基于S-G濾波的超聲造影分析參數(shù)灌注成像

王本剛 丁 紅 彭詩(shī)云 許智婷 付甜甜 王文平

1(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032) 2(上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032)

引言

超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)是使用微泡造影劑增強(qiáng)血流信號(hào)以提高超聲顯示微循環(huán)血流能力而進(jìn)行的超聲檢查。在微泡進(jìn)入血液循環(huán)后，可增強(qiáng)血液的回聲強(qiáng)度和多普勒信號(hào)強(qiáng)度，并釋放非線(xiàn)性諧波信號(hào)；目前臨床常用低機(jī)械指數(shù)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)諧波造影成像技術(shù)，可敏感地顯示微細(xì)血管血流灌注情況，有助于提高超聲判斷腫瘤內(nèi)血流灌注的準(zhǔn)確性和可信性。

超聲造影定量分析技術(shù)是通過(guò)解讀符合醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信(Digital Imaging and Communications in Medicine, DICOM)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的原始超聲造影動(dòng)態(tài)圖像，從灌注序列圖像中提取感興趣區(qū)(region of interest, ROI)內(nèi)平均灌注強(qiáng)度隨時(shí)間變化的整個(gè)過(guò)程，即時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)(time-intensity curve, TIC)，并進(jìn)行擬合分析計(jì)算，得到反映該區(qū)域造影劑灌注過(guò)程的多個(gè)定量參數(shù)，如開(kāi)始增強(qiáng)時(shí)間(arrival time, AT)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)、達(dá)峰強(qiáng)度(peak intensity, PI)、曲線(xiàn)下面積(area under curve, AUC)等[1-4]。通過(guò)客觀(guān)的參數(shù)分析，減少常規(guī)判斷造影結(jié)果的主觀(guān)性，用于不同疾病超聲造影定量灌注的血流動(dòng)力學(xué)特征研究[2-3]。

對(duì)于實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的超聲造影灌注影像，Lueck等于2008年提出因子分析法灌注成像用于超聲造影灌注定量分析[5]，以及基于頂點(diǎn)搜尋的替代-近似算法的因子分析法的研究報(bào)道[6-7]，可實(shí)現(xiàn)自由呼吸運(yùn)動(dòng)下超聲造影灌注曲線(xiàn)分析。然而，上述超聲造影分析方法是將ROI內(nèi)的數(shù)據(jù)假設(shè)為均質(zhì)的，TIC是對(duì)整個(gè)感興趣區(qū)域計(jì)算平均造影強(qiáng)度，然后再獲取灌注參數(shù)，這樣做至少存在以下缺陷：因分析區(qū)域內(nèi)部的灌注強(qiáng)度多不均勻，常見(jiàn)不規(guī)則的壞死區(qū)，或呈蜂窩狀增強(qiáng)等，導(dǎo)致該方法的分析結(jié)果不完全準(zhǔn)確；在評(píng)價(jià)腫瘤治療效果方面，無(wú)法獲得局部的壞死和存活區(qū)域，不利于進(jìn)一步的追加治療；ROI的選擇和確定一般由操作者肉眼觀(guān)測(cè)DICOM圖像和經(jīng)驗(yàn)判斷，具有一定的個(gè)人主觀(guān)性。因此，需要對(duì)ROI區(qū)域進(jìn)行像素級(jí)別分析，并給出像素級(jí)造影參數(shù)的彩色編碼顯示。

為了能夠進(jìn)一步研究ROI區(qū)域內(nèi)像素級(jí)別造影灌注的情況，筆者提出一種對(duì)ROI區(qū)域內(nèi)主要灌注參數(shù)進(jìn)行像素級(jí)別快速分析并給出造影參數(shù)的彩色編碼顯示的方法。像素級(jí)別的動(dòng)態(tài)分析和曲線(xiàn)擬合需要大量的運(yùn)算速度和時(shí)間，按照以往造影分析的方法進(jìn)行先逐點(diǎn)擬合再編碼是不可取的。另外，純粹的像素點(diǎn)分析也無(wú)法克服噪聲和機(jī)器誤差的影響，會(huì)使擬合離散。Savitzky-Golay(S-G)濾波理論最初由Savitzky和Golay于1964年提出[8]，之后被廣泛地運(yùn)用于數(shù)據(jù)流平滑除噪，是一種在時(shí)域內(nèi)基于局域多項(xiàng)式、通過(guò)移動(dòng)窗口利用最小二乘法擬合的濾波方法[9-11]，但目前尚無(wú)用于超聲造影動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)分析的探索性研究報(bào)道。為解決大規(guī)模超聲造影動(dòng)態(tài)圖像分析的速度和時(shí)間問(wèn)題，本研究基于S-G濾波器提出了一種快速分析的改進(jìn)方法，在不改變?cè)夹盘?hào)的特征下，能夠有效保持像素級(jí)別時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)的形狀和寬度，獲得有效的灌注分析參數(shù)，從而完成超聲造影像素級(jí)別的快速彩色編碼，并進(jìn)行臨床病例的初步驗(yàn)證。

1 方法

1.1 改進(jìn)的S-G濾波參數(shù)灌注模型和彩色編碼

1.1.1像素點(diǎn)的時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)

圖1 像素點(diǎn)的時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)。(a) 超聲造影圖像感興趣區(qū)(ROI)；(b) 該ROI的TIC曲線(xiàn)Fig.1 Time intensity curve (TIC) of pixel Point. (a) Contrast-enhanced imaging and the region of interest (ROI); (b) Time-intensity curve of the ROI.

為了獲得ROI內(nèi)每個(gè)像素點(diǎn)的參數(shù)，首先要獲得每一個(gè)點(diǎn)隨時(shí)間變化的造影時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)。對(duì)于ROI內(nèi)的某一個(gè)像素點(diǎn)，計(jì)算第一幀在某像素點(diǎn)鄰域的平均灰度值，然后轉(zhuǎn)換成造影強(qiáng)度，通過(guò)計(jì)算其他所有幀的該點(diǎn)造影強(qiáng)度，然后根據(jù)DICOM圖像的幀間隔時(shí)間，就可以獲得動(dòng)態(tài)圖像隨時(shí)間變化的造影強(qiáng)度，這就構(gòu)成了該像素點(diǎn)的時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)。由于常規(guī)超聲儀器的機(jī)器誤差和噪聲的影響，像素點(diǎn)的分析非常離散。在此情況下，對(duì)每幀圖像進(jìn)行高斯濾波，然后再獲取時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)。圖1(a)是超聲造影圖像數(shù)據(jù)，細(xì)白線(xiàn)顯示了要分析的區(qū)域，在圖1(b)給出(463，183)這個(gè)像素點(diǎn)的TIC曲線(xiàn)。

1.1.2像素點(diǎn)的時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)分析

從圖1可以看出，由于像素點(diǎn)的隨機(jī)離散性，為了獲得分析參數(shù)，需要對(duì)原始時(shí)間-強(qiáng)度曲線(xiàn)進(jìn)行擬合分析，顯然這個(gè)數(shù)據(jù)量非常大，而且采用擬合方程逐點(diǎn)分析也不可能。需要尋找一個(gè)快速的方法能夠應(yīng)用于所有的像素點(diǎn)，在對(duì)造影強(qiáng)度進(jìn)行分析的同時(shí)，可以確保造影強(qiáng)度增強(qiáng)的形態(tài)和趨勢(shì)不變。對(duì)時(shí)域內(nèi)基于局域多項(xiàng)式最小二乘法擬合的S-G濾波器[9]，采用一個(gè)平移窗口(Nr代表當(dāng)前點(diǎn)右側(cè)的數(shù)目，Nl代表左側(cè)點(diǎn)的數(shù)目，該平移窗口的大小為Nr+Nl+1)，然后利用窗口里面的像素點(diǎn)進(jìn)行回歸分析。將此活動(dòng)窗口中的Nr+Nl+1個(gè)點(diǎn)擬合成一個(gè)多項(xiàng)式，然后求得多項(xiàng)式在當(dāng)前點(diǎn)的值，即為分析值。當(dāng)窗口移動(dòng)到下一個(gè)點(diǎn)時(shí)，再進(jìn)行新的擬合分析，以獲得整個(gè)S-G分析曲線(xiàn)，這大大提升了擬合分析的速度。

為了保持曲線(xiàn)的形態(tài)和極值點(diǎn)，改用高階多項(xiàng)式(2階或4階)進(jìn)行擬合，每個(gè)點(diǎn)gi用本身某些臨近點(diǎn)的組合fi代替，有

(1)

在該點(diǎn)對(duì)值g-Nl,…,gNr,擬合一個(gè)M階的多項(xiàng)式a0+a1i+…+aMiM，那么f0就是i=0時(shí)多項(xiàng)式的值。

設(shè)A代表多項(xiàng)式矩陣，其

Aij=ij(i=-Nl,…,Nr；j=0,…，M)

(2)

向量ai以向量gi表示的正規(guī)方程以矩陣形式給出

(AT·A)·a=AT·g

(3)

則

a=(AT·A)-1·(AT·g)

(4)

當(dāng)單位向量代換時(shí)，所得到的系數(shù)就是相應(yīng)的系數(shù)，即

(5)

在圖2中給出了基于S-G濾波器對(duì)像素點(diǎn)的時(shí)間強(qiáng)度分析曲線(xiàn)，紅色曲線(xiàn)為擬合分析曲線(xiàn)。在上述擬合中，采用了Nr=16，Nl=16，M=2階多項(xiàng)式分析獲得的結(jié)果。根據(jù)定義，就得到了該像素的分析參數(shù)值TTP、PI和AT等。

圖2 基于S-G濾波器的擬合分析曲線(xiàn)Fig.2 Fitting curve based on S-G Filter

1.1.3參數(shù)的彩色編碼和改進(jìn)處理

通過(guò)上面的步驟，獲得了ROI內(nèi)的所有像素點(diǎn)的參數(shù)值。下面給出彩色編碼的一般過(guò)程：設(shè)彩色編碼一共N階。將獲得的所有I值計(jì)算最大值Imax和最小值Imin，并計(jì)算兩者的差值V，然后對(duì)某個(gè)點(diǎn)的I值，它的編碼序列為

j=N(I-Imin)/V(j取整數(shù))

(6)

為了突出感興趣的區(qū)域，具體編碼為低的值采用藍(lán)色，高的值為紅色。采用藍(lán)-綠、 黃-紅漸變編碼，一共512階。下面以參數(shù)PI為例，說(shuō)明計(jì)算的過(guò)程。將獲得的所有PI 值，計(jì)算最大值Imax和最小值Imin，然后對(duì)某個(gè)點(diǎn)的強(qiáng)度I值，根據(jù)傳遞函數(shù)獲取它的編碼H(x,y)。傳遞函數(shù)H(x,y)建立RGB 三基色與達(dá)峰強(qiáng)度間的映射關(guān)系，然后再和ROI外的其他區(qū)域合成為彩色圖像，從而達(dá)到彩色編碼顯示的目的。

下面采用藍(lán)-綠-黃-紅線(xiàn)性漸變編碼，傳遞函數(shù)H(x,y)表示為

(7)

式中，Imin為當(dāng)前ROI最小的達(dá)峰強(qiáng)度，Imax為最大的達(dá)峰強(qiáng)度，I為當(dāng)前的峰值強(qiáng)度，RGB(R,G,B)為三色漸變編碼，(x,y)代表ROI中的像素。

通過(guò)計(jì)算，就得到所有點(diǎn)的彩色編碼。對(duì)區(qū)域內(nèi)所有的像素進(jìn)行編碼后，在原來(lái)的造影圖像上進(jìn)行疊加，就得到了PI的彩色編碼圖。同樣，也可以獲得另外的參數(shù)。

本研究對(duì)獲取的超聲造影數(shù)據(jù)顯示關(guān)鍵幀數(shù)據(jù)，利用鼠標(biāo)勾勒選定ROI，再對(duì)獲得的ROI內(nèi)每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，然后編碼獲得其成像圖。為了突出顯示感興趣區(qū)和便于觀(guān)察，其中AUC和PI采用最大值紅色編碼進(jìn)行改進(jìn)處理，時(shí)間值TTP和MTT 采用最小值紅色編碼進(jìn)行處理。圖3顯示正常肝臟中含有動(dòng)脈和門(mén)脈造影參數(shù)灌注成像圖，包含AUC、PI和TTP等典型參數(shù)。圖中直觀(guān)地顯示了肝內(nèi)門(mén)靜脈及肝動(dòng)脈分支、肝實(shí)質(zhì)的血流灌注特征，包括肝內(nèi)血管灌注參數(shù)AUC、PI和TTP，均明顯高于肝實(shí)質(zhì)，但感興趣區(qū)內(nèi)的灌注強(qiáng)度和灌注時(shí)相均為多種色彩的混合，直觀(guān)而形象地說(shuō)明了ROI內(nèi)灌注的不均質(zhì)特征。

圖3 肝臟超聲造影灌注參數(shù)成像。(a)肝內(nèi)血管及肝實(shí)質(zhì)造影；(b) AUC成像；(c) PI成像；(d) TTP成像Fig.3 Parameters perfusion imaging of liver. (a) Contrast-enhanced imaging of intrahepatic vessels and liver parenchyma; (b) AUC perfusion imaging; (c) PI perfusion Imaging; (d) TTP perfusion Imaging

1.2 病例資料

選擇來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的15例肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinomas, HCC)的超聲造影數(shù)據(jù)，年齡為27～65歲，均為手術(shù)病理證實(shí)。超聲造影信號(hào)獲取方法：使用Philips iU22超聲成像系統(tǒng)，C5-1凸陣探頭，頻率2～4 MHz。常規(guī)超聲選擇確定最適宜觀(guān)察的切面，用20G針于肘前靜脈團(tuán)注入2.4 mL造影劑聲諾維(SonoVue; Bracco, Milan, Italy)，隨后快速注射5 mL生理鹽水。動(dòng)態(tài)觀(guān)察肝實(shí)質(zhì)及病灶的增強(qiáng)表現(xiàn)，錄制至少150 s的動(dòng)態(tài)圖像，并以DICOM格式存檔、輸出，進(jìn)行脫機(jī)定量分析。

首先根據(jù)圖像的活動(dòng)度設(shè)定運(yùn)動(dòng)矯正值及矯正強(qiáng)度，由軟件自動(dòng)完成矯正后，在肉眼觀(guān)察到病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)程度最高的一幀圖像上選擇整個(gè)病灶為ROI，同時(shí)選擇與病灶同樣深度的周?chē)螌?shí)質(zhì)繪制ROI，避開(kāi)偽影、大血管等結(jié)構(gòu)，然后由軟件自動(dòng)擬合獲得TIC曲線(xiàn)及反映灌注時(shí)間和強(qiáng)度的各項(xiàng)灌注參數(shù)：AT、TTP、PI、EI、PT、a2(下降斜率)、a3(上升斜率)、AUC、平均渡越時(shí)間(mean transit time, MTT)，選取擬合度指數(shù)大于0.60的TIC參數(shù)。由3位研究者分別進(jìn)行定量分析，采用雙向方差分析和組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)，以比較不同研究者之間結(jié)果的差異。

圖4 肝細(xì)胞癌超聲造影參數(shù)灌注成像。(a) 肝細(xì)胞癌超聲造影(左)及腫瘤灌注TIC曲線(xiàn)(右)；(b) AUC成像；(c) PI成像；(d) TTP成像Fig.4 Parameters perfusion imaging of hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. (a) Contrast-enhanced ultrasound image (left) and time intensity curve (right) of hepatocellular carcinoma; (b) AUC perfusion imaging; (c) PI perfusion imaging; (d) PI perfusion imaging

2 結(jié)果

15例HCC病灶與周?chē)螌?shí)質(zhì)的超聲造影血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均成功獲得，即擬合度指數(shù)大于0.60。圖4顯示了HCC超聲造影不同灌注參數(shù)的彩色編碼。

為評(píng)估該軟件定量分析方法的穩(wěn)定性，比較了3位研究者分別對(duì)15個(gè)HCC病灶的分析結(jié)果(見(jiàn)表1)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，所有參數(shù)的ICC>0.80。

表1SGCQ軟件定量分析的穩(wěn)定性評(píng)估

Tab.1ThestabilitytestofperfusionanalysisbasedonS-Gfilter

參數(shù)研究者1研究者2研究者3ICCa20.09±0.040.09±0.050.10±0.040.86a36.51±3.876.30±3.646.71±3.120.90AUC1989±8032003±7651869±7690.80MTT43.68±5.2143.52±4.9244.25±4.470.93PT20.04±12.4420.54±11.7519.10±12.610.83EI184.2±56.6185.5±56.3183.1±53.40.94

3 討論和結(jié)論

超聲造影檢查簡(jiǎn)便安全，在肝腫瘤診斷和治療方面已在臨床上推廣，并得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可和好評(píng)，具有很高的臨床價(jià)值[12-13]。諸多研究報(bào)道認(rèn)為，超聲造影診斷肝腫瘤的敏感性和準(zhǔn)確性可與增強(qiáng)CT相媲美，并可用于肝癌非手術(shù)治療后的療效評(píng)估[12-16]。然而，早期的超聲造影鑒別診斷肝腫瘤和評(píng)估療效都是通過(guò)肉眼觀(guān)察肝腫瘤與周?chē)螌?shí)質(zhì)灌注增強(qiáng)和廓清的時(shí)相及相對(duì)強(qiáng)度來(lái)判斷的，具有一定的主觀(guān)性和粗略性[12-16]。對(duì)于灌注差別較小的腫瘤及其治療早期的療效變化，肉眼很難辨別其微小差別，故不能準(zhǔn)確判斷腫瘤的治療效果[17]。隨著近年來(lái)腫瘤微創(chuàng)治療和帶瘤生存概念在臨床上的推廣應(yīng)用，及時(shí)、準(zhǔn)確且無(wú)創(chuàng)地判斷腫瘤非手術(shù)治療后的療效具有極大的臨床意義[18-20]。以往的超聲造影定量分析都是假設(shè)感興趣區(qū)(ROI)內(nèi)的灌注是均質(zhì)的，定量分析時(shí)首先計(jì)算ROI內(nèi)的平均造影強(qiáng)度，再獲取灌注參數(shù)[18-20]。但是，臨床實(shí)踐中腫瘤內(nèi)部血流灌注通常并不均勻，腫瘤治療后的反應(yīng)亦是不均勻的，故以往的超聲造影定量分析軟件不能客觀(guān)精確地反映腫瘤治療后的療效。

在臨床研究中使用不同的定量分析方法，需要在超聲造影的原始大數(shù)據(jù)中獲取具有臨床意義的定量分析參數(shù)，可行性和準(zhǔn)確性是需要強(qiáng)調(diào)的?；赟-G濾波理論分析的最大特點(diǎn)是：在濾噪平滑的同時(shí)確保信號(hào)的主瓣寬度，不會(huì)降低信號(hào)的輸出分辨率，保持時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)的形狀和寬度，即確保在提高信號(hào)輸出質(zhì)量的同時(shí)不改變?cè)夹盘?hào)的特征[8-11]。本研究采用S-G濾波器對(duì)超聲造影原始數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑除噪和邏輯識(shí)別，獲得灌注成像系列參數(shù)，繼而進(jìn)行像素級(jí)彩色編碼顯示，實(shí)現(xiàn)數(shù)秒鐘內(nèi)完成對(duì)幾萬(wàn)個(gè)像素點(diǎn)分析的目標(biāo)，并在造影強(qiáng)度分析的同時(shí)確保腫瘤灌注增強(qiáng)的形態(tài)和趨勢(shì)不變。針對(duì)ROI區(qū)域非均質(zhì)的情況，結(jié)合參數(shù)的彩色編碼，可以獲得并直觀(guān)顯示局部的壞死和存活區(qū)域等非均質(zhì)區(qū)域，分析不同腫瘤區(qū)域的灌注特征，與以往的分析方法相比[7, 9, 11]，有利于進(jìn)一步精確地追加治療。ROI的選擇和確定由操作者主觀(guān)經(jīng)驗(yàn)判斷變?yōu)椴噬幋a客觀(guān)判斷，提高了分析的準(zhǔn)確性和結(jié)果顯示的直觀(guān)性。15例肝細(xì)胞癌患者的超聲造影動(dòng)態(tài)影像定量分析結(jié)果顯示，該分析軟件能夠分析獲得反映肝癌病灶灌注時(shí)間和強(qiáng)度的多個(gè)灌注參數(shù)，如AT、TTP、PI、EI、PT、a2、a3、AUC、MTT等，從數(shù)量上客觀(guān)反映肝細(xì)胞癌病灶的灌注和廓清過(guò)程；同時(shí)能獲得超聲造影不同灌注參數(shù)的彩色編碼圖，形象而直觀(guān)。另外，本研究比較了3位研究者對(duì)同一腫瘤的分析結(jié)果，經(jīng)統(tǒng)計(jì)所有參數(shù)的ICC均大于0.80，提示該分析方法具有較高的穩(wěn)定性。該方法在速度和時(shí)間方面采用統(tǒng)一的模型曲線(xiàn)，只需計(jì)算一次系數(shù)，對(duì)所有像素點(diǎn)采用統(tǒng)一的分析模型，使數(shù)據(jù)具有可比性，并保持時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)的形狀和極值點(diǎn)，信息量大，準(zhǔn)確性高，分析速度快，且克服了人為選擇ROI的粗略和不足。

總之，本研究給出一種基于S-G濾波的造影定量分析參數(shù)編碼的方法：首先獲取像素點(diǎn)的時(shí)間強(qiáng)度曲線(xiàn)，再使用快速的S-G濾波擬合獲得灌注參數(shù)，然后進(jìn)行彩色編碼，最后獲得肝臟超聲造影各項(xiàng)參數(shù)的灌注成像，從而準(zhǔn)確量化和直觀(guān)顯示超聲造影的灌注成像參數(shù)。