高血壓對阿爾茨海默病患者血漿可溶性CD40及配體水平的影響

師仰宏，霍艷艷

(榆林市第一醫(yī)院神經內科，陜西 榆林 719000)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)主要特征為認知功能降低，神經進行性退化，又稱之為“老年癡呆癥”，除了影響患者生活質量外，還給其家庭、社會造成壓力。AD發(fā)病機制尚不明確，近年來有研究發(fā)現(xiàn)可溶性CD(soluble CD40,sCD40)及其配體(sCD40 ligand,sCD40L)可能參與AD發(fā)病。臨床上高血壓為AD發(fā)病高危因素，可加重患者認知功能障礙。相關文獻[1-2]發(fā)現(xiàn)，CD40可能是高血壓等心血管疾病發(fā)病標志物。對此筆者提出問題：高血壓是否影響AD患者血漿sCD40及其配體水平。目前關于該問題的研究國內尚未涉及，基于此，本研究通過對照試驗探討高血壓對AD患者血漿sCD40、sCD40L水平的影響，以為臨床AD治療提供重要參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

伴高血壓的AD、不伴高血壓的AD患者均來源于榆林市第一醫(yī)院2014年1月至2016年6月就診的AD患者，分別計為高血壓組(n=40)、非高血壓組(n=45)，均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)中AD相關診斷標準。高血壓判斷依據世界衛(wèi)生組織修訂標準：收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。選擇同期40名健康體檢正常人為對照組，性別、年齡、文化層次方面與高血壓組、非高血壓組匹配，認知功能正常。均排除自身免疫性疾病、有抗精神病藥物使用史、近期感染史、其他引發(fā)認知障礙疾病等人群。

1.2 方法

1.2.1 簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)測定 1名專業(yè)人員(經培訓、考核合格)對3組人群行MMSE評分，主要包括定向力、語言、注意與計算等內容，共30分。根據患者文化程度相應的判斷，對文盲來說，<17分提示癡呆；對小學來說，<20分提示癡呆；對初中及以上來說，<24分考慮為癡呆。MMSE評分27～30分提示正常，24～27分考慮輕度認知損傷，分數越低提示認知功能損傷越嚴重。

1.2.2 血漿sCD40、sCD40L檢測 清晨空腹抽取3組對象外周靜脈血2 mL，保存在EDTA抗凝試管中，4 ℃環(huán)境中常規(guī)離心，轉速3 000 r/min，時間15 min，通過聚乙烯管分裝血漿，保存在-80 ℃冰箱中。通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿sCD40、sCD40L水平，相關試劑盒由上海研謹生物科技有限公司生產，依據試劑盒說明書操作。

1.2.3 人口學特征 對所有對象進行問卷調查，包括對象性別、年齡、受教育年限、吸煙(吸煙史超過5年，≥5支/d)、飲酒(飲酒史至少5年，或14 d內飲酒量大，乙醇量≥80 g/d)、生化指標(如糖化血紅蛋白即HbAlc、總膽固醇即TC、SBP、DBP)等資料。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 人口學特征資料比較

3組研究對象中，各組人口學特征(性別、年齡、受教育年限、飲酒、吸煙、HbAlc、TC水平)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。另外高血壓組SBP、DBP水平均明顯高于非高血壓組、對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 MMSE評分比較

高血壓組、非高血壓組MMSE評分均明顯低于對照組(P<0.05)；高血壓組患者MMSE評分明顯低于非高血壓組(P<0.05)。見表2。

2.3 各組患者血漿sCD40、sCD40L水平比較

高血壓組、非高血壓組血漿sCD40、sCD40L水平均明顯高于對照組(P<0.50)；高血壓組患者血漿sCD40、sCD40L水平均明顯高于非高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 各組人口學特征資料比較

*P<0.05，與非高血壓組和對照組比較。

表2 3組患者MMSE評分比較分)

*P<0.05，與對照組比較；#P<0.05，與非高血壓組比較。

表3 各組患者血漿sCD40、sCD40L水平比較

*P<0.05與對照組比較；#P<0.05，與非高血壓組比較。

2.4 患者MMSE評分與血漿sCD40、sCD40L的關系

Spearman相關性分析顯示高血壓組、非高血壓組AD患者MMSE評分均與血漿sCD40、sCD40L水平呈負相關(P<0.05)。見表4。

表4 患者MMSE評分與血漿sCD40、sCD40L相關性分析(r值)

*P<0.05，兩因素相關性分析。

3 討論

我國AD發(fā)病率高，占全球患者25%左右，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢，近年來AD已成為老年人群死亡高危疾病之一。目前AD發(fā)病機制尚不明確，但其典型病理特點為大腦中Aβ淀粉樣蛋白沉積、神經元丟失等，對此多學者認為AD發(fā)病可能與大腦中免疫失衡、炎癥反應有關，進而導致神經退行性病變，引發(fā)系列認知障礙癥狀。CD40作為1個腫瘤壞死因子受體超家族成員，對單核細胞等多種細胞表達。CD40L屬于CD40配體，對血小板、活化CD4+T細胞等表達，在滿足相關條件情況下，CD40L能和CD40結合產生生物學效應。Scd40L主要由膜型CD40L水解形成，血漿中大多數sCD40L源于活化之血小板。近年來臨床發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞、小膠質細胞等相關中樞神經細胞中CD40有所不同程度的表達，其中小膠質細胞除了發(fā)揮腦組織中巨噬細胞作用外，還是中樞神經系統(tǒng)中免疫效應細胞。AD患者通常會出現(xiàn)不同程度血腦屏障破壞現(xiàn)象，導致外周血T淋巴細胞經此至腦組織，協(xié)同小膠質細胞參與免疫應答，其中CD40及其配體發(fā)揮重要作用[3]。

王寶萍[4]認為CD40及其配體CD40L可能參與AD發(fā)病過程，可能與其影響大腦中Aβ淀粉樣蛋白產生等有關。體外試驗表明CD40及其配體CD40L協(xié)同可促Aβ誘導之膠質細胞活化，釋放相關炎癥因子等以損傷神經元，同時影響膠質細胞免疫應答功能，最終加重炎癥反應，誘導AD發(fā)生[5]。李玲等[6]研究表明AD患者中血漿sCD40及其配體sCD40L顯著上升，認為CD40-CD40L信號可能參與AD發(fā)病過程。本研究結果顯示，相比健康正常人群，AD患者血漿sCD40、sCD40L水平顯著高，提示血漿sCD40、sCD40L水平可能參與AD發(fā)生、發(fā)展過程。同時，本研究顯示AD患者MMSE評分均與血漿sCD40、sCD40L水平負相關，提示血漿sCD40、sCD40L水平可能對AD患者認知損害程度反映，分析其原因：CD40-CD40L通路產生后病人大腦中Aβ淀粉樣蛋白增多，磷酸化Tau蛋白隨之上升，增強神經元毒性，加重突觸損傷，進而進一步加重患者認知功能損害。本研究結果與李玲等結果不相符，這可能與樣本例數不同、病人來源差異等有關。相關研究[7]發(fā)現(xiàn)血清可溶性Fas及其配體水平與AD患者病情嚴重程度相關。本研究未對AD不同程度患者血漿sCD40、sCD40L水平比較分析，與本研究樣本例數少有關，有待日后通過大樣本量進一步研究。

相關文獻[8-9]報道稱，高血壓是輕度認知損害發(fā)生獨立危險因素。而CD40-CD40L被認為是高血壓等心血管疾病發(fā)生早期檢測指標[10-11]。目前尚未有關于高血壓對AD患者血漿sCD40及其配體sCD40L影響的相關報道，本研究通過比較伴高血壓AD、非高血壓AD患者及健康人群MMSE評分、血漿sCD40、sCD40L水平，以為臨床AD治療提供依據。結果顯示伴高血壓AD患者MMSE評分比非高血壓AD患者、健康正常人群均顯著低，血漿sCD40、sCD40L水平顯著高，提示高血壓進一步加重AD患者認知功能損害，血漿sCD40、sCD40L水平異常升高更顯著。分析其原因：AD、高血壓均被認為與炎癥反應密切相關，而CD40-CD40L作為炎癥發(fā)生過程中信息通路之一，主要分布在細胞因子網絡上游，對多種炎癥反應有一定的調節(jié)作用，被認為是炎癥發(fā)生的關鍵步驟[12]，高血壓伴AD炎癥反應更嚴重，進而血漿sCD40、sCD40L水平顯著更高。另外本研究結果顯著高血壓伴AD患者MMSE評分與血漿sCD40、sCD40L水平相關程度比非高血壓AD患者大。由于目前關于高血壓與AD患者血漿sCD40、sCD40L水平報道少，加上本研究樣本例數少，未對高血壓不同程度或病程等影響血漿sCD40、sCD40L水平與否分析，有待日后深入研究證實。

綜上所述，高血壓進一步導致AD患者血漿sCD40、sCD40L水平異常上升，且MMSE評分與血漿sCD40、sCD40L水平相關。