參一膠囊聯(lián)合吉非替尼對晚期非小細胞肺癌患者外周血清基質(zhì)金屬蛋白酶9的影響

姜振蕊　李泉星　曲霞

摘要目的：觀察參一膠囊聯(lián)合吉非替尼對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者外周血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的影響。方法：選取2015年3月至2017年1月東營市鴻港醫(yī)院腫瘤科收治入院的NSCLC患者126例，隨機分為觀察組（參一膠囊+吉非替尼）與對照組（吉非替尼），每組63例。治療60 d后，比較2組臨床療效情況、治療前后血清MMP9及組織抑制物1（TIMP1）表達情況；采用生命質(zhì)量評估（QOL）量表評價患者治療后生命質(zhì)量改善情況，并參考WHO常見化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者總緩解率6393%，對照組的總緩解率為5574%，2組間總緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005）。治療后2組患者血清MMP9表達均降低，觀察組患者MMP9表達低于對照組（P<005）；治療后觀察組患者TIMP1表達未出現(xiàn)顯著波動（P>005），但對照組患者TIMP1表達升高（P<005）。治療后，2組QOL評分均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005），其中觀察組QOL評分下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為984%，對照組為2459%，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<005）。結(jié)論：對于晚期非小細胞肺癌患者在吉非替尼治療基礎(chǔ)上加用參一膠囊能夠降低患者由化療藥物引起的不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量，并且能夠降低患者血清MMP9的表達，利于延緩腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞參一膠囊；吉非替尼；晚期；非小細胞肺癌；基質(zhì)金屬蛋白酶9

Effects of Shenyi Capsule Combined with Gefitinib on Peripheral Serum MMP9 in Patients with Advanced Nonsmall Cell Lung Cancer

Jiang Zhenrui1， Li Quanxing2， Qu Xia1

（1 Department of Traditional Chinese Medicine， Honggang Hospital of Dongying City， Dongying 257000， China； 2 Department of Chest Surgery， Dongying People′s Hospital， Dongying 257000， China）

AbstractObjective：To observe the effecta of Shenyi capsule combined with gefitinib on serum MMP9 in patients with advanced nonsmall cell lung cancer.Methods：A total of 126 NSCLC patients admitted to our hospital from March 2015 to January 2017 were randomly divided into observation group （Shenyi capsule+gefitinib） and control group （gefitinib Nigeria）.After 60 days of treatment， the clinical efficacy of the two groups were compared， and the changes of serum MMP9 and TIMP1， the quality of life （QOL） before and after treatment were compared.Based on the WHO classification of common toxicity of chemotherapy drugs， the occurrence of patients and drugrelated serious adverse reactions （III， IV） were recorded.Results：The total remission rate was 6393% in the observation group and 5574% in the control group.There was no significant difference between the two groups （P>005）.After treatment， the expression of MMP9 in the observation group and the control group decreased significantly， while the expression of MMP9 in the observation group was lower than that in the control group （P<005）.There was no significant change in the expression of TIMP1 in the observation group， but TIMP1 expression was increased in the control group （P<005）.After treatment， the QOL scores decreased in both groups， with significant difference （P<005）.The QOL score in observation group decreased more than that in control group （P<005）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 984% and in the control group was 2459%.The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P<005）.Conclusion：Adding Shenyi Capsule to gefitinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer can reduce adverse reactions caused by chemotherapeutic drugs， improve patients′ quality of life and reduce the serum MMP9 expression， which can help to delay the invasion and metastasis of tumor cells.

Key WordsShenyi capsule； Gefitinib； Advanced； Nonsmall cell lung cancer； MMP9

中圖分類號：R2895；R7342文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.016

據(jù)《2014年美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》報告，肺癌仍是目前臨床致死率最高的惡性腫瘤之一[1]。有80%～85%的肺癌患者的病理類型為非小細胞型肺癌（Nonsmall Cell Lung Cancer，NSCLC），非小細胞肺癌的分型主要包括鱗癌、腺癌、大細胞癌[2]。與小細胞癌比較，非小細胞癌具有癌細胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚的臨床特征。但其惡性程度高，有70%～80%非小細胞肺癌患者在確診時已屬于晚期階段，預(yù)后不佳[3]。既往傳統(tǒng)治療方法，對Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期患者主要以手術(shù)切除為主，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)時機[4]?；煰煼ㄈ耘f是臨床治療非小細胞肺癌的最主要手段。吉非替尼是治療中晚期非小細胞肺癌循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較為充分的靶向治療藥物之一，對ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者緩解率、總生存期、生命質(zhì)量、疾病相關(guān)癥狀、安全性和耐受性等方面的改善情況均優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療藥物[5]。但靶向藥物治療過程中多數(shù)經(jīng)過3～6個月治療有可能出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致腫瘤進展，成為了吉非替尼臨床應(yīng)用的一大障礙[6]。近年來，有研究指出，中藥能通過調(diào)整體內(nèi)環(huán)境與靶向藥物協(xié)同作用使非小細胞肺癌患者更大程度獲益[7]。本研究選取我院腫瘤科收治的非小細胞肺癌患者122例，觀察參一膠囊聯(lián)合吉非替尼治療對患者外周血清MMP9影響?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

11一般資料選取2015年3月至2017年1月東營市鴻港醫(yī)院腫瘤科收治的NSCLC患者122例，采用電腦生成隨機數(shù)字列表法以1∶1的比例隨機分為觀察組與對照組，每組63例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），具有可比性。見表1。本研究研究治療方案經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)（2016）倫理第（研017）號。

12納入標(biāo)準(zhǔn)符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，自愿參與本研究，并能配合試驗進行依從性較好患者；經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細胞學(xué)檢查確診為TNM分期為Ⅲ期或Ⅳ期的NSCLC患者；預(yù)計生存期大于6個月的患者，入組患者體力狀況（EOCG）分值在0～2分；螺旋CT或MRI可測量的客觀病灶直徑大于1 cm的患者；經(jīng)鉑類化療藥物治療效果不佳，采用吉非替尼作為二線治療方案患者。

13排除標(biāo)準(zhǔn)1）出現(xiàn)NCI毒性反應(yīng)分級大于3級以上不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療癥狀緩解不明顯患者；2）并且進展惡化嚴(yán)重或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥不適合繼續(xù)化療治療患者；3）患者自行申請退出研究患者；患者病情出現(xiàn)變化，需要修改治療方案。

14脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；2）主動要求退出者。

15治療方法全部患者均予吉非替尼片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100014）口服治療，250 mg/次，1次/d。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上配合口服參一膠囊（吉林亞泰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20030044）：20 mg/次，2次/d。服用6周。在治療期間患者出現(xiàn)嘔吐、胃腸不適、白細胞降低等不良反應(yīng)時，予以對癥止嘔、抑酸、升白藥物治療，治療期間不可給予免疫干預(yù)藥物及其他抗癌藥物。

16觀察指標(biāo)治療60 d后，參照WHO制訂的實體瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 11）計算2組臨床療效情況[8]：完全緩解（CR）：患者腫瘤實體完全消失，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，無新病灶發(fā)生；部分緩解（PR）：腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小超過50%，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)無變化；穩(wěn)定（SD）：腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小不超過50%，增大不超過25%；進展（PD）：治療后腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前增大超過25%。總緩解率（RR）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

17療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測量2組治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）及組織抑制物1（TIMP1）表達情況；采用生命質(zhì)量評估（QOL）量表評價患者治療后生命質(zhì)量改善情況，并參考WHO常見化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（Ⅲ級、Ⅳ級）發(fā)生情況。

242組不良反應(yīng)比較觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為984%，對照組為2459%，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<005）。見表5。

3討論

傳統(tǒng)治療方法對Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期患者主要以手術(shù)切除為主，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)時機[9]，化療療法仍舊是臨床治療非小細胞肺癌的最主要手段[10]?，F(xiàn)階段中晚期NSCLC指南中一線治療藥物推薦為含鉑類化療藥物，中位生存時間僅有8～11個月，1年生存率為30%～45%，治療療效進入到了平臺期[11]。鉑類藥物聯(lián)合其他類別化療藥物，一定程度抑制了癌細胞的增殖和擴散，但同時存在不良反應(yīng)較多、易產(chǎn)生耐藥性等問題[11]。40%的非小細胞肺癌患者在一線化療過程中出現(xiàn)病情進展及惡化，超過50%患者在一線治療4個周期后出現(xiàn)病情進展[12]。靶向藥物為非小細胞肺癌患者開辟了新的治療方向。有調(diào)查顯示，我國接近1/3的肺癌患者具有明確的腫瘤驅(qū)動基因，相當(dāng)一大部分的驅(qū)動基因具有明顯的排他性，對此類患者采用個體化的靶向藥物治療效果確切[13]。吉非替尼（Gefitinib）是首個選擇性作用在表皮生長因子受體的酪胺酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosinekinase Inhibitors，EGFRTKIs）類靶向藥物。具有特異性高、安全性好等優(yōu)勢。通過抑制表皮生長因子受體過度活化，抑制抗細胞凋亡Ras細胞信號傳送，控制癌細胞的分裂增殖[14]。吉非替尼開啟了非小細胞肺癌治療的新時代，在吉非替尼應(yīng)用于臨床的初期，取得了較好的臨床療效，伴隨研究的深入及病情的進展，與吉非替尼療效相關(guān)的分子生物標(biāo)記及其之間的關(guān)系日漸明了，相當(dāng)大部分患者不可避免的出現(xiàn)了獲得性耐藥的問題，成為了吉非替尼臨床應(yīng)用的一大障礙[15]。在接受吉非替尼治療的患者中，有部分患者在治療14個月左右對吉非替尼產(chǎn)生耐藥性[16]，首次接受吉非替尼治療療效較佳的絕大多數(shù)肺癌患者后期仍會復(fù)發(fā)，并對吉非替尼產(chǎn)生耐藥性，發(fā)生獲得性耐藥反應(yīng)。由于不同個體對化療的反應(yīng)率及有效率存在顯著差異，因此基于個體差異化的化療選擇成為目前臨床倡導(dǎo)的新型治療方式，而非小細胞癌的個體化治療也成為目前臨床研究的熱點領(lǐng)域，中醫(yī)藥抗腫瘤研究在此領(lǐng)域取得了令人矚目的進展[15]。

參一膠囊是經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的第一個中藥腫瘤新生血管抑制劑，其有效成分主要為人參皂苷Rg3[14]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論認為，腫瘤發(fā)病原因主要為內(nèi)外因共同作用下導(dǎo)致癥瘕積聚，有形之邪積聚體內(nèi)，耗傷氣血津液，正氣不足而后邪以踞之，扶正培本是腫瘤治療的根本治則[15]。人參具有培元固元、固脫生津、益氣養(yǎng)血，是治療虛證要藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷可直接作用于癌細胞，通過誘導(dǎo)其凋亡抑制腫瘤的生長或誘導(dǎo)其分化使其逆轉(zhuǎn)，同時可作用于腫瘤侵襲的多個環(huán)節(jié)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[16]。對于已經(jīng)采用一線或二線化療藥物治療患者，人參皂苷Rg3能夠通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子水平逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥性、提高腫瘤藥品效應(yīng)，并且能夠促進抗腫瘤免疫細胞分泌免疫效應(yīng)因子分泌緩解藥物不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量。

本研究比較了參一膠囊聯(lián)合吉非替尼治療與吉非替尼單藥治療2組短期內(nèi)腫瘤的總緩解率，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但比較2組在治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)觀察組患者Ⅲ級以上不良反應(yīng)低于對照組，患者在治療期間的生命質(zhì)量評分高于對照組。從治療短期療效角度評定，加用參一膠囊對腫瘤細胞的增殖擴散無明顯的抑制或逆轉(zhuǎn)作用，但聯(lián)合用藥方案能夠降低患者治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者的生命質(zhì)量。目前研究發(fā)現(xiàn)參一膠囊中有效成分人參皂苷能夠改善T細胞亞群及NK細胞活性，提高化療患者細胞免疫功能，降低化療藥物對患者的不良反應(yīng)癥狀。此外本研究選取觀察2組治療前后血清MMP9及TIMP1表達情況，試圖分析參一膠囊能否影響腫瘤細胞的浸潤及轉(zhuǎn)移過程。MMPs是人體內(nèi)降解細胞外基質(zhì)的主要酶，在各亞型中MMP9分子量最大，作用最強，能夠講解細胞外基質(zhì)是腫瘤細胞向遠處播散，TIMPs是MMPs活性抑制劑，MMP9與TIMP1以1∶1比例特異性結(jié)合。在正常組織中處于平衡穩(wěn)態(tài)關(guān)系，維持細胞外基質(zhì)的穩(wěn)定，在組織的修復(fù)與重塑、胚胎的植入、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。局部組織中出現(xiàn)癌變時MMPs與TIMPs表達均上調(diào)，兩者之間平衡被打破，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)過度降解，從而發(fā)生癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移，因此有學(xué)者提出MMP9與TIMP1表達情況可作為判斷臨床腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的監(jiān)測指標(biāo)[17]。比較2組治療前后MMP9與TIMP1結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后MMP9下降趨勢更明顯。MMP9陽性率隨分化程度的降低而升高，其表達狀態(tài)是NSCLC獨立的預(yù)后因素。由于本研究隨訪時間有限，未能夠追蹤隨訪2組長期預(yù)后情況，后續(xù)研究可針對長期臨床療效情況進行優(yōu)化設(shè)計。

綜上所述，對于晚期非小細胞肺癌患者在吉非替尼治療基礎(chǔ)上加用參一膠囊能夠降低患者由化療藥物引起的不良反應(yīng)，提高患者的生命質(zhì)量，并且能夠降低患者血清MMP9的表達，利于延緩腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。

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