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    萬古霉素個體化給藥方案的研究進展及展望

    2018-09-10 05:55:18孔令提石慶平
    中國藥房 2018年7期
    關(guān)鍵詞:藥效學(xué)藥動學(xué)萬古霉素

    孔令提 石慶平

    中圖分類號 R969.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2018)07-1005-04

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.34

    摘 要 目的:為臨床制訂萬古霉素的個體化給藥方案提供參考。方法:以“萬古霉素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2000-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻,從藥動學(xué)、藥效學(xué)和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀進行綜述,并對理想的萬古霉素個體化給藥方案進行展望。結(jié)果:共檢索到相關(guān)文獻1 986篇,其中有效文獻32篇。萬古霉素藥動學(xué)特性受個體年齡、肥胖和腎功能等多種因素影響,從而導(dǎo)致療效的個體差異。評價其藥效最佳的指標(biāo)為藥-時曲線下面積/最低抑菌濃度,但是該值所需樣品數(shù)量較大,臨床為了應(yīng)用方便,一般以其穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度作為參考。蒙特卡洛模擬和群體藥動學(xué)軟件已開始應(yīng)用于萬古霉素的個體化給藥,發(fā)現(xiàn)不同患者群體應(yīng)采用不同的給藥方案,目前已有學(xué)者根據(jù)群體藥動學(xué)模型對其初始劑量進行設(shè)計,并實現(xiàn)了預(yù)測值與實測值的顯著相關(guān)。結(jié)論:理想的個體化給藥方案應(yīng)首先根據(jù)群體藥動學(xué)模型結(jié)合患者個體生理指標(biāo),設(shè)計初始給藥方案,然后在用藥過程中及時根據(jù)治療藥物監(jiān)測結(jié)果進行調(diào)整,期間密切進行藥學(xué)監(jiān)護,將極大提高其治療有效率,并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

    關(guān)鍵詞 萬古霉素;藥動學(xué);藥效學(xué);血藥濃度監(jiān)測;個體化給藥;方案

    萬古霉素屬于糖肽類抗生素,在20世紀(jì)50年代首先從鏈霉菌中分離得到,其作用機制主要是通過阻礙細菌細胞壁的合成導(dǎo)致致病菌死亡,臨床上主要用于治療嚴(yán)重革蘭氏陽性菌感染,尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染[1]。然而,由于萬古霉素具有治療窗窄、治療指數(shù)低、個體化差異大、腎毒性和耳毒性等特點,限制了其臨床應(yīng)用[2]。萬古霉素在臨床上如果不能做到合理使用,會導(dǎo)致療效欠佳的同時引起細菌的耐藥性增加[3]。自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥性腸球菌以來,萬古霉素耐藥細菌呈現(xiàn)出不斷增長的趨勢,如某院耐萬古霉素屎腸球菌占檢出多重耐藥菌的8.26%,已成為院內(nèi)感染的最主要的病原菌之一[4]。因此,如何促進萬古霉素的臨床合理應(yīng)用已引起醫(yī)藥界的高度關(guān)注[5]。

    隨著現(xiàn)代藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論在臨床中的發(fā)展,可將其用于傳統(tǒng)用藥方案的調(diào)整,抗菌藥物給藥方案可據(jù)此得到優(yōu)化,從而在獲得最佳的臨床抗感染效果的同時減少不良反應(yīng)的發(fā)生率,并且可減少細菌耐藥的產(chǎn)生[6]。PK/PD研究已成為目前抗菌藥物治療中的研究熱點,在臨床評價抗菌藥物的抗菌效果和制訂或調(diào)整抗菌藥物優(yōu)化給藥方案時可以提供重要理論參考[7]。

    筆者以“萬古霉素”“藥動學(xué)”“藥效學(xué)”“Vancomycin”“Pharmacokinetics”“Therapeutic drug monitoring”等為關(guān)鍵詞,組合查詢2000-2017年在中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻。結(jié)果,共檢索到相關(guān)文獻1 986篇,其中有效文獻32篇。本文從藥動學(xué)、藥效學(xué)和個體化給藥等方面對萬古霉素目前在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀進行綜述,分析單純依賴血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量的不足,在此基礎(chǔ)上,結(jié)合萬古霉素PK/PD方面的研究,對理想化的萬古霉素個體給藥方案進行展望,以促進其用藥合理性。

    1 萬古霉素PK特點

    萬古霉素口服生物利用度較低,僅約5%,口服給藥時一般僅用于偽膜性腸炎的治療[8]。萬古霉素靜滴給藥后在體內(nèi)呈二室模型,具有α相(分布)和β相(消除),其中α相約0.5~ 1 h,β相約6~12 h,蛋白結(jié)合率在10%~50%之間,主要以原型經(jīng)腎小球濾過清除。腎功能正常者,半衰期為4~6 h;腎功能不全者,半衰期延長,體內(nèi)血藥濃度升高,可使藥物的腎毒性增加[1,8]。萬古霉素是一種親水性抗生素,其藥動學(xué)特性可受多種因素影響,如年齡、肥胖、水腫、合并藥物、腎功能損傷、腎臟替代治療、特殊疾病如敗血癥等均可使萬古霉素的表觀分布容積(Vd)和清除率(CL)發(fā)生變化,從而導(dǎo)致PK方面的個體差異[9-10]。

    2 萬古霉素PD評價

    對于時間依賴型抗生素來說,抗菌藥物濃度超過最低抑菌濃度(MIC)所占的時間(%T>MIC)常用作評價該類型抗菌藥物的藥效學(xué)指標(biāo),為了使該值盡可能達標(biāo),目前萬古霉素說明書中規(guī)定其靜脈滴注持續(xù)時間應(yīng)大于1 h。但是,由于萬古霉素是一種具有抗生素后效應(yīng)的時間依賴型抗生素,因此評價其藥效最直接、應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)為藥-時曲線下面積(AUC)與MIC的比值,即AUC/MIC[11-12]。

    Moise-Broder PA等[13]研究了108例MRSA肺炎患者中萬古霉素AUC/MIC值與臨床療效之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)AUC/MIC≥400時臨床療效良好,而當(dāng)AUC/MIC<400時療效欠佳,不良反應(yīng)發(fā)生率和患者死亡率均增加。Neely MN等[14]提出,AUC可用于預(yù)測萬古霉素腎毒性,如果AUC>700 (mg·h)/L,則造成的腎損害風(fēng)險將大大增加。但是,此方法計算相對復(fù)雜且所需樣品數(shù)量較大,臨床為了應(yīng)用方便,一般以萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(Css)作為參考,用于評價其能否起到有效的抗菌效果[1-2]。

    根據(jù)萬古霉素臨床使用相關(guān)指南[15-16]和專家共識[1],在萬古霉素使用期間對其進行血藥濃度監(jiān)測,測定其Css是保證其用藥有效性、安全性最實用的方法。萬古霉素給藥后經(jīng)4~5個半衰期達到Css,達穩(wěn)態(tài)后在下一次給藥前30 min采集血清樣本,臨床上應(yīng)控制Css在10~20 μg/mL。對于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染(如腦膜炎、血液感染、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等),建議將Css維持在15~20 μg/mL[15]。此外,Cardile AP等[17]發(fā)現(xiàn),在萬古霉素的治療過程中,臨床藥師積極干預(yù)可以使Css縮短達到目標(biāo)值的時間,顯著提升了臨床獲益,肯定了臨床藥師在其中的作用。

    但是,僅僅根據(jù)Css調(diào)整萬古霉素的給藥劑量,其與臨床療效評價兩者的相關(guān)性有時欠一致。如Hale CM等[18]和Seabury RW等[19]研究發(fā)現(xiàn),與Css為10~14.9 μg/mL比較,Css升高至15~20 μg/mL后AUC/MIC≥400的達標(biāo)率并沒有增加,相反增加了引起腎毒性的風(fēng)險。特別是重癥感染患者,由于特殊的病理生理狀態(tài)導(dǎo)致萬古霉素在其體內(nèi)的藥動學(xué)發(fā)生很大變化,有必要根據(jù)重癥感染患者特殊的病理生理狀態(tài),設(shè)計針對該群體的個體化給藥方案,且在治療過程中適時調(diào)整[20]。

    3 萬古霉素的個體化給藥設(shè)計方法研究

    近年來,隨著定量藥理學(xué)和計算機信息技術(shù)的應(yīng)用,藥物臨床研究中的計算機模擬技術(shù)愈加引起人們的關(guān)注,美國FDA現(xiàn)提倡用計算機模擬技術(shù)來制訂臨床的給藥方案。通過模擬,可以充分揭示變量和假設(shè)對結(jié)果的影響,用于預(yù)測和評價不同研究方案可能產(chǎn)生的結(jié)果,為方案的制訂提供客觀證據(jù)。如蒙特卡洛模擬(Monte-Carlo simulate)和群體藥動學(xué)軟件已經(jīng)開始應(yīng)用于萬古霉素的個體化給藥。

    3.1 基于文獻采用蒙特卡洛方法模擬優(yōu)化給藥方案

    一般認(rèn)為,給藥方案對病原菌達到目標(biāo)閾值的期望概率,即累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)大于90%時才能夠達到抗菌效果。

    孫芳[21]從已發(fā)表文獻中獲得萬古霉素在重癥監(jiān)護病房(ICU)患者中的藥動學(xué)參數(shù),從歐洲EUCAST網(wǎng)站(www.eucast.org)獲得MRSA對其MIC的分布。假定藥動學(xué)參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布,MIC服從離散分布,以AUC/MIC>400為靶值,設(shè)置10 000例的運行次數(shù),采用蒙特卡洛模擬法計算不同給藥方案的CFR,發(fā)現(xiàn)500、750、1 000 mg/bid 3種給藥方案的CFR值分別為79.35%、94.97%、98.62%,表明對于MRSA感染經(jīng)驗治療時給予萬古霉素750 mg/bid的給藥方案合理。在該方案的基礎(chǔ)上,應(yīng)具體結(jié)合患者藥敏試驗結(jié)果、年齡、體質(zhì)量和肝腎功能等臨床情況,對給藥方案進行調(diào)整,從而制訂針對該患者的個體化給藥方案。

    劉暢等[22]將萬古霉素藥動學(xué)參數(shù)結(jié)合其對糞腸球菌、屎腸球菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌的體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)進行蒙特卡洛模擬,同樣設(shè)置藥動學(xué)參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布,MIC服從離散分布,以AUC/MIC≥400為靶值,運行5 000例,比較不同給藥方案對4種革蘭氏陽性球菌的CFR,從而得出推薦給藥方案如下:感染表皮葡萄球菌時,使用3 500 mg/d給藥方案;感染金黃色葡萄球菌或屎腸球菌時,使用2 500 mg/d方案;感染糞腸球菌時,使用3 000 mg/d方案。

    張宏亮等[23]根據(jù)萬古霉素的兒童PK/PD模型,對不同劑量的萬古霉素給藥方案進行蒙特卡洛模擬,發(fā)現(xiàn)隨著萬古霉素的日劑量增加,AUC/MIC>400的達標(biāo)率亦相應(yīng)增加。建議當(dāng)MIC為0.5 mg/L時,萬古霉素的經(jīng)驗治療劑量應(yīng)大于35 mg/(kg·d);當(dāng)MIC為1.0 mg/L時,推薦劑量應(yīng)大于65 mg/(kg·d);當(dāng)MIC≥2.0 mg/L時,將難以達到AUC/MIC>400的靶值,應(yīng)考慮選用其他抗菌藥物進行治療。

    3.2 特定群體的群體藥動學(xué)研究

    ?lvarez O等[24]對針對41例嚴(yán)重膿毒癥患者進行了一項為期22個月的即時性隊列研究,分為A組(正常劑量)、B組(負(fù)荷劑量,25~30 mg/kg)和C組(基于該群體藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整給予負(fù)荷劑量)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),A、B、C組Css的達標(biāo)率分別為5%、9%、83%,AUC/MIC≥400的達標(biāo)率分別為11%、46%、92%,兩種藥效學(xué)評價指標(biāo)結(jié)果均顯示C組與A、B組有顯著性差異,表明在萬古霉素給藥時應(yīng)充分考慮不同患者群體的藥動學(xué)參數(shù),選擇合適的初始劑量。

    Cies JJ等[25]研究了萬古霉素在12例接受靜脈-動脈或靜脈-靜脈體外生命支持的新生兒中的群體PK/PD,發(fā)現(xiàn)萬古霉素在該群體中具有更快的CL,從而導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度偏低,建議給予更高的初始劑量或縮短給藥間隔。

    Gomez DS等[26]前瞻性地對13例兒童燒傷患者給予萬古霉素后進行PK/PD研究發(fā)現(xiàn),由于血漿CL和Vd的增加,導(dǎo)致53%的樣品濃度低于10 μg/mL,在MIC為0.5、1、2、4 mg/L時,AUC/MIC>400的達標(biāo)率分別為93.3%、66.7%、33.3%、3.3%。為達到AUC/MIC>400的靶值,建議初始劑量為90~100 mg/(kg·d),但是其有效性和安全性尚需臨床實踐進一步證實。

    3.3 個體化初始給藥方案設(shè)計

    方潔等[27]采用經(jīng)典藥動學(xué)軟件Vancomycin Calculator(Advanced vancomycin pharmacokinetics calculator)和群體藥動學(xué)軟件Java PK for desktop(JPKD)相結(jié)合的方法,根據(jù)患者個體情況(性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血肌酐值、疾病狀況),計算萬古霉素的初始給藥劑量、初始預(yù)測濃度,利用貝葉斯(Bayesian)反饋法確定實際給藥劑量,計算實際給藥劑量的Css預(yù)測值,用藥5個半衰期后測得實測值,發(fā)現(xiàn)預(yù)測值與實測值呈顯著相關(guān)(P<0.001),表明將經(jīng)典藥動學(xué)軟件和群體藥動學(xué)軟件相結(jié)合的方法可用于患者萬古霉素給藥方案的初始設(shè)計。

    4 結(jié)語

    抗菌藥物的臨床療效不但與其抗菌活性有關(guān),還與其給藥方案有關(guān),合理的給藥方案應(yīng)該參考抗菌藥物的PK/PD特征來制訂,使抗菌藥物達到最佳的臨床效果[28]。只有將藥動學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合起來研究藥物劑量、給藥方式、藥物濃度和效應(yīng)等之間的關(guān)系,獲得PK/PD參數(shù)的達標(biāo)值或達標(biāo)概率,才能真正為抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)[29]。

    目前臨床上廣泛應(yīng)用的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測雖然可以定量地描述其在患者體內(nèi)的處置過程,獲取相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù),但是此時患者已經(jīng)接受了數(shù)天的治療,而接受萬古霉素治療的患者一般感染均較嚴(yán)重,根據(jù)治療藥物監(jiān)測(TDM)結(jié)果再對其治療方案的調(diào)整嚴(yán)格來說是相當(dāng)延誤治療時機的[30]。由于臨床藥師往往只能獲得1~2個TDM 數(shù)據(jù),很難據(jù)此準(zhǔn)確估算不同個體患者的CL,因此向臨床醫(yī)師推薦的用藥建議就不夠精確,如僅僅只能向臨床醫(yī)師建議調(diào)整劑量,但是卻不能給予明確具體的建議(如劑量或給藥間隔具體調(diào)整至某一數(shù)值),這就要求開發(fā)一種簡單且有效的模式,以靈活運用于臨床上個體化給藥方案的制訂和調(diào)整[31]。

    方潔等[27]采用經(jīng)典藥動學(xué)軟件Vancomycin Calculator和群體藥動學(xué)軟件JPKD相結(jié)合的方法,成功應(yīng)用于患者萬古霉素給藥方案的初始設(shè)計。筆者認(rèn)為,將萬古霉素群體PK/PD模型和血藥濃度監(jiān)測有機結(jié)合,用于個體化給藥方案設(shè)計,可使患者快速達到治療目標(biāo)濃度,且根據(jù)TDM結(jié)果及時調(diào)整劑量,尤其對腎功能不全、兒童患者、老年患者和肥胖患者等特殊人群的合理應(yīng)用具有十分重要的意義[32]。

    綜上所述,筆者認(rèn)為理想的萬古霉素個體化給藥方案設(shè)計應(yīng)該是這樣的:首先,根據(jù)群體藥動學(xué)模型,在患者接受萬古霉素治療時結(jié)合患者個體生理指標(biāo),設(shè)計出適合該患者的給藥方案,即個體化用藥方案;然后,在用藥過程中,再及時根據(jù)TDM結(jié)果進行調(diào)整,期間密切進行藥學(xué)監(jiān)護,這樣的治療過程將極大提高其治療有效率,并減少不良反應(yīng)發(fā)生率。

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    (收稿日期:2018-01-12 修回日期:2018-02-12)

    (編輯:余慶華)

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