肌萎縮側索硬化癥臨床特征及診治進展

黨靜霞

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科，陜西西安 710061)

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是運動神經(jīng)元病中最常見的一型，是一種逐漸加重的致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。病變主要累及脊髓前角細胞、腦干運動神經(jīng)核及錐體束，導致上、下運動神經(jīng)元共同受損。臨床表現(xiàn)主要為逐漸加重的肌肉無力、萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束損害，最終導致吞咽困難、呼吸肌無力而死亡。ALS患者通常存活時間為3～5年[1]。國外最新的研究結果顯示，ALS具有臨床表型、病理學機制和遺傳傾向的多樣性，應將其作為一種綜合征而非獨立的疾病看待[1-3]。目前，其病因仍不明確，多項研究認為與環(huán)境和遺傳因素都可能有關[4-5]。環(huán)境因素包括暴露于重金屬、殺蟲劑及其他有害化學物質，此外，其發(fā)病也可能與頭頸部外傷有關。

既往認為ALS是一種罕見病，但其實并不罕見，只是由于其臨床表型復雜，臨床表現(xiàn)差異很大，又容易和中老年階段的很多其他疾病相混淆，導致很多患者早期被漏診和誤診。為了提高臨床醫(yī)生對本病的認識，本文就ALS的臨床表現(xiàn)、分型、生存期及影響因素、診治進展進行綜述。

1 ALS的流行病學研究

ALS是一種少見病，其發(fā)病率與患病率因年齡、性別、種族和地域而不同。目前，國內尚無準確的ALS發(fā)病率的流行病學報道。在美國及歐洲相關國家的ALS發(fā)病率為1～2人/10萬人年，患病率為3～5人/10萬人年[6-7]。MARIN等[8]一項有關世界范圍內ALS流行病學調查的Meta分析顯示，ALS發(fā)病率為1.75人(1.55～1.96)/10萬人年，男性發(fā)病率比女性稍高，為2.03人(1.79～2.37)/10萬人年，女性為1.45人(1.25～1.64)/10萬人年，LOGROSCINO等[9]報道本病起病年齡為46.2～66歲，散發(fā)性ALS(sporadic ALS, SALS)發(fā)病高峰年齡為58～63歲，家族性ALS(familial ALS, FALS)發(fā)病高發(fā)年齡為47～52歲。國內LIU等[10]對中國10個ALS中心455個散發(fā)性ALS的研究結果顯示，中國ALS發(fā)病年齡早于發(fā)達國家，中位發(fā)病年齡為52歲，散發(fā)性ALS男性高發(fā)年齡為55～59歲，女性為45～49歲，男性發(fā)病比女性多，大約為1.6∶1。

2 ALS的基因學研究

盡管ALS的病理生理機制尚不完全清楚，但有關ALS的遺傳因素影響已經(jīng)得到廣泛認可。大約5%～10%的ALS為FALS，超過30種基因和FALS有關[11]。目前，已知FALS有22個亞型即ALSl～ALS22，ALS合并額顳葉癡呆和Tau病。其中，最常見和研究最多的基因為ALS1(SOD1)、ALS10(TARDBP)、ALS6(FUS)、FTDALS1(C9orf72)，它們和ALS的某些特定臨床特征包括起病年齡、部位及生存期有關[12]。其遺傳方式為常染色體顯性、隱性和性染色體顯性遺傳3種，其中常染色體顯性遺傳占大多數(shù)。大約90%的ALS是SALS，而與SALS相關的致病基因目前研究的較少。有研究發(fā)現(xiàn)大約3%～7%的SALS中發(fā)現(xiàn)了C9orf72突變，與ALS合并額顳葉癡呆有關，1%或更少的SALS中發(fā)現(xiàn)了SOD1、TARDBP和FUS突變[11]。近年來，隨著基因測序技術的提高，發(fā)現(xiàn)一些新的基因可增加SALS的致病風險及與某些特殊臨床表型有關，主要包括載脂蛋白E(APOE)基因，其與歐洲人的某些臨床亞型相關[13]，EPHA4和CAMTA1突變可能和生存期較長有關[14-15]。歐洲的一項400個SALS和13 000個對照組研究發(fā)現(xiàn)UNC13A突變可能引起病情更重和生存期更短[16]。

3 ALS的臨床表現(xiàn)、分型、生存期及影響因素

3.1臨床表現(xiàn)ALS通常起病隱匿，逐漸進展，主要影響身體的隨意運動肌肉，但不影響支配眼球運動肌肉和括約肌功能肌肉。常見起病部位為肢體(70%)和延髓(25%)，5%的患者以軀干肌或呼吸肌無力起病[17]。以肢體起病者，其首發(fā)癥狀常不對稱，起病部位通常比較局限，以手部肌肉無力和萎縮最多見，部分患者可以表現(xiàn)為足部肌肉無力，如足下垂。隨病情進展，最終會波及到身體其他體區(qū)，導致全身肌肉無力和萎縮。以延髓起病者，主要表現(xiàn)為言語不清、吞咽困難、舌肌萎縮和舌肌纖顫，部分患者可出現(xiàn)假性球麻痹表現(xiàn)，如強哭、強笑，隨著病情進展，可以影響肢體肌肉及呼吸肌。

臨床查體可表現(xiàn)為延髓及脊髓多節(jié)段上、下運動神經(jīng)元受累。下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)為肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫和腱反射減弱或消失，病理征陰性。上運動神經(jīng)元受累可表現(xiàn)為動作笨拙、不協(xié)調，腱反射活躍或亢進，肌張力增高，病理征陽性。極少數(shù)患者可以出現(xiàn)一些輕微的感覺癥狀[18]，但通常感覺系統(tǒng)檢查陰性。此外，ALS還有一些不典型的臨床表現(xiàn)，如肌肉痙攣、體質量下降，無法解釋的呼吸困難及額顳葉認知功能減退等，均容易被忽視[19]。RINGHOLZ等[20]對270個散發(fā)性ALS的研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%的ALS患者存在不同程度認知功能異常，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能和輕度記憶力下降，其中大約有15%的患者通過臨床、神經(jīng)影像和病理研究發(fā)現(xiàn)，合并有額顳葉癡呆，延髓起病型的ALS患者認知功能損害比肢體起病型更明顯。CUI等[21]對中國106例散發(fā)性ALS認知功能研究，結果顯示21.8%的ALS患者存在認知功能障礙，其中5%合并有額顳葉癡呆，而認知功能障礙明顯影響了患者生活質量，縮短了患者生存期。因此，有必要盡早篩查ALS患者的認知功能。但傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學測查量表(MMSE，MoCA等)對ALS患者不夠敏感，而且患者需要言語和書寫功能正常，但很多ALS患者早期優(yōu)勢手及言語均受到影響，故需要采取其他更適合于ALS認知功能檢測的量表。目前，已經(jīng)有針對ALS認知功能測查的量表，包括簡易ALS認知評估(ALSBCA)、ALS認知行為評估(ALS-CBS)和愛丁堡認知行為評估(ECAS)[22-24]，但不同量表的敏感性和特異性仍需大樣本的研究。

3.2臨床分型由于缺乏有效分類的生物學標記物，目前尚無統(tǒng)一的ALS分型標準[25]。而了解ALS的亞型對于判斷患者的進展速度及采取的治療方案卻至關重要，同時也讓患者及家屬對患病后的生活有一個合理安排。目前最常用的分型方法是按照上、下運動神經(jīng)元受累及程度進行分型(表1)。

表1肌萎縮側索硬化癥的分型

Tab.1 Subtypes of amyotrophic lateral sclerosis

分型臨床表現(xiàn)原發(fā)性側索硬化(PLS)少見,40歲以后起病,4年內僅有上運動神經(jīng)元受累而不出現(xiàn)下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)。4年內出現(xiàn)下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)者診斷為以上運動神經(jīng)元受累為主要表現(xiàn)的ALS,此型生存期長。經(jīng)典型ALS延髓起病型言語不清、吞咽困難為首發(fā)表現(xiàn),隨后出現(xiàn)肢體受累癥狀。經(jīng)典型ALS肢體起病型上肢或下肢首先出現(xiàn)上、下運動神經(jīng)元受累表現(xiàn)及體征,上肢多于下肢。進行性肌萎縮(PMA)局部起病,最終累及全身。此型僅有下運動神經(jīng)元受累體征,比經(jīng)典型ALS生存時間要長。連枷臂綜合征(FAS)表現(xiàn)為對稱性雙上肢近端為主的顯著肌肉萎縮和無力,上肢以下運動神經(jīng)元損害為主,并且癥狀和體征局限于雙上肢達12個月以上,而雙下肢、延髓受累較輕。男性顯著高發(fā),生存期相對較長。連枷腿綜合征(FLS)下肢遠端肌肉無力和萎縮,可以不對稱,下肢以下運動神經(jīng)元損害為重,并且癥狀和體征局限于雙下肢達12個月以上,而上運動神經(jīng)元損害體征也會存在。ALS合并FTD肢體或延髓起病的經(jīng)典型ALS,伴隨有額顳葉認知功能損害。孤立型延髓麻痹隱襲起病,癥狀局限于球部大于6個月,痙攣性、弛緩性或混合性構音障礙,其病程進展緩慢,具有較好的臨床預后。

3.3生存期及影響因素ALS各個亞型的生存期差異很大，導致其臨床具有很大的異質性。多數(shù)研究顯示，ALS中位生存時間為3～5年，生存期最長的為PLS，延髓起病型生存期較短，肢體起病型生存期較長。有10%～20%的ALS患者生存期超過5年，5%～10%的患者生存期超過10年[26-27]。多項研究表明，ALS的生存期可能和某些特定遺傳基因有關[12]。部分研究認為，ALS的生存期也和特殊亞型有關，如FAS、FLS及PMA生存期明顯長于經(jīng)典型ALS[28]，而以呼吸肌無力起病者是導致預后不良的重要因素之一[26]。樊東升等[29]對中國1 624個散發(fā)性ALS的臨床特點分析顯示，平均生存時間為71月。意大利CALVO等[30]對2 648個散發(fā)性ALS患者的生存時間研究顯示，從起病到死亡或氣管切開的中位生存期為44 月；多因素回歸分析顯示，起病年齡、起病部位、診斷延遲時間、BMI、ALS亞型、是否合并認知功能減退是影響疾病進展及生存期的危險因素。目前，國內外多項研究也認為高齡、延髓起病、診斷延遲時間越短、診斷級別越高，則生存時間越短[31-32]。作者課題組的HU等[33]對128例肢體型起病ALS患者生存期的研究發(fā)現(xiàn)，是否累及延髓是生存期縮短的主要影響因素。有關血清肌酸激酶、肌酐及尿酸是否能作為預測ALS患者生存期及進展速度的生化標記物，各家報道結論不一。RAFIQ等[34]對512例散發(fā)性ALS患者肌酸激酶(CK)的研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者CK可以輕到中度增高，并且CK增高和生存期呈正相關。任雨婷等[35]對80例散發(fā)性ALS的血肌酐研究發(fā)現(xiàn)，其明顯低于無肌肉萎縮的疾病對照組，并且與疾病進展速度無關。PAGANONI等[36]對251例ALS患者的血清尿酸的研究發(fā)現(xiàn)，男性基線尿酸水平越高，疾病進展速度越慢，生存期越長。作者課題組和國外學者SHEPHEARD等通過對101例SALS患者尿液中神經(jīng)營養(yǎng)因子p75受體的研究發(fā)現(xiàn)，它和疾病進展的速度呈正相關，神經(jīng)營養(yǎng)因子p75受體有可能成為能夠反映疾病進展的生物學標記物[37-38]。

4 ALS的相關輔助檢查

4.1電生理診斷肌電圖是發(fā)現(xiàn)臨床及亞臨床下運動神經(jīng)元損害的有效檢查方法，它的應用提高了ALS的早期診斷。在ALS目前尚無有效生物學診斷標記物的情況下，電生理檢查作為臨床查體的延伸，對ALS的診斷起到了不可替代的作用[39]。ALS的常規(guī)神經(jīng)電生理檢查包括運動及感覺神經(jīng)傳導和針電極肌電圖。

4.1.1常規(guī)神經(jīng)傳導檢測 主要是用來排除周圍神經(jīng)疾病。通常情況下，運動神經(jīng)傳導速度和末端潛伏期正常，而當肌肉萎縮明顯時，可出現(xiàn)復合肌肉動作電位(compound muscle action potential, CMAP)波幅減低或消失，尤其出現(xiàn)在伴有無力的肌肉上，而CMAP波幅減低是最常見的運動神經(jīng)傳導異常。當CMAP波幅減低明顯時，可出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導速度輕度減慢。特別需要強調的是，ALS運動神經(jīng)傳導檢測可出現(xiàn)“分裂手”現(xiàn)象，表現(xiàn)為拇短展肌和第一骨間肌更早出現(xiàn)肌萎縮及無力且受累程度更重，而小指展肌相對保留，即當拇短展肌/小指展肌CMAP波幅比<0.6或第一骨間肌/小指展肌CMAP波幅比<0.9時，對ALS的早期診斷及鑒別診斷具有重要價值[40]。NEIL等[41]通過對52例ALS患者下肢運動神經(jīng)傳導CMAP波幅研究發(fā)現(xiàn)，在下肢也存在著所謂“分裂腿”現(xiàn)象，即ALS患者腓腸肌損害比脛前肌更嚴重。ALS的感覺神經(jīng)傳導通常正常，但有個別研究[18]認為其出現(xiàn)輕度感覺傳導異常，主要表現(xiàn)為感覺傳導波幅下降。F波通常正常，但當肌肉明顯萎縮時，相應神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導速度相對正常。

4.1.2針電極肌電圖檢測 在電生理檢查中，針電極肌電圖對于判斷ALS的下運動神經(jīng)元損害極為重要，主要是尋找活動期神經(jīng)源性損害[正銳波、纖顫電位及束顫電位(fasciculation potentials, FPs)]及慢性期神經(jīng)源性損害(運動單位電位時限增寬、波幅升高及多相波增多)的電生理證據(jù)。2006年Awaji診斷標準[42]中強調了FPs的價值，認為在判定下運動神經(jīng)元損害時，它與纖顫電位和正銳波具有同等重要的價值。但是，在肌電圖臨床實踐中，正常束顫電位及病理束顫電位的識別尚存在困難，對出現(xiàn)束顫電位波形特點、發(fā)放頻率及間隔時間尚需深入研究[43]。在肌電圖診斷時，通常要對延髓、頸髓、胸及腰髓4個體區(qū)支配的肌肉進行檢測。在頸和腰髓體區(qū)，應至少檢測不同神經(jīng)根及不同周圍神經(jīng)支配的2塊或以上肌肉。BABU等[44]通過對354例ALS患者針電極肌電圖研究發(fā)現(xiàn)，肢體遠端肌肉包括第一骨間肌、拇短展肌、脛前肌、腓腸肌的針電極肌電圖異常率最高，并且和起病部位無關，并據(jù)此認為以上肢體遠端肌肉是ALS肢體針電極肌電圖必須檢查的肌肉。腦干區(qū)域可選擇的肌肉包括胸鎖乳突肌、斜方肌、舌肌和面肌。胸髓可選的肌肉包括T9、T10椎旁肌及腹直肌。

近年來，在ALS的神經(jīng)電生理方面取得了很多進展。有關ALS經(jīng)顱磁刺激運動誘發(fā)電位對上運動神經(jīng)元損害的研究，MENON等[46]發(fā)現(xiàn)ALS患者早期SICI(short-interval intracortical inhibition, SICI，短間隔皮層抑制)值減低，提示ALS患者的運動皮層興奮性增高，此技術可提前15.8月發(fā)現(xiàn)ALS的上運動神經(jīng)元損害，并且可以鑒別ALS和與ALS相似的疾病。樊東升等[45]建立了三叉神經(jīng)-頸反射檢測方法，評價上頸段及延髓區(qū)腦干的下運動神經(jīng)元亞臨床損害，顯著提高了ALS的亞臨床檢出率，為早期診斷提供了一種有效方法。作者課題組HU等[47]對120例散發(fā)性ALS皮膚交感反應的研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者的自主神經(jīng)也有損害，表現(xiàn)為皮膚交感反應潛伏期延長，以下肢明顯，并且這種異常出現(xiàn)在自主神經(jīng)功能損害的癥狀之前。作者課題組又對87例ALS患者重復電刺激(RNS)研究顯示，ALS患者近端肌肉RNS波幅遞減現(xiàn)象并不少見，但沒有重癥肌無力患者RNS遞減幅度明顯[48]，可以此對伴有無力波動的ALS患者和重癥肌無力患者相鑒別。

4.2神經(jīng)影像學檢查頭顱和脊髓磁共振是診斷ALS時不可或缺的檢查，它雖然不能對ALS的診斷提供確診依據(jù)，但卻為與ALS相似的疾病提供重要的鑒別診斷依據(jù)。作者課題組JIN等[49]對82例臨床確診的散發(fā)性ALS患者的頭顱磁共振水抑制成像研究發(fā)現(xiàn)，錐體束走行區(qū)尤其是在中央前回處的高信號對于判斷上運動神經(jīng)元損害具有重要的支持作用。磁共振彌散張量成像可以通過檢測ALS患者腦內FA值(各向異性分數(shù))和MD值(平均擴散系數(shù))的變化，反映ALS患者腦內上運動神經(jīng)元變性或缺失的病理變化，判斷神經(jīng)元的受累情況，尤其是上運動神經(jīng)元損害的臨床表現(xiàn)不明顯時，但目前僅用于科研。

4.3實驗室檢查目前尚無有效的確診ALS的生物學標記物，相關的實驗室檢查主要是用來排除ALS相似疾病。對于臨床上疑似ALS的患者，應該進行檢查的項目包括：血沉、肌酸激酶、血肌酐、尿酸、結締組織、甲狀腺功能、蛋白電泳、腫瘤標志物及腦脊液常規(guī)等。

5 ALS的診斷及鑒別診斷

5.1診斷標準ALS的診斷標準(E1 Escorial診斷標準)是在1990年由世界神經(jīng)病學聯(lián)盟首次提出并制定的。此標準經(jīng)過幾次修訂，最終于2006年提出了E1 Escorial診斷標準修訂版[50]。其核心內容為，將病變累及神經(jīng)系統(tǒng)的體區(qū)分為頸、胸、腰骶、延髓4個體區(qū)，根據(jù)各體區(qū)上、下運動神經(jīng)元受累的臨床癥狀、體征及神經(jīng)電生理改變，將ALS診斷級別分為3級，臨床確診ALS：臨床或神經(jīng)電生理學證據(jù)證實存在延髓和大于2個脊髓區(qū)域的上、下運動神經(jīng)元損害證據(jù)，或存在3個脊髓區(qū)域的上、下運動神經(jīng)元損害證據(jù)；臨床很可能ALS：臨床或神經(jīng)電生理學證據(jù)證實存在大于2個脊髓區(qū)域的上、下運動神經(jīng)元損害證據(jù)且某些上運動神經(jīng)元體征在下運動神經(jīng)元證據(jù)的上部；臨床可能ALS：臨床或神經(jīng)電生理學證據(jù)證實1個脊髓區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元損害，或大于2個區(qū)域孤立的上運動神經(jīng)元體征，或某些下運動神經(jīng)元損害體征在上運動神經(jīng)元損害體征的上部。2012年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖與臨床神經(jīng)電生理學組也制定了《中國肌萎縮側索硬化診斷和治療指南》[51]，提出了診斷ALS的必備條件：①病情進行性發(fā)展，即臨床癥狀或體征在1個區(qū)域內進行性發(fā)展，或從1個區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域；②通過臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實有下運動神經(jīng)元受累的證據(jù)；③臨床查體證實有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)； ④排除其他疾病。

E1 Escorial診斷標準為ALS的診斷建立了一個基本框架，其特異性好，但敏感性較差，尤其對于早期診斷，部分患者到去世時還沒有得到確診。因此，其更適合于臨床研究，而臨床實用性相對較差[52]。針對上述情況，2015年世界神經(jīng)病學聯(lián)盟又對ALS診斷標準進行了修改[53]，主要是針對診斷級別中可能的ALS，當臨床和神經(jīng)電生理證據(jù)證明至少有2個體區(qū)存在下運動神經(jīng)元損害，而臨床懷疑進行性脊肌萎縮，并且已經(jīng)做了相關的遺傳學檢測排除了特殊類型的運動神經(jīng)元病時，可以在沒有上運動神經(jīng)元損害的證據(jù)情況下診斷為ALS。此點對臨床更實用，可以盡早確診，使患者得到早期的治療。

5.2鑒別診斷ALS的癥狀典型時，容易診斷，但當癥狀不典型時，例如病史不典型、進展不典型、臨床體征不典型時，診斷就需要和一些疾病進行鑒別。臨床上比較容易誤診的包括脊髓型頸椎病、肯尼迪病、多灶性運動神經(jīng)病，可通過頸髓磁共振、血清肌酸激酶測定及神經(jīng)電生理檢查進行鑒別。此外，一些早期ALS患者表現(xiàn)為手部第一骨間肌萎縮，或足下垂等，也需注意與單神經(jīng)損傷鑒別。上肢近端無力起病的患者需注意與臂叢神經(jīng)損害鑒別。同時，也應除外干燥綜合征、甲狀腺功能異常及副腫瘤綜合征引起的ALS樣的疾病。

6 ALS的治療

由于ALS的發(fā)病機制尚未完全清楚，因而對ALS尚缺乏特效治療手段，強調早期診斷，早期治療，延長患者生存期，提高患者生活質量。目前的藥物治療主要是延緩病情進展，但效果有限。此外，還包括營養(yǎng)管理、呼吸支持和心理及對癥治療等綜合治療。

6.1藥物治療

6.1.1抗興奮性氨基酸毒性治療 利魯唑(Riluzole)是第一個獲美國FDA和歐盟批準用于治療ALS的藥物。它的主要作用機制是通過各種途徑抑制谷氨酸對神經(jīng)元的毒性損傷，但它僅僅可延緩ALS的病情進展。MILLER等[54]對利魯唑用于治療ALS的療效進行Meta分析，共納入了974個利魯唑使用患者和503個未使用利魯唑的ALS患者，結果顯示和對照組相比利魯唑可延長存活期3月。GEORGOULOPOULOU等[55]在意大利的一項研究表明，服用利魯唑的ALS患者從發(fā)病到最后死亡的時間平均為43月，顯著大于對照組的31月。樊東升等[56]對利魯唑療效進行了一項真實世界的研究，結果顯示老年患者、BMI偏大者及ALSFRS功能評分得分較高者服用利魯唑的療效更好。長期服用利魯唑(診斷后服用>6月，累計服藥劑量>16 800 mg)可以有效改善預后。

6.1.2抗氧化及清除自由基 氧化應激被認為在ALS發(fā)病機制中有重要作用，依達拉奉是一種針對氧化應激的自由基清除劑。2017年5月美國FDA批準依達拉奉可用于治療早期ALS，可以有效減緩早期ALS病情發(fā)展。柳葉刀最新發(fā)布了依達拉奉治療ALS的安全性和有效性的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[57]。與對照組相比，接受依達拉奉治療的患者在日常運動能力方面下降較少。它適用于病情較輕，用力肺活量大于80%，病程小于2年的患者。此外，其他具有抗氧化應激作用的維生素E及輔酶Q10對ALS的生存期的延長各家報道結論不一。

6.2其他治療除了藥物治療外，各國研究者也在積極尋求針對ALS確實有效的其他治療方法，包括基因治療和干細胞治療等。由于ALS遺傳學研究的進展，人們提出了針對ALS中去除已知的調控基因的不同方法[58]?；蛑委熢趧游锬Ｐ椭酗@示出了一定的治療效果，例如，ALS發(fā)病機制中SOD1毒性對運動神經(jīng)元產生損害已經(jīng)得到證實，因此減少突變SODl蛋白表達可能會成為ALS的治療方法之一，但仍都處于動物實驗階段，離臨床應用還有相當?shù)木嚯x。有關神經(jīng)干細胞治療，目前對ALS來說仍有許多問題需要解決，需要不斷探索，尚不能廣泛應用于臨床。

綜上，由于ALS是一種復雜的多因素疾病，雖然目前有一些藥物和其他治療方法，但其療效有限。歐洲ALS臨床管理指南強調除了藥物和其他治療以外，ALS的治療是以多學科為主的綜合治療，包括呼吸支持，營養(yǎng)管理和對癥治療[59]。呼吸支持要求患者關注是否出現(xiàn)呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，定期監(jiān)測肺功能，當FVC<80%或用力吸氣鼻內壓(SNP)<40 cmH2O時應該考慮使用無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸。當病情進展，無創(chuàng)通氣不能維持血氧飽和度>90%，二氧化碳分壓<45 mmHg，或口腔及氣道分泌物過多無法排出時，可以選擇有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸[59]。營養(yǎng)管理包括鼓勵患者進食高蛋白、高熱量飲食，當體重明顯下降，吞咽困難嚴重并存在嗆咳誤吸風險時，應盡早行經(jīng)皮內鏡胃造瘺術[59]。此外，ALS患者患病后多數(shù)會伴有抑郁焦慮、失眠、流涎、構音障礙、肢體痙攣及疼痛等，應根據(jù)患者具體情況，給予針對性指導和治療。選擇適當?shù)乃幬锖洼o助設施，提高患者生活質量，加強護理，預防各種并發(fā)癥。