長期糖皮質(zhì)激素維持治療對緩解期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響

竇正偉，王 鋼，厲小梅，汪國生，陶金輝，李向培

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫介導(dǎo)的、以全身多系統(tǒng)免疫性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，發(fā)病機制復(fù)雜，臨床上疾病活動期與緩解期相交替，如不及時治療，多數(shù)患者預(yù)后不佳。在過去的60多年里，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在SLE患者誘導(dǎo)緩解和維持緩解中具有重要作用[1]，SLE患者的10年生存率由20世紀50年代的50%增加到2000年的90%以上[2]。隨著生存期的延長，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的器官損傷可能會大于疾病本身對患者的損傷。目前糖皮質(zhì)激素治療SLE過程中的不良反應(yīng)與最低安全劑量等問題日益受到關(guān)注[3-4]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothamic-pituitary-adrenal axis，HPA)在人體免疫反應(yīng)的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，健康人的HPA軸維持在平衡狀態(tài)，以確保內(nèi)源性激素水平保持于正常范圍。然而，HPA軸功能紊亂在炎性疾病的進展過程中可能發(fā)揮重要作用，與風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機制有關(guān)[5-6]。迄止目前關(guān)于長期應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用報道不一，影響因素包括糖皮質(zhì)激素的類型、劑量、給藥方案、累積劑量和治療療程等[7-9]。本研究對長期采用低劑量糖皮質(zhì)激素維持療法的緩解期SLE患者的血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)及皮質(zhì)醇(cortisol，COR)進行檢測，旨在分析口服潑尼松劑量、療程及累積潑尼松劑量與HPA軸之間的關(guān)系，探討長期低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療對緩解期SLE患者HPA軸的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科納入就診的緩解期SLE患者171例，其中女性166例，男性5例；年齡18～74歲，平均(37.25±11.00)歲；病程1～28年，平均(7.30±5.27)年，所有患者均符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，長期口服潑尼松或甲潑尼龍維持治療(劑量≤20 mg/d)，用藥時間≥1年；患者SLE活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease index，SLEDAI)≤4分。同期納入年齡、性別相匹配的健康對照者54人，其中女性52例，男性2例；年齡18～68歲，平均(39.96±13.06)歲，無對HPA軸有影響的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。SLE組與健康對照組受檢者間性別、年齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究符合安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院倫理委員會制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 SLE患者分組：(1)按患者口服潑尼松劑量分為≤5.0 mg/d潑尼松組(n=31)、>5.0～7.5 mg/d潑尼松組(n=26)、>7.5 mg/d潑尼松組(n=114)；(2)按糖皮質(zhì)激素治療療程分為<5年用藥組(n=66)、5～<10年用藥組(n=59)、≥10年用藥組(n=46)；(3)按所用累積潑尼松劑量分為≤18.25 g組(n=80)和>18.25 g組(n=91)。累積潑尼松劑量指用5 mg/d潑尼松連續(xù)10年的總劑量(或相當(dāng)潑尼松劑量總計為18.25 g的參考劑量)[10]。對患者血清ACTH和COR水平變化進行測定并進行組間比較。

1.2.2 糖皮質(zhì)激素使用方法評估: 通過搜集病歷資料、門診記錄或電話隨訪獲得SLE患者糖皮質(zhì)激素使用情況。累積潑尼松劑量指口服潑尼松的總劑量(甲潑尼龍的劑量乘以1.25換算為潑尼松的相當(dāng)劑量)；最大潑尼松劑量指口服潑尼松治療期間最大日口服劑量(或相當(dāng)劑量)；糖皮質(zhì)激素療程指病程中潑尼松和甲潑尼龍治療的持續(xù)時間；糖皮質(zhì)激素沖擊療法即甲潑尼龍500～1 000 mg/d靜脈滴注連續(xù)3 d。

1.2.3 血清ACTH和COR檢測： 檢測儀器型號為德國西門子IMMLITE 2000，試劑盒由西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供。所有受檢者均于清晨靜息狀態(tài)下空腹抽取肘靜脈血3 ml，置于37 ℃條件下30 min，以4 000 r/min離心，由安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測標(biāo)本血清ACTH和COR水平。ACTH正常參考值為1.32～12.47 pmol/L，COR正常參考值為138～690 nmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果2.1 SLE組患者血清ACTH和COR變化

171例SLE患者血清ACTH水平降低者24例，占14.04%；血清ACTH水平升高者14例，占8.19%；血清COR水平降低者78例，占45.61%；血清COR水平升高者1例，占0.58%；血清ACTH和COR水平均降低者24例，占14.04%； 血清COR水平<100 nmol/L者62例，占36.26%。SLE組患者血清ACTH和COR水平分別為(6.01±5.61)pmol/L和(189.08±140.50)nmol/L，均明顯低于健康對照組的(8.02±3.77)pmol/L和(371.57±93.91)nmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(分別P=0.015和P<0.001)。

2.2 不同劑量潑尼松組SLE患者血清ACTH和COR水平比較

>7.5 mg/d潑尼松組SLE患者血清ACTH水平明顯低于健康對照組、≤5.0 mg/d潑尼松組及>5.0～7.5 mg/d潑尼松組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；≤5.0 mg/d潑尼松組和>5.0～7.5 mg/d潑尼松組與健康對照組比較，血清ACTH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)?！?.0 mg/d潑尼松組、>5.0～7.5 mg/d潑尼松組、>7.5 mg/d潑尼松組SLE患者血清COR水平均明顯低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，≤5.0 mg/d潑尼松組、>5.0～7.5 mg/d潑尼松組患者血清COR水平明顯高于>7.5 mg/d潑尼松組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(表1)。

2.3 不同療程治療組SLE患者血清ACTH和COR水平比較

健康對照組、<5年療程組、5～<10年療程組、≥10年療程組SLE患者血清ACTH水平總體比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，<5年療程組、5～<10年療程組、≥10年療程組SLE患者血清ACTH水平較健康對照組均有下降趨勢。健康對照組、<5年療程組、5～<10年療程組、≥10年療程組SLE患者血清COR水平總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),<5年療程組、5～<10年療程組、≥10年治療組患者血清COR水平均低于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，<5年療程組、5～<10年療程組和≥10年療程組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

2.4 不同潑尼松累積劑量組SLE患者血清ACTH和COR水平比較

累積潑尼松≤18.25 g劑量組80例，占46.78%，患者血清ACTH水平為(6.43±6.95)pmol/L，與健康對照組的(8.02±3.77)pmol/L比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.129)。累積潑尼松≤18.25 g劑量組患者血清COR水平為(206.08±152.88)nmol/L，低于健康對照組的(371.57±93.91) nmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。累積潑尼松>18.25 g劑量組91例，占53.22%，患者血清ACTH水平為(5.64±4.08)pmol/L，血清COR水平為(174.14±127.63)nmol/L，分別低于健康對照組的(8.02±3.77)pmol/L和(371.57±93.91) nmol/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。累積潑尼松≤18.25 g劑量組與>18.25 g劑量組間血清ACTH水

表1 不同劑量潑尼松組SLE患者與健康對照組血清ACTH和COR水平比較Table 1 Comparison of serum ACTH and COR levels among different doses of prednisone groups

ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；COR：皮質(zhì)醇; 與各自的健康對照組比較，aP<0.05； 與>7.5 mg/d潑尼松組比較，bP<0.05(單因素方差分析， LSD-t檢驗)

表2 不同療程受檢者血清ACTH和COR水平比較Table 2 Comparison of serum ACTH and COR levels among different treating duration groups

ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；COR：皮質(zhì)醇; 與各自的健康對照組比，aP<0.05(單因素方差分析， LSD-t檢驗)平及血清COR水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(分別P=0.357和P=0.138)。

2.5 影響SLE患者血清ACTH和COR水平的相關(guān)因素

SLE患者血清ACTH和COR水平與日最大糖皮質(zhì)激素劑量及是否采用甲潑尼龍沖擊治療無明顯相關(guān)性(表3，4)。

3 討論

糖皮質(zhì)激素具有抗炎及免疫抑制作用，是治療SLE經(jīng)濟而有效的藥物，但許多不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用[11]。SLE患者常處于疾病的活動期與緩解期交替的狀態(tài)，活動性SLE對患者的遠期預(yù)后會產(chǎn)生不良影響，因而預(yù)防SLE復(fù)發(fā)是治療的主要目標(biāo)。SLE緩解期給予低劑量的糖皮質(zhì)激素可預(yù)防SLE復(fù)發(fā)，但是用低劑量糖皮質(zhì)激素長期治療時糖皮質(zhì)激素維持量、療程及其風(fēng)險值得關(guān)注。HPA軸是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌軸，涉及人體的多種生理功能和病理變化,如情感、代謝調(diào)節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等過程。糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用日益引起臨床醫(yī)師的重視。

健康個體血清COR的產(chǎn)生和釋放受下丘腦視交叉上核的晝夜節(jié)律振蕩器的調(diào)控，呈晝夜節(jié)律性變化，血清COR水平在夜間23∶00至凌晨2∶00最低，在清晨8∶00～9∶00達到高峰并逐漸下降，其與體重和性別無關(guān)，而與年齡相關(guān)[7]。此外血清COR水平還受精神、妊娠、營養(yǎng)、運動、炎癥等多種因素的影響。何善智等[12]研究顯示，清晨SLE患者血清COR水平與SLEDAI呈負相關(guān)，與補體C4水平呈正相關(guān)，表明SLE疾病活動性與血清COR水平有關(guān)。本研究納入的SLE患者與健康對照者數(shù)量較多，兩組受檢者年齡匹配，所有患者為SLEDAI≤4分的非活動期患者平均病程長達7年，均為定期接受門診隨訪的長病程緩解期患者，依從性好?；颊邫z測前充分告知其監(jiān)測的臨床意義，入選患者在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，并排除感染、過度緊張、妊娠以及有其他并發(fā)癥的患者，盡量避免可能影響血清COR變化的影響因素。本研究通過對長病程SLE患者清晨血清ACTH及COR水平檢測以評估長期服用低劑量糖皮質(zhì)激素對HPA軸的影響。

表3 SLE患者血清ACTH改變的相關(guān)影響因素Table 3 Influence factors of serum ACTH level in SLE patients

ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素； SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(多因素Logistic回歸分析)

表4 SLE患者血清COR改變的相關(guān)影響因素Table 4 Influence factors of serum COR level in SLE patients

COR：皮質(zhì)醇； SLE:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(多因素Logistic回歸分析)

曾有兩個小樣本的相關(guān)研究顯示，新診斷未治療的SLE患者HPA軸無明顯改變[13-14]；但也有研究表明新診斷未治療SLE患者的血清ACTH水平高于對照組，并與病情活動性相關(guān)，提示SLE患者存在ACTH應(yīng)答功能異常，糖皮質(zhì)激素治療后ACTH水平顯著低于治療前，且與使用糖皮質(zhì)激素的劑型有關(guān)[15]。本研究納入的緩解期SLE患者均長期采用低劑量潑尼松或甲潑尼龍維持療法，當(dāng)前口服潑尼松劑量為2.5～20 mg/d，SLE患者血清ACTH和COR水平與對照組比較均明顯降低，其中基礎(chǔ)COR<100 nmol/L的患者占36.26%，表明緩解期SLE患者用低劑量糖皮質(zhì)激素維持療法可導(dǎo)致HPA軸的抑制。

LaRochelle等[16]回顧性分析了50例風(fēng)濕性疾病患者(其中SLE患者9例)的治療過程，所有患者均口服潑尼松2.5～10 mg/d，結(jié)果表明當(dāng)前糖皮質(zhì)激素劑量是影響HPA軸功能的唯一因素，并提出糖皮質(zhì)激素劑量的安全值為<5 mg/d的潑尼松。Ahmet等[9]研究顯示，生理劑量的潑尼松不影響用藥24 h后的清晨COR水平，表明最初COR水平的降低與當(dāng)前糖皮質(zhì)激素抑制作用無關(guān)，而是長期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用所致。EULAR指南指出，盡管HPA軸抑制可能存在個體差異，但通常發(fā)生于接受潑尼松龍7.5 mg/d以上劑量超過3周的患者[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，≤7.5 mg/d潑尼松的長期服用并不影響血清ACTH水平，但即使長期使用潑尼松劑量≤5 mg/d也可導(dǎo)致血清COR水平降低，提示糖皮質(zhì)激素對垂體及腎上腺皮質(zhì)的負反饋抑制程度不同，腎上腺皮質(zhì)對外源性糖皮質(zhì)激素的負反饋抑制更敏感，≤5 mg/d的潑尼松即可影響內(nèi)源性COR的釋放。對于SLE患者的HPA軸而言，長期服用糖皮質(zhì)激素可能無安全值。

此外，LaRochelle等[16]的研究還表明糖皮質(zhì)激素累積劑量、日最大劑量、SLE療程與HPA軸的恢復(fù)不相關(guān)。本研究單因素分析結(jié)果表明，SLE患者血清ACTH和COR水平與糖皮質(zhì)激素治療療程、累積潑尼松劑量并不相關(guān)，血清ACTH和COR水平與當(dāng)前糖皮質(zhì)激素劑量呈負相關(guān)，當(dāng)前糖皮質(zhì)激素劑量越高，血清ACTH和COR水平降低越明顯；校正了性別、年齡之后多因素分析結(jié)果表明，血清ACTH和COR水平與糖皮質(zhì)激素日最大劑量、糖皮質(zhì)激素沖擊治療不相關(guān)。EULAR指南指出HPA軸抑制可能在潑尼松龍的治療超過3周時發(fā)生[17]。王斌等[15]研究表明，甲潑尼龍和地塞米松治療4周時患者血清ACTH水平均明顯低于治療前及治療1周的水平，兩組間無顯著差異。本研究是回顧性分析，9例SLE患者在既往病程中接受過甲潑尼龍沖擊治療，當(dāng)時并未檢測ACTH和COR，且患者目前服用小劑量糖皮質(zhì)激素時間至少1年，顯示血清ACTH和COR與曾經(jīng)接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療不相關(guān)，糖皮質(zhì)激素沖擊治療對HPA軸的抑制可能是短暫的及可逆的，但這仍需進一步研究。

目前糖皮質(zhì)激素仍是治療SLE的基石，重癥SLE患者采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療或糖皮質(zhì)激素沖擊療法，緩解期患者則需長期小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療以防止疾病復(fù)發(fā)，而長期應(yīng)用任何劑量的糖皮質(zhì)激素均存在HPA軸功能抑制的風(fēng)險。SLE治療目標(biāo)建議將維持劑量的糖皮質(zhì)激素降低到最低水平，如果情況許可可以停用糖皮質(zhì)激素[3]。隨著對SLE發(fā)病機制研究的深入及新藥的研發(fā)，“無口服糖皮質(zhì)激素”治療SLE的方法已問世[18]。因此，對長期緩解的SLE患者在密切隨訪的基礎(chǔ)上可謹慎停用糖皮質(zhì)激素。本研究為回顧性分析，且血清ACTH及COR均為晨起時測定，因此需進一步前瞻性研究HPA軸的動態(tài)變化。