蜂療致蜂毒過敏的臨床特征及影響因素

崔 樂，王子熹，關(guān) 凱，Bobby Quentin Lanier，李麗莎，徐迎陽，尹 佳，徐 濤

蜂療是將蜂蜇療法與針灸相結(jié)合的一種治療方法，在傳統(tǒng)醫(yī)學中用于緩解疼痛和抑制炎癥反應[1]，對某些疾病的療效與常規(guī)治療相同或更好。研究表明蜂療可以緩解類風濕關(guān)節(jié)炎癥狀，并阻斷疾病的進展[2]。此外，蜂療還用于其他多種疾病的治療，如骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘和腫瘤[3-6]。盡管目前證實蜂療療效的證據(jù)等級不高，但是在中國、韓國、越南等亞洲地區(qū)，無論在民間診所還是中醫(yī)醫(yī)院均常應用。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，普通人群中蜜蜂或胡蜂蜂毒局部過敏的患病率為2.4%～ 26.4%，全身過敏的患病率為0.3%～8.9%[7-9];高危環(huán)境暴露人群(如養(yǎng)蜂人、護林員等)蜂毒全身過敏的患病率高達10%～26%[10-12];然而蜂療人群蜂毒過敏的情況尚無相關(guān)報道。關(guān)凱等[13]研究發(fā)現(xiàn)，5.6%(3/54)的蜜蜂蜂毒過敏患者為醫(yī)源性，蜜蜂蜂毒所致的嚴重變態(tài)反應中6.7%(2/30)與蜂療有關(guān)，提示在蜂療人群中蜂毒過敏不容忽視。本研究對接受蜂療的人群進行橫斷面調(diào)查，旨在初步了解在我國中醫(yī)醫(yī)院接受蜂療人群的基本情況、蜂毒過敏的患病率和臨床特征，并分析蜂毒過敏的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 現(xiàn)場調(diào)查

于2017年12月至2018年1月在華北地區(qū)石家莊大正蜂療醫(yī)院、華南地區(qū)廣州中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院和深圳市中醫(yī)院對接受蜂療的患者進行橫斷面問卷調(diào)查，調(diào)查項目包括：(1)受訪者的人口基線學信息：包括居住區(qū)域、變態(tài)反應史(是否患變應性鼻炎、哮喘、濕疹、食物過敏等)；(2)蜂毒過敏的臨床特點：包括局部反應面積的大小和持續(xù)時間、全身反應的相關(guān)癥狀；(3)可能的影響因素：包括接受蜂療的基礎疾病、蜂療頻率、曾經(jīng)被活蜂蟄刺的情況?？紤]到樣本量和疾病的發(fā)病機制，將蜂療基礎疾病分為結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(類風濕關(guān)節(jié)炎+強直性脊柱炎)、非結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎(骨關(guān)節(jié)炎+腰椎間盤突出癥+頸椎病+痛風)和其他(健康+外周神經(jīng)病+腫瘤+腦血管病)3類。

對疑似蜂毒過敏的患者進行蜂毒變應原皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)以明確診斷。所有受訪者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 蜂毒過敏分類:膜翅目昆蟲叮咬的非變態(tài)反應包括局部刺激反應，全身毒性反應較少見[14]；變態(tài)反應包括IgE介導的大局部反應和全身反應[15]。大局部反應定義為蜇傷部位較重的發(fā)紅和腫脹，蜇傷后1～2 d逐漸擴大，直徑約10 cm，通常持續(xù)5～10 d。全身反應表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、哮喘或可能危及生命的嚴重變態(tài)反應。參照Ring和Messmer[16]分級標準，根據(jù)蜜蜂蜇刺后在蜂蜇部位以外組織和/或器官出現(xiàn)的臨床癥狀及體征將嚴重變態(tài)反應的程度分為4級。

1.2.2 蜂毒過敏診斷:蜂毒過敏診斷參照文獻[17]的標準：(1)具有蜂蟄刺后出現(xiàn)變態(tài)反應的臨床病史；(2)蜂毒變應原SPT或血清特異性IgE陽性。同時滿足以上兩個條件可診斷為蜂毒過敏。本研究采用蜂毒變應原SPT評估蜂毒致敏狀況。

1.2.3 蜂毒變應原SPT:采用蜜蜂蜂毒變應原浸液(100 μg/ml，ALK?，丹麥)在受試者前臂屈側(cè)皮膚進行點刺，并用10 mg/ml組胺和0.9%生理鹽水以同樣的方法點刺分別作為陽性對照和陰性對照。用蜜蜂蜂毒變應原浸液點刺15 min后出現(xiàn)直徑3 mm以上的風團且陰性對照無反應，則判別為SPT陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法

分類變量用率或百分比描述，正態(tài)分布的連續(xù)型變量用均數(shù)±標準差描述，非正態(tài)分布的連續(xù)型變量用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。多個組連續(xù)變量的總體差異比較采用單因素方差分析；有序變量和分類變量的組間差異比較采用秩和檢驗和Fisher精確概率法。蜂毒過敏的相關(guān)影響因素分析采用Logistic回歸分析法，評估比值比(OR值)。

2 結(jié)果

2.1 華北和華南地區(qū)蜂療方法的異同

華南地區(qū)開始接受蜂療的人群平均年齡明顯早于華北地區(qū)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；受試者以女性居多(表1)。華南地區(qū)接受蜂療的基礎疾病與華北地區(qū)明顯不同，華北地區(qū)接受蜂療的基礎疾病以類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤突出癥最為常見;華南地區(qū)以類風濕關(guān)節(jié)炎比例最高，其次為強直性脊柱炎，此外還有部分腫瘤患者以及以保健為目的而接受蜂療的健康人。華北地區(qū)每周接受4次以上蜂療者占總接受蜂療總?cè)藬?shù)的84.8%，華南地區(qū)每周接受蜂療≤3次者占接受蜂療總?cè)藬?shù)的64.6%。

2.2 蜂療人群中蜂毒過敏情況

127例受訪者中44例在蜂療過程中出現(xiàn)變態(tài)反應，41例接受了SPT，3例未接受SPT者排除本研究。124例納入統(tǒng)計的受訪者年齡18～78歲，平均(50.8±16.6)歲，其中女性占68.5%；36例蜂毒SPT結(jié)果陽性，5例出現(xiàn)過大局部反應者SPT結(jié)果陰性，在除外導致SPT假陰性的可能后納入非變態(tài)反應組。根據(jù)蜂蜇部位以外組織和器官出現(xiàn)的臨床癥狀和體征，14例全身反應中6例表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢、紅斑、蕁麻疹和/或血管性水腫，為Ⅰ級全身反應；8例反應累及2個或2個以上器官系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮膚蕁麻疹、血管性水腫，伴有呼吸或消化系統(tǒng)癥狀，嚴重者出現(xiàn)血壓下降，需要腎上腺素急救，為Ⅱ-Ⅳ級全身反應(表2，3)。在14例全身反應者中，4例首先表現(xiàn)為大局部反應，隨后出現(xiàn)Ⅱ-Ⅳ級全身反應；1例先出現(xiàn)大局部反應，隨后依次出現(xiàn)Ⅰ級反應、Ⅱ-Ⅳ級反應。首次出現(xiàn)大局部反應、全身反應的蜂療次數(shù)(中位數(shù))逐漸增加，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.010)。SPT的風團大小與蜂毒過敏的嚴重程度無關(guān)。72.7%的大局部反應者和83.3%Ⅰ級全身反應者在此后蜂療中未再出現(xiàn)變態(tài)反應，只有2例Ⅱ-Ⅳ級全身反應者可以耐受蜂療過敏，占25.0%。

表1 華北和華南地區(qū)蜂療人群的基本特征Table 1 Demography of the subjects received live bee acupuncture in North China and South China

表2 蜂療人群中蜂毒過敏的患病率[n(%)]Table 2 Prevalence of allergy to bee venom after live bee acupuncture[n(%)]

表3 大局部反應及全身反應的臨床特征Table 3 Clinical features of large local reaction and systemic reaction

*n=27，#n=7，因4例首先表現(xiàn)為大局部反應，隨后出現(xiàn)Ⅱ-Ⅳ級全身反應；另1例依次出現(xiàn)大局部反應、Ⅰ級反應、Ⅱ-Ⅳ級反應

2.3 蜂毒過敏的相關(guān)危險因素

生活在郊區(qū)者,變態(tài)反應組接受蜂療的頻率和非變態(tài)反應組之間差異有統(tǒng)計學意義;此外，開始接受蜂療的年齡與蜂毒過敏存在較強的關(guān)聯(lián)(P=0.002)。變態(tài)反應組和非變態(tài)反應組中健康人及患外周神經(jīng)病、腫瘤等基礎病者分別占22.2%和9.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；變態(tài)反應組和非變態(tài)反應組結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎者分別占58.3%和52.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.105)(表4)。

表4 兩組患者蜂療過敏相關(guān)因素Table 4 Relative factors of allergy to bee venom betweentwo groups

Logistic回歸分析顯示，結(jié)締組織病相關(guān)性關(guān)節(jié)炎、其他基礎疾病、居住在郊區(qū)、變態(tài)反應史等因素增加蜂毒過敏的風險，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表5)。調(diào)整蜂療的起始年齡、生活在郊區(qū)、性別、基礎疾病、變態(tài)反應史后，蜂療頻率對于蜂毒過敏的比值比(OR值)為0.838(0.708～0.991)，即蜂療的頻率每增加1級，蜂毒過敏的風險下降0.838。

3 討論

長期以來蜂療在傳統(tǒng)醫(yī)學中用于緩解疼痛和炎癥[18]。在我國，中醫(yī)使用蜂療治療一些慢性疾病，如類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。本研究表明，華南地區(qū)開始蜂療者的年齡較早，并且接受蜂療的病種也較多，除了常見的類風濕關(guān)節(jié)炎外，還有一些難治性疾病，如強制性脊柱炎、腫瘤等，部分健康人也用蜂療作為保健療法。

表5 蜂療過敏的多因素分析Table 5 Relative factors of allergy to bee venom

既往對于蜂毒過敏的流行病學調(diào)查主要是對于接觸蜂的人群，但在蜂療人群中缺乏相關(guān)的研究和數(shù)據(jù)。本研究表明，蜂療人群蜂毒過敏的患病率為29.0%，全身反應的患病率為11.3%，該患病率明顯高于既往報道的一般人群。接受蜂療者可視為高危暴露人群，但蜂毒過敏的患病率相對較低，分析可能原因為本研究調(diào)查對象均正在醫(yī)院接受治療，而既往出現(xiàn)過蜂毒過敏，尤其是嚴重變態(tài)反應患者，可能退出蜂療而未被調(diào)查。

全身反應有可能繼發(fā)于大局部反應。關(guān)凱等[13]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)大局部反應者在未來1～12個月再次被蜂蟄后可能出現(xiàn)全身反應。本研究發(fā)現(xiàn)，在14例蜂毒全身反應者中5例首先出現(xiàn)大局部反應，隨后才出現(xiàn)全身反應。首次出現(xiàn)大局部反應，隨后依次出現(xiàn)Ⅰ級全身反應、Ⅱ-Ⅳ級全身反應的蜂療者接受蜂療的中位次數(shù)依次增加(分別為第3次、第4次和第7.5次)。因此，對于大局部反應者要警惕發(fā)生全身反應的可能，建議大局部反應者需要密切隨訪并配備應急藥物或搶救設施，包括腎上腺素等。

Logistic回歸分析顯示，生活在郊區(qū)或既往經(jīng)歷過活蜂蟄刺并不會增加蜂毒過敏的風險。既往未經(jīng)歷過活蜂蟄刺或?qū)οU刺無過敏反應的人在蜂療過程中依然可以通過反復地蟄刺致敏。因此，不能因為患者既往未被活蜂蟄刺或未出現(xiàn)變態(tài)反應而認為該患者在蜂療過程中不會過敏。此外，本調(diào)查未觀察到變態(tài)反應史與蜂療過敏之間存在顯著的關(guān)聯(lián)。

本研究發(fā)現(xiàn)，所患不同基礎疾病的蜂療患者蜂毒過敏的患病率不同。有研究發(fā)現(xiàn)，普通人群反復暴露于變應原可誘發(fā)更嚴重的變態(tài)反應[19]。類風濕關(guān)節(jié)炎患者的蜂毒過敏患病率高于骨關(guān)節(jié)炎。變應性疾病通常被認為以Th2型細胞為主，因此推測可能與以Th1型細胞為主的疾病(例如類風濕關(guān)節(jié)炎)相互排斥。但有研究表明，Th2型疾病可能與Th1型疾病共存。例如，變應性疾病與類風濕關(guān)節(jié)炎存在顯著相關(guān)性[20]，哮喘和變應性鼻炎與類風濕關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)。在本研究中，類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等結(jié)締組織病可以增加蜂毒過敏的風險，但未顯示出統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量小有關(guān)。

此外，本調(diào)查發(fā)現(xiàn)蜂療的頻率增加可以降低蜂毒過敏的風險，蜂療停止較長時間后再次接受蜂療有可能會出現(xiàn)變態(tài)反應，這與變應原特異性免疫治療中觀察到的現(xiàn)象相似，即在長期中斷免疫治療后，患者再次皮下注射變應原可能誘發(fā)變態(tài)反應。因此，規(guī)律定期接受蜂療可以降低變態(tài)發(fā)生的風險。

本研究存在一些不足之處，如橫斷面調(diào)查時，患者對既往接受蜂療以及蜂毒過敏的細節(jié)回憶可能不準確以及研究中心的研究對象數(shù)量與樣本量均偏少。因此仍需要多中心、大樣本的前瞻性隊列研究進一步探討蜂療過敏的臨床特征及其影響因素。