用復雜網絡分析史大卓教授治療介入后冠心病用藥規(guī)律

柴華 張璇 曲華 李金根 姜眾會 高鑄燁 史大卓

摘要 目的：采用復雜網絡挖掘技術分析史大卓教授辨治介入后冠心病的用藥規(guī)律。方法：利用冠心病中醫(yī)臨床科研信息共享平臺收集史大卓教授診療介入后冠心病的證候、中藥信息，采用復雜網絡挖掘技術分析史大卓教授治療介入后冠心病的用藥規(guī)律。以中藥、證候、功效作為網絡節(jié)點，構建中藥-中藥、證候-中藥、功效-功效關系的復雜網絡結構圖。結果：以中藥-中藥為節(jié)點進行復雜網絡分析顯示，主要中藥節(jié)點為丹參、生黃芪、川芎、莪術、赤芍、黃連、三七粉、金銀花；以證候-中藥為節(jié)點進行復雜網絡分析顯示，血瘀對應的主要中藥節(jié)點是赤芍、丹參、莪術、川芎、紅花、三七粉，氣虛對應的主要中藥節(jié)點是生黃芪、黨參、西洋參，痰濁對應的主要中藥節(jié)點是瓜蔞、薤白、半夏、陳皮、茯苓，熱毒對應的主要中藥節(jié)點是黃連、金銀花、黃芩；以功效-功效為節(jié)點進行復雜網絡分析顯示，中藥功效主要節(jié)點是益氣、活血、化痰、解毒、安神。結論：史大卓教授善于應用益氣活血解毒類中藥治療介入后冠心病，核心組方是丹參、生黃芪、川芎、莪術、赤芍、黃連、三七粉、金銀花。

關鍵詞 復雜網絡；介入后冠心??；遣方用藥規(guī)律

Abstract Objective：To analyze the characteristics and principles of syndrome differentiation treatment by Professor Shi Dazhuo in coronary heart disease （CHD） after percutaneous transluminal coronary intervention （PCI） with complex network analysis method.Methods：The syndromes and TCM information of CHD after PCI by Professor Shi through TCM clinical information platform of CHD were collected，and the network node which includes Chinese herbs，syndromes and efficacy was used to build the complex network structure of Chinese herbs-Chinese herbs，syndrome-Chinese herbs and efficacy-efficacy.Results：The complicated network analysis of Chinese herbs-Chinese herbs showed that the main Chinese herb node including Radix Salviae Miltiorrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，Rhizoma Ligustici Chuanxiong，Rhizoma Curcumae，Radix Paeoniae Rubra，Rhizoma Coptidis，Radix Notoginseng，F(xiàn)los Lonicerae.The complicated network analysis of syndrome-Chinese herbs showed that the main Chinese herb nodes corresponding to blood stasis were Radix Paeoniae Rubra，Radix Salviae Miltiorrhizae，Rhizoma Curcumae，Rhizoma Ligustici Chuanxiong，F(xiàn)los Carthami，and Radix Notoginseng.The main Chinese herb nodes corresponding to qi deficiency were Radix Astragali seu Hedysari，Radix Codonopsis，Radix Panacis Quinquefolii.The main Chinese herb nodes corresponding to phlegm were Fructus Trichosanthis，Bulbus Allii Macrostemonis，Rhizoma Pinelliae，Pericarpium Cirri Reticulatae，Poria.The main Chinese herb nodes corresponding to pyretic toxicity were Rhizoma Coptidis，F(xiàn)los Lonicerae and Radix Astragali seu Hedysari.The analysis of complex network of efficacy-efficacy showed that the main efficacy node contained activating blood circulation，clean heat，stopping pain and calm nerves.Conclusion：Professor Shi is likely to apply benefiting qi for activating blood circulation and detoxifying medicine to treat patients with CHD after PCI.The key materials in his prescription Radix Salviae Miltiorrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，Rhizoma Ligustici Chuanxiong，Rhizoma Curcumae，Radix Paeoniae Rubra，Rhizoma Coptidis，Radix Notoginseng，F(xiàn)los Lonicerae..

Key Words Complex network analysis； Coronary heart disease after percutaneous transluminal coronary intervention； Rules of prescription and medication

中圖分類號：R249.2/.7文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.055

史大卓教授從事中西醫(yī)結合防治冠心病研究30余年。根據現(xiàn)代內科疾病病理生理特點和傳統(tǒng)中醫(yī)病因病機認識，史教授倡導中醫(yī)臨床分期、分階段辨病、辨證結合治療的學術觀點。在此基礎上，史教授相繼提出活血解毒、化瘀生肌治療急性心肌梗死，益氣養(yǎng)陰、活血透毒治療病毒性心肌炎，益氣養(yǎng)陰、活血利水治療慢性心功能不全等，臨床皆顯示出較好療效。尤其在支架術后冠心病的中醫(yī)藥治療方面，史教授主張中醫(yī)個體化宏觀辨證和冠心病病理生理變化相結合，將中藥的寒熱溫涼屬性和現(xiàn)代藥理研究進展相結合，在長期的臨床實踐中，積累了豐富的經驗，形成了自己的特色。

應用數理統(tǒng)計學方法和數據挖掘技術，歸納、總結并發(fā)現(xiàn)名老中醫(yī)藥專家的臨證經驗，是做好名醫(yī)傳承工作的重要途徑之一。本研究利用我院心血管中心構建的冠心病中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)，收集了史大卓教授診治的介入后冠心病患者的臨床數據，應用復雜網絡分析其臨床遣方用藥配伍規(guī)律。本研究僅觀察史大卓教授診治介入后冠心病患者的臨床資料，無其他附加措施，經中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院倫理委員會批準。

1 資料與方法

1.1 資料

史大卓教授2016年1月1日至2016年12月31日于中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院的門診診治的介入后冠心病患者。

1.2 診斷標準

冠心病診斷標準，參考2013年歐洲心臟病學會發(fā)布的《穩(wěn)定性冠心病診治指南》[1]和美國心臟病協(xié)會/心臟病學院2014年發(fā)布的ST段抬高型心肌梗死的治療指南[2]；中醫(yī)證候診斷標準，參照1990年中國中西醫(yī)結合學會冠心病中醫(yī)辨證標準[3]。

1.3 納入標準 年齡>18周歲的介入治療后冠心病患者。

1.4 排除標準 1）合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、精神病、重度神經官能癥者。2）妊娠、計劃妊娠或哺乳期婦女。3）缺少中藥處方、單個患者累計中藥處方劑數少于3劑。

1.5 數據收集方法 利用冠心病中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)，由經過培訓考核合格的研究人員采集患者的信息，并輸入數據庫。從數據庫中抽取所需數據，經過數據轉換、清洗，最終按照定義好的數據類型，借助ETL工具將數據加載到冠心病臨床科研信息共享系統(tǒng)中進行分析。由于證候診斷名稱、中藥名稱等的描述在診療病案中不完全統(tǒng)一，因此在進行數據分析時，對中醫(yī)證候、中藥名稱、功效的描述進行統(tǒng)一整理，如將三七、三七粉等整理為三七粉；將清虛熱、清熱涼血、清熱解毒等整理為清熱、涼血、解毒，將安神定志、養(yǎng)血安神等統(tǒng)一整理為安神、養(yǎng)血等。

1.6 數據分析方法 利用Oracle 10.0工具對人口學資料、一般臨床特點、證候及方藥數據進行轉換、加載，采用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，一般資料采用頻數統(tǒng)計分析，計數資料采用卡方檢驗。運用復雜網絡挖掘技術分析史教授治療介入后冠心病的組方用藥規(guī)律。以中藥、證候、功效為網絡的節(jié)點，基于處方中的中藥使用頻次建立復雜網絡關聯(lián)圖，將中藥-中藥、證候-中藥、功效-功效關系構建成復雜網絡結構圖。

2 結果

2.1 一般資料 317例患者中男208例（65.62%），女109例（34.38%），年齡（60.55±19.82）歲，總計診療1 165次。

2.2 中醫(yī)證候分布 參照冠心病中醫(yī)辨證標準，中醫(yī)證候總計1 520診次，分布情況以血瘀最多（1 019診次，占67.04%），其后依次是氣虛（160診次，占10.53%）、痰濁（98診次，占6.45%）、陰虛（98診次，占6.45%）、氣滯（50診次，占3.29%）、郁熱（38診次，占2.50%）、血虛（11診次，占0.72%）、肝陽上亢（9診次，占0.59%）、毒邪蘊結（7診次，占0.46%）等。實證以血瘀、痰濁、氣滯、郁熱為主；虛證以氣虛、陰虛、血虛為主。

2.3 組方用藥規(guī)律的復雜網絡分析

2.3.1 中藥-中藥的復雜網絡分析 中藥-中藥的復雜網絡分析顯示，在節(jié)點度≥10時，主要中藥關聯(lián)節(jié)點有丹參、川牛膝、川芎、蒺藜、醋香附、薤白、莪術、茯苓、金銀花、天麻、鉤藤、黨參、生黃芪、黨參、三七粉、葛根、赤芍、紅花、陳皮、當歸、法半夏、生白術、黃芩、黃連。見圖1。在節(jié)點度≥30時，主要中藥關聯(lián)節(jié)點有丹參、川芎、生黃芪、赤芍。見圖2。

2.3.2 證候-中藥復雜網絡圖分析 在節(jié)點度≥10時，進行證候與藥物復雜網絡分析，沒發(fā)現(xiàn)明顯的規(guī)律。在過濾節(jié)點度≥32時，與證候構成關聯(lián)的藥物主要以活血藥為多，隨著過濾節(jié)點度的提高，藥物組成也相應減少。在過濾節(jié)點度≥32時，藥物與冠心病主要證候的節(jié)點分布較為清晰明確，冠心病核心證候為血瘀證，核心藥物組成以生黃芪、川芎、赤芍、丹參為主。見圖3、圖4。

2.3.3 中藥-功效的復雜網絡圖分析 冠心病使用中藥的功效間復雜網絡圖分析顯示，在過濾節(jié)點度≥42時，能較好地展示使用中藥功效之間的關聯(lián)關系，包含的中藥功效有活血、清熱、止痛、安神、和血。見圖5。

3 討論

本研究中，證候分布顯示毒邪蘊結有7診次。史教授認為，動脈粥樣硬化斑塊的形成是一系列炎性反應的結果，與毒邪致病的特點多有類似之處[4-6]。心脈之毒，多是血瘀、痰濁郁阻日久，蘊生之毒，除采用益氣活血化痰治法外，還應注重清化血脈之毒，這與處方中多應用金銀花、黃連等清熱解毒類藥物相符[7]。

復雜網絡中的節(jié)點度原理與中醫(yī)方劑配伍的君臣佐使理論有相似之處，即節(jié)點度越大，該節(jié)點越重要。本研究將中醫(yī)君臣佐使配伍原則與復雜網絡節(jié)點度計算方法有機結合，篩選出較高的關聯(lián)節(jié)點。中藥-中藥的復雜網絡圖分析顯示，在過濾節(jié)點度≥30時，使用中藥的前4位關聯(lián)是丹參、川芎、赤芍、生黃芪，邊緣中藥節(jié)點包括清熱解毒、祛痰化濁、養(yǎng)心安神、疏肝理氣等中藥，數據挖掘結果和史教授臨床辨證經驗相吻合?，F(xiàn)代藥理學研究顯示，黃芪治療冠心病可改善心肌缺血再灌注、改善冠狀微循環(huán)、減輕鈣超載、抗氧自由基生成[8-9]。丹參具有抗血小板凝聚、改善微循環(huán)、擴張冠狀動脈、防止心肌缺血再灌注損傷、降低心肌耗氧量等作用，可抑制AS斑塊的形成，具有明確的抗AS作用[10-11]。川芎主要有效成分為川芎嗪和阿魏酸等，具有清除氧自由基、鈣拮抗、擴血管、抑制血小板聚集、抗凝、防止血栓形成、擴張冠狀動脈、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血等多種作用[12]。赤芍對心臟的保護機制主要有抗凝、抗血小板聚集、抗氧化損傷、調節(jié)凋亡基因與促凋亡基因的表達以及維持細胞內外環(huán)境的平衡等[13]。從組方配伍角度分析，上述藥物配伍和血府逐瘀湯、桃紅四物湯、四逆散等經典方的配伍相似。配伍是中醫(yī)學辨證用藥的特色，史教授認為，藥有個性之特長，方有合群之妙用，藥物配伍的目的在于調其偏性，制其毒性，充分發(fā)揮藥物間相輔相成或相反相成作用，使其成為一個有機整體，以符合在辨證基礎上遣方用藥治療疾病的需求。

證候-中藥復雜網絡分析發(fā)現(xiàn)，冠心病核心證候為血瘀證，與證候分布規(guī)律一致，核心藥物組成以生黃芪、川芎、赤芍、丹參為主。中藥-功效復雜網絡分析發(fā)現(xiàn)，史教授治療介入后冠心病使用中藥的功效以活血、止痛、清熱為主，兼以安神、和血，與冠心病本虛標實的病機特點基本相符。

史教授在臨床辨治慢性病時，常強調重視疾病獨特的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，認為其存在一些特殊的病理變化，且病因病機相對固定。介入后冠心病患者血小板粘附聚集、血栓形成等均歸屬于現(xiàn)代血瘀證的范疇，且瘀血貫穿病程之始終，故各個階段均可以活血化瘀為主；再根據具體辨證不同，靈活運用益氣活血、養(yǎng)血活血、行氣活血、破血逐瘀等不同治法。

冠心病臨床多有心前區(qū)刺痛或悶痛的特點，史教授在處方用藥時善用止痛、安神法，以緩解患者癥狀及緊張焦慮情緒。在辨證論治方藥的基礎上隨癥加減，即史教授強調的“對癥治療”。本研究中，通過對中藥-功效復雜網絡分析發(fā)現(xiàn)，史教授在辨治介入后冠心病時常選用有活血、止痛功效的藥物，契合了急則治其標的治療思想，更體現(xiàn)了史教授以“辨病為先導，以辨證為主題，以辨證為補充”的臨證思路。

周禎祥等[14-15]依據功能靶點研究發(fā)現(xiàn)，中藥功效具有目標多樣性、一義多詞、層次重疊等特點。臨床常用中藥多存在一藥多效的現(xiàn)象，如赤芍既有清熱、涼血的功效，又有散瘀、止痛的功效；川芎、延胡索既有活血、行氣的功效，又有止痛的功效；三七既能化瘀、止血，又能活血、止痛。史教授善于應用每味藥物的不同功效，使藥物能多環(huán)節(jié)、多靶點充分作用于機體，從而發(fā)揮藥效。且多種功效的聯(lián)合作用，也反映了中醫(yī)整體辨證的觀點，即在針對病因病機治療的同時，也兼顧患者生命質量的相關癥狀。

用復雜網絡研究中醫(yī)藥是近年來中醫(yī)學術傳承的研究熱點。復雜性科學理論和技術方法與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學理論及思維方法有諸多相似性，有助于解釋證候、方劑、中藥等的整體、系統(tǒng)、協(xié)調方面的復雜問題。臨床中證候的形成、方劑中藥物的綜合效應等，不能僅看作大量微觀組分相互碰撞的結果，中藥之間具有復雜的相互作用，單純的概率統(tǒng)計方法不足以處理方、證系統(tǒng)中的復雜關系。本研究通過復雜網絡，挖掘史大卓教授治療介入后冠心病組方用藥規(guī)律，分析結果與其臨床遣方用藥基本一致，表明將現(xiàn)代復雜科學方法應用于中醫(yī)臨床經驗挖掘的可行性，且具有推廣應用價值。

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（2017-09-10收稿 責任編輯：張雄杰）