慢性阻塞性肺疾病炎癥機(jī)制及中藥單體成分對(duì)其治療作用的研究進(jìn)展

劉娟 王軍 鄧慶華

中圖分類號(hào) R563.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）08-1145-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.08.30

摘 要 目的：為臨床慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的治療提供參考。方法：以“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“中藥”“COPD”“AECOPD”“Traditional Chinese medicine”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2007-2017年P(guān)ubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，在簡(jiǎn)述COPD炎癥機(jī)制的基礎(chǔ)上，就中藥單體成分對(duì)COPD的治療作用進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：COPD的發(fā)生發(fā)展是巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞，基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶等酶類以及白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎性介質(zhì)共同作用的結(jié)果。白藜蘆醇、黃芩苷、淫羊藿苷、七葉皂苷、木犀草素、黃連素、丹皮酚主要通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子κB、IL-8、TNF-α等炎性介質(zhì)來(lái)延緩COPD的進(jìn)展；淫羊藿苷、黃芪甲苷、葛根素主要通過(guò)減少一氧化氮的產(chǎn)生、增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)抗氧化作用，改善患者肺功能；竹節(jié)參多糖等通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能來(lái)改善COPD癥狀。但目前絕大多數(shù)中藥在化學(xué)單體成分和分子水平領(lǐng)域的研究還處于起步階段，故中藥單體成分治療COPD的具體途徑和機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

關(guān)鍵詞 慢性阻塞性肺疾?。谎装Y機(jī)制；中藥單體成分；治療作用

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸道疾病，具有反復(fù)發(fā)作、持續(xù)加劇的特點(diǎn)，發(fā)病率和病死率均較高[1]。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)7個(gè)地區(qū)20 245例成年人的調(diào)查結(jié)果顯示，40歲以上成年人COPD的發(fā)病率為8.2%[1]。2015年全球死因排序顯示，COPD位列第3位；全球疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)預(yù)測(cè)結(jié)果顯示，5年后COPD將位居第5位[2]。現(xiàn)普遍認(rèn)為COPD的發(fā)病機(jī)制與多種炎癥細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等相互作用所產(chǎn)生的慢性氣道炎癥有關(guān)，其主要特征為大小氣道、肺毛細(xì)血管和肺部實(shí)質(zhì)的慢性炎性改變，白三烯、白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等參與了COPD的發(fā)病過(guò)程，并介導(dǎo)了肺組織結(jié)構(gòu)的損害[3-4]。對(duì)癥治療的化學(xué)藥主要包括抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑等，但不宜長(zhǎng)期使用，且不同程度的不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用[1]。近年來(lái)，臨床以中藥治療COPD積累了一定的經(jīng)驗(yàn)[5-7]。筆者以“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢阻肺急性加重期”“中藥”“COPD”“AECOPD”“Traditional Chinese medicine”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2007年1月-2017年12月PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 434篇，有效文獻(xiàn)42篇。本文在簡(jiǎn)要闡述COPD炎癥機(jī)制的基礎(chǔ)上，就中藥單體成分對(duì)COPD的治療作用進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床COPD的治療提供參考。

1 COPD的炎癥機(jī)制

目前，醫(yī)藥研究者普遍認(rèn)為呼吸道炎癥的反復(fù)發(fā)作是造成COPD患者氣道重構(gòu)的重要原因，也是引起其氣道進(jìn)行性阻塞的重要因素[3]。當(dāng)有害氣體或微粒侵入呼吸道后，引起機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，激活炎癥細(xì)胞[包括巨噬細(xì)胞（Macrophages，MΦ）、中性粒細(xì)胞（Neutrophile granulocyte，N）、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophile granulocyte，EC）等]和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等），促使各種炎性介質(zhì)和酶類釋放。這些炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞、炎性介質(zhì)和酶類共同參與破壞了患者的呼吸道結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其出現(xiàn)以肺氣腫和慢性支氣管炎為主的臨床癥狀[8]。

在COPD炎癥進(jìn)程中，MΦ具有決定性作用，特別是在慢性炎癥的啟動(dòng)階段，是COPD抗感染治療藥物的主要靶細(xì)胞[9]。當(dāng)煙草或其他有害顆粒侵入氣道后，可刺激MΦ釋放各種炎性介質(zhì)，啟動(dòng)COPD的發(fā)生[9]。多形核白細(xì)胞（Polymorphonuclear leukocyte，PMN）可被趨化因子1（Chemotactic factor-1，CF-1）、IL-8、白三烯B4等趨化物質(zhì)吸引，更深入刺激炎癥反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，炎性介質(zhì)（如IL-6）和超敏C反應(yīng)蛋白是引起COPD患者肺動(dòng)脈高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。蛋白酶[如基質(zhì)金屬蛋白酶12（Matrix metalloproteinase-12，MMP-12）、MMP-9、MMP-2、MMP-8，組織蛋白酶G、K、L、S，中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等]與CD8+淋巴細(xì)胞共同作用，破壞正常呼吸道結(jié)構(gòu)，并促使大量黏液分泌，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺氣腫和支氣管炎的臨床表現(xiàn)[9]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）的釋放可能誘導(dǎo)小氣道纖維化，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、慢性缺氧等臨床癥狀[9]。但相關(guān)研究結(jié)果顯示，COPD的發(fā)生發(fā)展并不是由單一炎性介質(zhì)作用所致，而是多種細(xì)胞、炎性介質(zhì)和酶類等相互作用的結(jié)果；其作用范圍也不僅僅局限于肺組織，還可能會(huì)造成身體其他部位（如心臟）的損害，甚至還可引發(fā)心力衰竭、心律紊亂等并發(fā)癥[11]。

2 中藥單體成分對(duì)COPD的治療作用

2.1 白藜蘆醇

白藜蘆醇為多酚類化合物，3，4，5-三羥基苯二烯是其主體活性結(jié)構(gòu)，藜蘆、葡萄、虎杖等植物中的含量最為豐富，具有抗炎、抗病原菌、抑制氧化、清除自由基、保護(hù)神經(jīng)、降血脂、抑制血小板聚集等藥理作用[12]。有研究者將白藜蘆醇霧化吸入用于COPD肺損傷模型大鼠，結(jié)果顯示，白藜蘆醇可以增加大鼠0.3秒用力呼氣量與用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比值，并降低支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞間黏附分子1（Intercellular adhesion molecule in alveolar lavage fluid-1，ICAM-1）的水平，最終抑制炎癥反應(yīng)[13]。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，白藜蘆醇可減緩大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞凋亡，降低核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor kappa B，NF-κB）的水平[14-15]。臨床研究顯示，白藜蘆醇可降低COPD患者呼吸道平滑肌中IL-6和IL-8的表達(dá)水平[16]；還可通過(guò)調(diào)節(jié)微核糖核酸-34（Micro RNA-34，miR-34）的表達(dá)，抑制COPD患者樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DCs）的功能，從而發(fā)揮抗炎和抗氧化作用[17]。綜上，白藜蘆醇主要通過(guò)調(diào)控ICAM-1、NF-κB、IL-6、IL-8等的表達(dá)水平、抑制DCs的功能來(lái)阻止COPD炎癥的擴(kuò)散。

2.2 黃芩苷

黃芩苷是黃芩的主要有效成分，具有抗病原菌、抗炎、抵御病毒、防過(guò)敏、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用[18]。Li L等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD炎癥模型小鼠和人肺腺癌A549細(xì)胞模型中，黃芩苷可提高兩者組蛋白脫乙酰酶（Histone deacetylase，HDAC）2的活性和組蛋白的表達(dá)水平，抑制HDAC2磷酸化，直接影響蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和修復(fù)；同時(shí)，黃芩苷還可抑制炎癥細(xì)胞，減少TNF-α、IL-8和MMP-9的產(chǎn)生，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制作用。Lixuan Z等[20]的研究證實(shí)，黃芩苷對(duì)香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD模型大鼠和香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞損傷模型的抗炎作用是通過(guò)抑制NF-κB通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，且這種作用存在劑量依賴性。綜上，黃芩苷主要通過(guò)抑制TNF-α、IL-8、MMP-9和NF-κB的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其抗COPD炎癥反應(yīng)的作用。

2.3 淫羊藿苷

淫羊藿苷為中藥淫羊藿中的主要黃酮類有效成分，具有抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)、抗抑郁、抗炎、提高性功能和促成骨生長(zhǎng)等藥理作用[21]。曾麗絢[22]的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，刺激內(nèi)源性激素的分泌，并抑制NF-κB的活性，保護(hù)COPD模型大鼠的肺功能；同時(shí)，還可抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制促炎因子IL-8、IL-6、TNF-α的表達(dá)。在COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎癥細(xì)胞被激活，釋放炎癥介質(zhì)一氧化氮（Nitric oxide，NO），使NO水平明顯升高，對(duì)細(xì)胞和組織造成損害[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可通過(guò)抑制COPD模型大鼠體內(nèi)血清誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)，降低iNOS活性，減少NO的產(chǎn)生，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，降低CD8+淋巴細(xì)胞的比例，升高CD4+/CD8+水平，從而減少模型大鼠肺部炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[21]。綜上，淫羊藿苷主要通過(guò)抑制NF-κB、IL-10、IL-8、IL-6和TNF-α的表達(dá)、減少NO的生成來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用。

2.4 黃芪甲苷

黃芪甲苷為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪中的主要皂苷類成分，具有保護(hù)器官、強(qiáng)心、降糖、調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抑制炎癥、抵御病毒等功效[24]。FIZZ1（Found in inflammatory zone1）是2000年新發(fā)現(xiàn)的參與疾病（包括COPD）慢性炎癥過(guò)程的炎性因子[25]。黃芪甲苷能下調(diào)FIZZ1、TNF-α的表達(dá)，減輕COPD模型大鼠氣道炎癥，延緩COPD進(jìn)程，并呈劑量相關(guān)性[26]。在COPD的整個(gè)過(guò)程中，肺泡上皮細(xì)胞的凋亡由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在應(yīng)激條件下介導(dǎo)，而半胱天冬酶-12是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在應(yīng)激條件下介導(dǎo)凋亡途徑的關(guān)鍵蛋白酶，且通過(guò)半胱天冬酶-3激活[24]。黃芪甲苷可降低COPD模型大鼠肺組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在應(yīng)激條件下半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-12的表達(dá)水平，并表現(xiàn)出劑量相關(guān)性[24]。此外，黃芪甲苷還可抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的COPD模型大鼠體內(nèi)NF-κB的活性，減少NO的產(chǎn)生，抑制氣道炎癥，發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用[27]。上述研究結(jié)果顯示，黃芪甲苷主要通過(guò)調(diào)節(jié)FIZZ1、TNF-α、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-12和NF-κB的表達(dá)，降低NO水平來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用。

2.5 七葉皂苷

七葉皂苷鈉（Sodium aescinate）為三萜皂苷鈉鹽，可從國(guó)內(nèi)婆羅子果實(shí)和國(guó)外歐馬栗果實(shí)中提取而得，具有抑制滲出、抗炎、消腫和保護(hù)神經(jīng)等作用[26]。在相關(guān)動(dòng)物模型中，七葉皂苷鈉主要通過(guò)增加糖皮質(zhì)激素的釋放，產(chǎn)生類糖皮質(zhì)激素樣作用[28]或減少前列腺素E2和環(huán)氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的生成[29]來(lái)發(fā)揮抗炎作用。王艷蕾等[30]在對(duì)94例COPD急性加重期患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在常規(guī)對(duì)癥支持治療的基礎(chǔ)上加用七葉皂苷鈉后，其TNF-α和IL-6水平、動(dòng)脈氧分壓[p（O2）]、動(dòng)脈血二氧化碳分壓[p（CO2）]、FEV1/FVC、FEV1等多項(xiàng)指標(biāo)的改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其機(jī)制可能與抑制炎癥細(xì)胞，減輕氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。由此可見，七葉皂苷鈉主要是通過(guò)增加糖皮質(zhì)激素的釋放，降低TNF-α、IL-6水平來(lái)發(fā)揮對(duì)氣道炎癥反應(yīng)的抑制作用。

2.6 木犀草素

木犀草素的主體活性結(jié)構(gòu)為四羥基黃酮，在蘋果、西蘭花、胡椒、芹菜、胡蘿卜、卷心菜等蔬果中普遍存在，具有抗纖維化、抑制炎癥反應(yīng)、抗病毒、抗腫瘤、防氧化、調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛和保護(hù)神經(jīng)等作用[31-32]。朱榮輝[33]的研究發(fā)現(xiàn)，給予木犀草素治療后，COPD穩(wěn)定期患者體內(nèi)血清TNF-α水平明顯下降，且FEV1、FEV1/FVC、最大通氣量（Maximal voluntary ventilation，MVV）、呼氣峰流速（Peak expiratory flow velocity，PEF）等肺功能指標(biāo)明顯改善，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。唐文輝等[34]的研究也獲得了類似的結(jié)果：在口服木犀草素后，COPD急性加重期患者體內(nèi)血清TNF-α水平明顯下降，呼吸道癥狀得到顯著緩解，且FEV1、FEV1/FVC、MVV、PEF等肺功能指標(biāo)也得到明顯改善，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。上述文獻(xiàn)表明，木犀草素主要通過(guò)降低COPD患者體內(nèi)TNF-α水平來(lái)發(fā)揮抗炎作用。

2.7 黃連素

黃連素又稱為小檗堿，其主體活性結(jié)構(gòu)是異喹啉類生物堿，在黃柏、黃連、三棵針等植物中最為常見，具有抗病原菌、抗病毒、抗腫瘤、防氧化等多種藥理活性，同時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及機(jī)體免疫功能均具有調(diào)節(jié)作用[35]。目前，有關(guān)黃連素對(duì)COPD作用機(jī)制研究的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)較少，僅趙俊等[36]的研究結(jié)果顯示，黃連素可通過(guò)下調(diào)IL-8、IL-17等促炎因子的水平、升高IL-10等抗炎因子的水平來(lái)抑制COPD模型大鼠的氣道炎癥，且上述作用呈劑量依賴性。

2.8 葛根素

葛根素的主體活性結(jié)構(gòu)為8-β-D-葡萄吡喃糖-4，7-二羥基異黃酮，是野葛的主要生物活性成分，具有保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、防氧化、抗炎癥因子、調(diào)節(jié)血脂、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)骨代謝等藥理作用[37]。研究顯示，在火藥煙霧誘導(dǎo)的支氣管上皮細(xì)胞損傷模型中，葛根素可抑制炎癥因子IL-6和IL-8的表達(dá)；在香煙煙霧誘導(dǎo)的肺部疾病模型小鼠中，葛根素不僅能抑制iNOS、COX-2和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的表達(dá)、清除氧自由基，還能抑制炎癥因子IL-6和IL-8的表達(dá)[38]。袁秀梅[39]將葛根素用于輔助治療COPD急性加重期患者，研究共納入患者70例，分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，而觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用葛根素。結(jié)果顯示，觀察組患者FEV1、p（O2）、p（CO2）等肺功能指標(biāo)均得到顯著改善，且顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其機(jī)制可能為葛根素可舒張支氣管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和肺動(dòng)脈，降低肺動(dòng)脈高壓；抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）的釋放，改善肺部微循環(huán)。由此可見，葛根素主要通過(guò)抑制IL-6、IL-8、iNOS、CRP及5-HT等的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用。

2.9 丹皮酚

丹皮酚是牡丹和徐長(zhǎng)卿的主要有效成分，具有保護(hù)心腦血管、調(diào)節(jié)血脂、解熱鎮(zhèn)痛以及抗炎等活性[40]。顏貴明等[40]研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能夠降低COPD模型大鼠血清和肺泡灌洗液中IL-8、TNF-α的含量，抑制炎性介質(zhì)的釋放，提高肺血管通透性，從而延緩或阻止氣道重構(gòu)。

2.10 竹節(jié)參多糖和竹節(jié)參總皂苷

竹節(jié)參是土家族民間常用的中草藥，屬于五加科人參屬植物，被譽(yù)為“草藥之王”“神參”，民間單方用于祛痰止咳。2015年版《中國(guó)藥典》（一部）記載“竹節(jié)參歸肺經(jīng)，具有祛痰止咳的功效，主治癆嗽咯血、咳嗽痰多”[41]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)參多糖、竹節(jié)參總皂苷或竹節(jié)參多糖與竹節(jié)參總皂苷的混合物具有免疫調(diào)節(jié)功能，可用于預(yù)防和治療COPD，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[42]。

3 結(jié)語(yǔ)

COPD的發(fā)生發(fā)展是巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等結(jié)構(gòu)細(xì)胞，基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶等酶類以及IL、TNF等炎性介質(zhì)共同作用的結(jié)果。隨著中藥研究的不斷深入，中藥單體成分對(duì)COPD的治療作用逐漸受到重視，且已在實(shí)驗(yàn)及臨床研究中得以證實(shí)，其在多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮的抗炎作用亦逐漸被揭示。其中，白藜蘆醇、黃芩苷、淫羊藿苷、七葉皂苷、木犀草素、黃連素、丹皮酚主要通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、IL-8、TNF-α等炎性介質(zhì)來(lái)延緩COPD的進(jìn)展；淫羊藿苷、黃芪甲苷、葛根素主要通過(guò)減少NO的產(chǎn)生、增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)抗氧化作用，改善患者肺功能；竹節(jié)參多糖等通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能來(lái)改善COPD癥狀。但目前絕大多數(shù)中藥在化學(xué)單體和分子水平領(lǐng)域的研究還處于起步階段，僅通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床研究發(fā)現(xiàn)中藥單體成分可以抑制細(xì)胞因子或炎性介質(zhì)，但這種抑制作用的具體途徑和機(jī)制尚不十分明確。因此，深入研究中藥單體成分抗炎作用機(jī)制仍需大量的實(shí)踐探索，以進(jìn)一步理清中藥單體成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理活性，可為中藥更廣泛、精準(zhǔn)地應(yīng)用提供新的思路，也為COPD的臨床治療提供新的方法。

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（收稿日期：2017-11-02 修回日期：2018-01-16）

（編輯：張?jiān)拢?/p>