我國(guó)藥物新劑型的研究進(jìn)展

陳萍萍 王晶晶 張雨

一、納米制劑

一般將粒徑在1-1000 nm的納米分子（如藥質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、納米乳、脂質(zhì)納米粒、聚合物膠束等）稱(chēng)為納米粒。以納米粒為載體，加載納米藥物，所形成的制劑就是納米制劑。納米制劑可以作為藥物傳遞的載體，還是較好的磁共振成像顯影劑，并且能夠有效改善藥性和藥效，特別是近些年已經(jīng)被成功應(yīng)用于腫瘤的治療。

1.高分子材料載體

高分子材料是用于制備納米給藥系統(tǒng)的主要材料之一，主要包括殼聚糖、透明質(zhì)酸、海藻酸鈉、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷酯、多肽等。陳婷等[1]以明膠及殼聚糖為載體輔料，采用靜電自組裝的方法制備表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯-明膠-殼聚糖（EGCG-Gel-Cs）納米粒，以包封率為指標(biāo)，通過(guò)Box-Behnken設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化納米粒的制備處方及工藝，再將經(jīng)戊二醛活化的麥胚凝集素（WGA）修飾到納米粒表面。采用差示掃描量熱分析藥物在納米粒中的存在狀態(tài)，采用細(xì)胞毒性及細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)，比較研究納米粒與原料藥的體外抗腫瘤活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納米粒對(duì)HT-29細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡率顯著高于原料藥。

2.蛋白質(zhì)載體

蛋白質(zhì)的分子鏈上結(jié)合有羥基、氨基、羧基等官能團(tuán)，且具有良好的親水性，因此可以作為藥物載體。乳鐵蛋白、人/牛血清蛋白等是常用的藥物載體。卿紅等[2]以香豆素-6示蹤白蛋白納米粒，采用激光共聚焦顯微鏡與流式細(xì)胞術(shù)法考察人急性早幼粒白血病 NB4 細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取行為，進(jìn)而以MTT 比色法評(píng)價(jià)載二氫丹參酮Ⅰ白蛋白納米粒對(duì)細(xì)胞的增殖抑制作用，來(lái)研究白血病NB4細(xì)胞對(duì)白蛋白納米粒的攝取行為，探討其靶向給藥白血病細(xì)胞的可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與游離藥物香豆素-6、二氫丹參酮Ⅰ相比，白蛋白納米?？娠@著增加藥物細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，增強(qiáng)其對(duì)NB4細(xì)胞的增殖抑制作用。

二、微球

微球是指藥物分散或溶解于基質(zhì)中形成微小球體（粒徑為1-40?m），粒徑介于10-1000nm之間的球體被稱(chēng)為納米球。劉侃等[3]采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)納米 SiO2 微球各組分因素的不同水平進(jìn)行優(yōu)化組合，將各水平組合制備成相應(yīng)的微球，以微球 SiO2 含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選出最佳組分因素的水平組合。通過(guò)考察、表征和比較這些微球的粒徑、載藥量和包封率等指標(biāo)，同時(shí)結(jié)合載藥微球-利福平納米二氧化硅微球的釋放試驗(yàn)，分別進(jìn)行納米 SiO2 微球組分對(duì)微球制備、微球表征和藥物釋放影響的評(píng)價(jià)。獲取的最佳水平組合納米SiO2 粒徑 10 nm、PLA 80 mg/mL、明膠 40 mg/mL和二氯甲烷：丙酮=2∶ 2。該水平組合制備的利福平納米SiO2 微球外觀圓整，大小均勻，粒徑可控，其載藥量、包封率均在60%以上，且體外釋放穩(wěn)定，符合藥物緩釋的要求.實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，聚乳酸含量為載藥量的最主要影響因素，其次為兩種溶劑（疏水與親水）的比例，以及孔徑和穩(wěn)定劑的含量。

三、亞微乳

粒徑在100-1000nm的乳滴被稱(chēng)為亞微乳。亞微乳的穩(wěn)定性小于納米乳，大于普通乳，因此常被使用在胃腸道外給藥的載藥系統(tǒng)中。張歲玲等[4]采用獨(dú)特的轉(zhuǎn)相技術(shù)制備高載藥量鼻用丹參酮ⅡA亞微乳制劑，具體的方法是將丹參酮ⅡA溶解于無(wú)水乙醇，將此溶液置于圓底燒瓶中，加入大豆油與中鏈油，減壓回收體系中的無(wú)水乙醇至完全，待丹參酮ⅡA全部轉(zhuǎn)移至油相中，采用高壓均質(zhì)法制備亞微乳，采用正交試驗(yàn)法進(jìn)行處方優(yōu)化，并考察了高壓均質(zhì)條件，乳化劑 、穩(wěn)定劑的用量。最終制備得到載藥量0.5%的丹參酮ⅡA亞微乳，平均粒徑為221nm。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)所得到的亞微乳穩(wěn)定性良好，載藥量較傳統(tǒng)方法高，能夠滿(mǎn)足該藥物多途徑給藥要求。

四、復(fù)合物

復(fù)合物是結(jié)合兩種或兩種以上的藥物載體，或者結(jié)合兩種或兩種以上的藥物所形成的能夠用于疾病治療的新劑型。有學(xué)者先將溴吡斯的明制備成磷脂復(fù)合物，增大溴吡斯的明的脂溶性，在此基礎(chǔ)上再制成油包水型納米乳（PPNE），可進(jìn)一步促進(jìn)藥物釋放和吸收。采用動(dòng)態(tài)膜透析法研究PPNE體外釋放行為，高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定大鼠口服制劑后的血藥濃度，以Loo-Riegelman法計(jì)算體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)（Fa），并與體外累積釋放率作線性回歸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPNE的體外累積釋放率（X）與體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)Fa（y）建立的線性方程為y=1.3769X-47.5432，r=0.9411，發(fā)現(xiàn)PPNE體外釋放與體內(nèi)吸收之間具有良好的相關(guān)性。

五、納米晶體

納米晶體不同于載體納米粒，其藥物并非包載于高分子材料中，同時(shí)納米晶體也不同于固體分散體，其內(nèi)部有藥物晶體存在。納米晶體制備工藝簡(jiǎn)單，為改善難溶性藥物的溶解度與生物利用度提供了一種有效的技術(shù)方法，極具產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用與發(fā)展?jié)摿?。有學(xué)者以水難溶性藥物布洛芬為考察對(duì)象，運(yùn)用濕法介質(zhì)研磨技術(shù)、冷凍干燥制備納米晶制劑。第一，通過(guò)單因素試驗(yàn)篩選并考察了穩(wěn)定劑種類(lèi)、研磨介質(zhì)規(guī)格及藥物濃度對(duì)納米晶粒徑[d（0.5）和d（0.9）]的影響。第二，利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面分析法優(yōu)化制劑處方工藝，以粒徑、多分散系數(shù)及ζ電位為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察了研磨時(shí)間、穩(wěn)定劑濃度的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明所制備的制劑物理穩(wěn)定性好，與原料藥相比，所得制劑藥物溶解度、溶出速率均有顯著提高。

六、結(jié)語(yǔ)

發(fā)展藥物新劑型的目的在于降低藥物毒性，保證藥效。有的新劑型能直達(dá)病灶使治療更有針對(duì)性的同時(shí)，還可以降低副作用，如喜樹(shù)堿脂質(zhì)納米?；鞈乙耗軌虬邢蚨ㄎ涣馨桶┖湍X腫瘤，在病灶區(qū)富集，提高藥物療效，降低對(duì)其他臟器的影響。有的新劑型能夠改變用藥途徑，使藥物使用起來(lái)方便簡(jiǎn)單，更容易被患者接受，如以前治療痔瘡都采用外涂和手術(shù)等方式，現(xiàn)在改用貼劑或植入劑，不僅療效顯著，而且也方便了患者使用。值得注意的是現(xiàn)在研究的大部分的藥物新劑型都主要集中在抗腫瘤藥物，因?yàn)榭鼓[瘤藥物大部分都是難溶性的，因此生物利用度極低。采用各種藥物載體以及修飾靶向物質(zhì)，可以有效改善抗腫瘤藥物的生物利用度。盡管大量的藥物新劑型不斷出現(xiàn)，但真正通過(guò)審批，并能夠作用于臨床治療的藥物還是很少的，所以需要有更多的學(xué)者繼續(xù)深入研究，才能夠產(chǎn)生更多服務(wù)于人類(lèi)健康的藥物新劑型。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳 婷，李國(guó)源，畢春洋，等.麥胚凝集素修飾的EGCG-明膠-殼聚糖納米粒的制備、表征及體外抗腫瘤活性研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017（1）：82-86.

[2]卿 紅，甘良春，陳 晨，等.白血病NB4細(xì)胞對(duì)白蛋白納米粒的攝取和載二氫丹參酮Ⅰ白蛋白納米粒的抗腫瘤活性研究[J].華西藥學(xué)雜志，2018（2）.

[3]劉 侃，李小旭，郝葆青，等.利福平Si02納米微球制備及影響因素的研究[J].西南民族大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2017（6）：586-592.

[4]張歲玲，郭 琳，史亞軍，等.高載藥量鼻用丹參酮IIA亞微乳制備工藝研究[J].陜西中醫(yī)，2017（9）：1298-1300.