藻酸鈉為崩解劑，當(dāng)處方中聚乙二醇/聚乙二醇接枝共聚物∶甘油∶海藻酸鈉的質(zhì)量比為10∶1.5∶2，所制得的西地那非速溶薄膜制劑脫模性能良好，機(jī)械性能良好。

海藻酸鈉也可用于口服緩釋制劑中，延緩藥物從片劑和膠囊劑中的釋放，可通過改變甘露糖醛酸與古洛糖醛酸的比值達(dá)到緩釋效果，設(shè)計(jì)成pH定位釋藥。汪潔等人[4]以海藻酸鈉為緩釋骨架材料，乳糖為填充劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，乙醇為黏合劑，優(yōu)化硝苯地平-海藻酸鈉骨架緩釋片。通過考察海藻酸鈉用量、磷酸氫鈣用量和海藻酸鈉黏度，以累積釋放度為指標(biāo)，對緩釋片處方進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果顯示：海藻酸鈉的黏度越高，緩釋片的釋放速率越慢；海藻酸鈉用量越大，緩釋片的釋放速率變慢。因此，選用處方組成為45%海藻酸鈉、20%磷酸氫鈣和黏度為105 mPa·s的海藻酸鈉，得到的緩釋片緩釋效果較好，且選用海藻酸鈉作為凝膠骨架材料，得到的緩釋片成型性好，釋放度符合要求。孫纓等人[5]以海藻酸鈉為緩釋骨架材料，通過直接壓片法，制備硝苯地平-海藻酸鈉骨架片，考察海藻酸鈉的含量對骨架片的抗張強(qiáng)度、體外釋放性能和穩(wěn)定性的影響。結(jié)果顯示：海藻酸鈉的含量對硝苯地平-海藻酸鈉緩釋片的抗張強(qiáng)度不產(chǎn)生影響，但隨骨架片中海藻酸鈉含量的增加，可以逐步提高硝苯地平的緩釋效果。結(jié)果表明，海藻酸鈉含量對硝苯地平-海藻酸鈉緩釋片的抗張性能和厚度不產(chǎn)生影響，海藻酸鈉能夠降低骨架片在胃液中的突釋效應(yīng)，提高片劑在腸道中的緩釋效果和對光的穩(wěn)定性。

2.2 膜材料

海藻酸鈉具有較好的成膜能力，形成的膜透明且具有韌性。海藻酸鈉與蛋白質(zhì)、明膠、淀粉具有較好的相容性，可以與二價(jià)以上金屬離子形成凝膠而凝固。閔紅燕等人[6]采用薄膜分散法制備甘草酸膽鹽/磷脂混合膠束舌下速溶膜，海藻酸鈉作為成膜材料，丙二醇作為增塑劑。以海藻酸鈉用量、丙二醇用量及甘草酸膠束用量為考察因素，以崩解時(shí)間、5 min時(shí)的累積釋放度和膜復(fù)溶后的膠束粒徑為指標(biāo)，優(yōu)化甘草酸膽鹽/磷脂混合膠束舌下速溶膜的處方。結(jié)果顯示，影響甘草酸膽鹽/磷脂混合膠束舌下速溶膜崩解時(shí)間主要的因素是海藻酸鈉的用量和丙二醇的用量，海藻酸鈉的用量越多，崩解時(shí)間越長。因此，最優(yōu)處方如下：23 g/L海藻酸鈉、148.5 g/L丙二醇、7.58 mL甘草酸膠束制得的速溶膜崩解時(shí)間為（22.1±0.7）s，5 min時(shí)藥物體外累積釋放度為（85.30±2.91）%，膜復(fù)溶后粒徑為（146.46±6.42）nm，具有良好的釋藥速度和再分散性。

2.3 增稠劑和助懸劑

在局部用藥物制劑中，海藻酸鈉可作為軟膏劑和凝膠劑等的增稠劑和助懸劑。海藻酸鈉溶于水形成黏稠性凝膠，常用濃度為2.5%，與少量的甘油、潤濕劑和堿金屬碳酸鹽的溶液配伍，在pH值為4.5～10時(shí)穩(wěn)定。謝守霞等人[7]采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，以助懸劑濃度、研磨時(shí)間、潤濕劑濃度為考察因素，優(yōu)化復(fù)方曲安奈德混懸注射液的處方，得到最優(yōu)處方如下：聚山梨醇酯-80 2.0 g，海藻酸鈉5.0 g，研磨時(shí)間為2 min，采用該方法制備的復(fù)方曲安奈德混懸注射液的穩(wěn)定性較好，聚集后易于重新分散，且處方中海藻酸鈉的使用是影響復(fù)方曲奈德混懸型注射液穩(wěn)定性的重要因素。

2.4 凝膠基質(zhì)

海藻酸鈉制備的水凝膠具有較好的黏附性，可用于口腔黏膜疾病或黏膜給藥系統(tǒng)中。郭豐廣等人[8]以海藻酸鈉作為膏劑的凝膠基質(zhì)，羥丙甲纖維素作為增黏劑，制備吲哚美辛離子敏感型眼用原位凝膠，通過對海藻酸鈉與羥丙甲纖維素在基質(zhì)中用量的研究，篩選出釋藥效果最好的凝膠基質(zhì)，結(jié)果顯示：以海藻酸鈉作為基質(zhì)得到的凝膠均勻透明，對眼部無刺激性，質(zhì)量穩(wěn)定。劉粵疆等人[9]以脫乙酰結(jié)冷膠和海藻酸鈉為凝膠基質(zhì)，通過藥物含量測定、穩(wěn)定性試驗(yàn)和離體角膜滲透實(shí)驗(yàn)等考察，對苦參堿眼用原位凝膠進(jìn)行質(zhì)量控制。結(jié)果表明：脫乙酰結(jié)冷膠和海藻酸鈉聯(lián)合作為凝膠基質(zhì)，不僅降低了總基質(zhì)的使用量，而且顯著提高了凝膠的性能，具有性質(zhì)穩(wěn)定、質(zhì)量易于控制等特點(diǎn)。

2.5 微囊囊材

海藻酸鈉聯(lián)合殼聚糖制備微囊，可控制藥物的釋放。胡榮等人[10]采用滴制法制備丹參酮緩釋微囊，考察海藻酸鈉與丹參酮質(zhì)量比、海藻酸鈉及氯化鈣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)對微囊的影響。海藻酸鈉與丹參酮質(zhì)量比對圓整度、硬度和包封率均無顯著影響， 而對微囊的載藥量有顯著影響。海藻酸鈉與丹參酮的質(zhì)量比越大，載藥量則越小。隨著海藻酸鈉質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增大，微囊的圓整度逐漸變好，硬度增強(qiáng)，包封率無顯著變化，但載藥量卻逐漸減小。因此，確定優(yōu)化處方為海藻酸鈉與丹參酮質(zhì)量比為0.5、2.0%海藻酸鈉、3.0%氯化鈣，0.10%β-環(huán)糊精。以海藻酸鈉作為囊材，制備的丹參酮緩釋微囊的圓整度，具有一定的硬度，載藥量和包封率符合質(zhì)量要求，并具有較好的緩釋效果。孟慶廷等人[11]用殼聚糖-海藻酸鈉微囊技術(shù)制備葉綠素亞鐵微膠囊，以殼聚糖-海藻酸鈉做囊材，以包封率和載藥量作為考察因素，得到最優(yōu)處方為15 mg/mL海藻酸鈉、4 mg/mL殼聚糖、20 mg/mL氯化鈣、芯材與海藻酸鈉的質(zhì)量比1∶4。以殼聚糖與海藻酸鈉微囊法用于葉綠素亞鐵的包封，制備方法簡單快速，包封率好，所得膠囊緩釋性能良好。李妍昕等人[12]以海藻酸鈉、殼聚糖為壁材，探討海藻酸鈉用量、殼聚糖用量和氯化鈣用量對微膠囊保護(hù)乳糖酶活性的影響，以及海藻酸鈉-殼聚糖包裹制備腸溶性乳糖酶膠囊的方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)處方中為1.8667%海藻酸鈉、0.4319%殼聚糖、0.941 2%氯化鈣時(shí)，制備得到的腸溶性乳糖酶膠囊在模擬胃液中對乳糖酶具有一定的保護(hù)作用，并且在人工模擬腸液中2 h可以完全破囊。證明了以海藻酸鈉-殼聚糖包裹制備的腸溶性乳糖酶膠囊具有很好的生物學(xué)作用。

2.6 藥物載體

海藻酸鈉溶液遇金屬離子可發(fā)生凝膠化，在介質(zhì)中形成微球，作為載體材料包裹藥物；或與殼聚糖等聚合物結(jié)合作為載體材料，達(dá)到緩釋效果。王朝輝等人[13]采用以海藻酸鈉作為藥物載體，雙氯芬酸鈉作為模型藥物，制備雙氯芬酸鈉/海藻酸鈉微球，考察雙氯芬酸鈉/海藻酸鈉的投料比對載藥微球理化性質(zhì)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：制備得到的載藥微球形態(tài)呈不規(guī)則的扁平狀，粒徑分布較均勻，改變投料比可影響載藥微球的粒徑大小、藥物的載藥量和包封率。因此，采用噴霧干燥法制備的雙氯芬酸鈉/海藻酸鈉微球，具有快速成球、載藥量高等特點(diǎn)。高春鳳等人[14]以海藻酸鈉和殼聚糖為載體制備雷公藤多苷提取物的緩釋微球，通過改變殼聚糖濃度、海藻酸鈉濃度、氯化鈣濃度、海藻酸鈉與藥物的配比、交聯(lián)固化時(shí)間，考察對微球的包封率、載藥量及釋放行為的影響。結(jié)果顯示，海藻酸鈉的濃度、殼聚糖的濃度、氯化鈣的濃度和海藻酸鈉和殼聚糖的配比對包封率、載藥量和體外釋放度都有一定影響，且交聯(lián)固化時(shí)間也影響微球的包封率和載藥量，而對體外釋放度影響不顯著。得到最優(yōu)的工藝處方如下：10 g/L殼聚糖、10 g/L海藻酸鈉、30 g/L氯化鈣，海藻酸鈉與藥物的質(zhì)量比為1∶1，預(yù)交聯(lián)時(shí)間為30 min，繼續(xù)交聯(lián)2 h。將雷公藤多苷包裹在海藻酸鈉殼聚糖微球內(nèi)，避免了藥物與胃黏膜直接接觸，減輕藥物的不良反應(yīng)，也達(dá)到緩釋的效果。

3 結(jié)語

由此可見，海藻酸鈉作為藥用輔料在藥物制劑制備的過程中發(fā)揮著重要作用，廣泛應(yīng)用于口服和局部用藥的藥物制劑中。此外，海藻酸鈉還可用于脂質(zhì)體、微丸、納米粒等新型給藥系統(tǒng)的制備。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展和人們研究的不斷深入，海藻酸鈉必將有更廣闊的應(yīng)用前景，并推動(dòng)藥物制劑不斷向前發(fā)展。

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[責(zé)任編輯：陳澤琦]