重組人腦利鈉肽治療心律失常療效及安全性的量效作用觀察

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多種心臟病發(fā)展到嚴(yán)重階段，均可能出現(xiàn)室性心律失常(ventricular arrhythmia， VA)，使病人猝死風(fēng)險增加，并嚴(yán)重影響預(yù)后[1]。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide， rh-BNP)是應(yīng)用生物重組技術(shù)人工合成的與人類B型利鈉肽生物功能相似的肽類物質(zhì)，既往有報道將其應(yīng)用于急性心肌梗死再灌注心律失常[2]、難治性心力衰竭[3]等疾病，并取得可靠療效，考慮到急性心肌梗死再灌注心律失常主要表現(xiàn)為心律失常，且難治性心力衰竭與心律失常有彼此促進(jìn)作用，推測直接應(yīng)用心律失常也有助于改善心律失常相關(guān)癥狀。本研究納入90例心律失常病人，觀察采用rh-BNP治療的療效、安全性及量效作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：心功能依據(jù)紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association， NYHA)分級為Ⅰ級～Ⅲ級；自主選擇保守治療方案，且治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重心動過緩、Ⅱ級或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；肝、腎功能嚴(yán)重不全；甲狀腺疾??；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；相關(guān)藥物過敏病人。

1.2 臨床資料 納入2015年1月—2017年1月我院收治的心律失常病人90例為研究對象，開展隨機(jī)對照研究，納入病人均知情且簽署同意書。觀察A組30例，男18例，女12例；年齡42歲～81歲(65.2歲±11.4歲)；本次心律失常病程3 h～36 h(16.4 h±5.2 h)；NYHA心功能分級Ⅰ級9例，Ⅱ級13例，Ⅲ級8例；基礎(chǔ)心臟病為冠心病18例，擴(kuò)張型心臟病6例，高血壓心臟病5例，風(fēng)濕性心臟病1例；VA類型為頻發(fā)室性早搏21例，多源性室性早搏8例，短陣室速1例。觀察B組30例，男16例，女14例；年齡45歲～80歲(66.1歲±12.2歲)；本次心律失常病程4 h～38 h(16.6 h±4.1 h)；NYHA心功能分級Ⅰ級8例，Ⅱ級12例，Ⅲ級10例；基礎(chǔ)心臟病為冠心病16例，擴(kuò)張型心臟病8例，高血壓心臟病6例；VA類型為頻發(fā)室性早搏20例，多源性室性早搏10例。對照組30例，男16例，女14例；年齡41歲～80歲(66.3歲±12.1歲)；本次心律失常病程4 h～36 h(16.2 h±5.1 h)；NYHA心功能分級Ⅰ級10例，Ⅱ級13例，Ⅲ級7例；基礎(chǔ)心臟病為冠心病17例，擴(kuò)張型心臟病5例，高血壓心臟病6例，風(fēng)濕性心臟病2例；VA類型為頻發(fā)室性早搏20例，多源性室性早搏7例，短陣室速3例。3組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 治療方案 所有病人均根據(jù)病情開展基礎(chǔ)治療，包括限鹽限水、吸氧、利尿，應(yīng)用地高辛、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-受體拮抗劑等。所有病人應(yīng)用胺碘酮，基礎(chǔ)治療持續(xù)4周。對照組：僅接受上述常規(guī)治療。觀察B組：聯(lián)合應(yīng)用高劑量rh-BNP(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050033，每支0.5 mg)，先以3.0 μg/kg大劑量靜脈沖擊，后維持0.015 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈輸注，持續(xù)72 h。觀察A組：聯(lián)合應(yīng)用低劑量rh-BNP，先以1.5 μg/kg小劑量靜脈沖擊，后維持0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈輸注，持續(xù)72 h。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療72 h后，統(tǒng)計心電圖變化情況，指標(biāo)包括心率、PR周期、QRS時期、QT間期。②治療72 h后，統(tǒng)計血電解質(zhì)指標(biāo)變化情況。包括外周血血清鉀、血清鈉、血清鎂水平。③治療72 h后，心肌酶譜變化情況。主要指標(biāo)為外周血肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(creatine phosphokinase isoenzyme， CK-MB)水平。④療程結(jié)束后，統(tǒng)計臨床療效。療效評定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：臨床癥狀基本消失，頻發(fā)室性早搏減少≥70%，成對室性早搏減少≥80%，短陣室速減少≥90%，心功能改善2個等級或達(dá)到Ⅰ級；有效：臨床癥狀顯著改善，頻發(fā)室性早搏減少<70%或連發(fā)室性早搏減少≥90%，心功能改善1個等級；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療72 h后心電圖變化情況 3組治療后心率明顯下降、QT間期明顯延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PR間期、QRS時間未見明顯變化(P>0.05)，治療后觀察A組、觀察B組心率明顯低于對照組，觀察B組QT間期明顯短于觀察A組、對照組，觀察A組QT間期明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組治療72 h后心電圖變化情況(±s)

2.2 3組治療72 h后血電解質(zhì)指標(biāo)變化情況 3組血清鉀、鎂均未見明顯變化(P>0.05)，對照組血清鈉未見明顯變化(P>0.05)，觀察A組、觀察B組血清鈉明顯減少(P<0.05)，且治療后觀察B組血清鈉明顯低于對照組、觀察A組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組治療72 h后血電解質(zhì)指標(biāo)變化情況(±s) mmol/L

2.3 3組治療72 h后心肌酶譜變化情況 3組治療后CK及CK-MB均明顯下降(P<0.05)，且觀察A組CK及CK-MB均低于觀察B組、對照組，觀察B組上述指標(biāo)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組治療72 h后心肌酶譜變化情況(±s) U/L

2.4 3組療程結(jié)束時臨床療效 多組間采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，顯示3組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；進(jìn)一步采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩對比，觀察A組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組療程結(jié)束時臨床療效 例(%)

2.5 3組治療期間不良反應(yīng) 觀察A組出現(xiàn)1例輕度惡心，2例一過性面部潮紅，不良反應(yīng)發(fā)生率10.0%；觀察B組出現(xiàn)2例低鈉血癥，2例低血壓，1例輕度惡心，不良反應(yīng)發(fā)生率16.7%；對照組出現(xiàn)2例肝功能損害，3例輕度QT間期延長，2例輕度竇性心動過緩，3例低血壓，2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率40.0%。觀察A組、觀察B組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(χ2值分別為7.200，4.022，P<0.05)。

3 討 論

持續(xù)性心律失常是多種器質(zhì)性心臟病病人死亡的主要直接原因之一，該并發(fā)癥的形成機(jī)制尚不明確，推測可能與如下因素有關(guān)[4-8]：心力衰竭、心肌缺血性損傷等導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，使心肌牽張，心室內(nèi)壓增大；神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，增加血管、心室容積及壓力，引發(fā)心肌機(jī)械-電反饋，促發(fā)心律失常；腎上腺素能神經(jīng)的激活及對鈉離子通道的調(diào)節(jié)也可能促發(fā)心律失常。本研究顯示應(yīng)用rh-BNP1.5 μg/kg小劑量靜脈沖擊，后維持0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈輸注，持續(xù)72 h的低劑量應(yīng)用方案，能夠提升心律失常療效，改善病人預(yù)后。該藥物的生物效能與人腦利鈉肽相似，而Cao等[9]在CaCl2所致大鼠心律失常模型中觀察到腦利鈉肽在心律失常后明顯上升，且與心律失常嚴(yán)重程度和持續(xù)時間直接相關(guān)，可能也因?yàn)樵撃X利鈉肽有一定的抗心律失常作用，在出現(xiàn)心律失常后，其水平呈保護(hù)性上升。

排鈉利尿可能是該藥物抗VA的主要機(jī)制之一，本研究觀察病人治療72 h內(nèi)血電解質(zhì)水平的變化，顯示觀察A組、觀察B組血清鈉水平明顯下降；李明琰等[10]納入18例慢性心力衰竭病人，應(yīng)用與本研究A組相似的rh-BNP應(yīng)用方案，病人尿量在72 h后從(62.321±3.254)mL/h上升至(112.254±6.486)mL/h；薄小萍等[11]開展隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用rh-BNP治療72 h后，病人每日呋塞米用量從(81.8±17.9)mg/d下降至(70.3±17.4)mg/d，也認(rèn)可了其利尿作用。通過排鈉利尿作用，該藥物能夠改善病人血流動力學(xué)，從而抗心律失常。其還具備一定的抗心肌損傷作用，本研究主要發(fā)現(xiàn)其能夠減少CK及CK-MB，而Miao等[12]納入421例前壁心肌梗死病人，證實(shí)其對心肌肌酐蛋白T、N末端腦鈉肽原也有一定抑制作用，上述蛋白均能夠直接反映心肌損傷[13]，其具體的抗心肌損傷機(jī)制則可能與拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌的激活有關(guān)，徐峰等[14]納入118例急性心肌梗死合并泵功能衰竭病人，直接觀察到rh-BNP有助于抑制去甲腎上腺素、內(nèi)皮素-1水平。另外，熊峰等[15]研究進(jìn)一步指出其有助于抑制全身炎癥反應(yīng)；吳鐘偉等[16]觀察到該藥物能夠提升內(nèi)皮祖細(xì)胞血管生成能力，這對改善室性心律失常臨床癥狀均有一定作用。

目前研究多指出rh-BNP對改善心律失常及相關(guān)臨床癥狀有一定作用[17-18]，但針對該藥物的臨床研究仍處于起步階段，其用法用量在不同研究中有一定差異，如安佰富等[19]采用1.5 μg/kg負(fù)荷劑量靜脈注射3 min后，以0.015 μg/(kg·min)維持48 h預(yù)防ST段抬高型心肌梗死再灌注損傷，證實(shí)能夠顯著減少再灌注心律失常；董少元等[20]治療急性心肌梗死再灌注心律失常的沖擊劑量與前述研究相同，但維持劑量減半，也能夠?qū)⒃俟嘧⑿穆墒С０l(fā)生率從51.2%下降至77.5%；張燕等[21]則認(rèn)為維持劑量在(0.007 5～0.01)μg/(kg·min)均有效。本研究初步探討了不同應(yīng)用劑量的療效價值，觀察A組采用相對低劑量，觀察B組則采用相對高劑量，相對低劑量能夠有效提升心律失常的控制效果，觀察A組臨床療效明顯高于對照組比較，而觀察B組則與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高琴等[22]研究也有類似結(jié)論。同時，雖然兩組均能夠有效減少不良反應(yīng)，但B組利尿作用更明顯，可能導(dǎo)致更多的低鈉血癥，因此安全性相對較差。rh-BNP減少不良反應(yīng)的機(jī)制，可能還與其能夠有效抑制QT間期的延長有關(guān)，這與羅苑苑等[23]報道結(jié)論相符，但具體機(jī)制仍不明確，尚待后續(xù)研究補(bǔ)充。

應(yīng)用低劑量rh-BNP對提升室性心律失常療效有效，且安全性較高；應(yīng)用高劑量rh-BNP的療效提升效果并不確切，且可能導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)。