胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力患者預(yù)后的臨床研究

袁東風(fēng) 谷志濤 梁光輝 方文濤 李印 中國(guó)胸腺腫瘤研究協(xié)作組

所有胸腺瘤都是惡性腫瘤[1]，其發(fā)病率未知。占前縱隔腫瘤的47%[2-3]。胸腺瘤可發(fā)生于任何年齡，集中發(fā)病年齡為35歲-70歲。男女發(fā)病率大致相等，老年人中女性發(fā)病率高于男性[4]。其增殖緩慢，常與良性腫瘤混淆。胸腺瘤約1/3合并重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis,MG），外科切除可改善大多數(shù)MG患者的臨床癥狀。德國(guó)學(xué)者最早提出了胸腺瘤與MG之間有相關(guān)關(guān)系這一論點(diǎn)，但到目前為止其原因還不清楚[5]。本文通過(guò)回顧分析ChART數(shù)據(jù)庫(kù)1992年-2012年20年胸腺瘤患者資料，有完整資料者875例，按2004年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，探討胸腺瘤合并MG患者的組織學(xué)分型、臨床分期特點(diǎn)、臨床切除狀況、術(shù)后輔助治療情況及其預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組行胸腺瘤切除術(shù)875例。男性439例，女性436例；年齡15歲-83歲，平均年齡（50.9±12.0）歲。其中胸腺瘤合并MG 199例，男性99例，女性100例；胸腺瘤未合并MG 676例，男性340例，女性336例。

1.2 方法

1.2.1 組織學(xué)分型 按WHO（2004）分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，其中A型59例，AB型267例，B1型132例，B2型178例，B3型239例。

1.2.2 Masaoka分期 I期：肉眼見(jiàn)完整的包膜，無(wú)鏡下包膜外侵犯；II期：鏡下侵出包膜或肉眼見(jiàn)侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜；III期：肉眼見(jiàn)侵犯臨近結(jié)構(gòu)（如：心包、大血管或肺）；IVa期：胸膜腔播散（胸膜或心包轉(zhuǎn)移)；IVb期：淋巴或血行轉(zhuǎn)移，胸腔外播散（以骨轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)）。本文病例其中I期400例，II期209例，III期210例，IV期56例。

1.2.3 手術(shù)切除方式 包括胸腺擴(kuò)大切除和胸腺瘤切除。胸腺擴(kuò)大切除包括全部胸腺組織和前縱隔脂肪組織（上至甲狀腺下極，下達(dá)膈肌，兩側(cè)邊界為膈神經(jīng)），胸腺瘤切除是僅僅完整切除腫瘤，未切除全部胸腺組織和前縱隔脂肪組織。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 針對(duì)胸腺瘤各組織學(xué)分型所伴隨的MG、不同手術(shù)方式、Masaoka病理分期及術(shù)后輔助治療等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用SPSS 19.0軟件，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存差異采用Logrank法。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胸腺瘤組織學(xué)分型和臨床特征 本組患者共875例，男性439例，女性436例，男：女=1.006：1，年齡15歲-83歲，平均年齡（50.9±12.0）歲。其中胸腺瘤合并MG為22.7%（199/875），胸腺瘤未合并MG為87.3%（676/875）；胸腺瘤組織學(xué)分型與MG發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

2.2 胸腺瘤組織學(xué)分型與Masaoka病理分期的關(guān)系 胸腺瘤組織分型與Masaoka病理分期具有相關(guān)性。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

2.3 MG與WHO組織學(xué)分型的關(guān)系 按WHO組織學(xué)分型本組合并有MG患者為：A型6例（10.17%），AB型43例（16.10%），B1型27例（20.45%），B2型58例（32.58%），B3型65例（27.20%）。胸腺瘤組織學(xué)分型與MG有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.908,P＜0.001），見(jiàn)表2。

2.4 MG與Masaoka病理分期的關(guān)系 根據(jù)Masaoka病理分期本組中合并有MG的患者為：I期85例（21.25%）、II期49例（23.44%）、III期53例（25.24%）、IV期12例（21.43%）。胸腺瘤是否伴有MG與Masaoka病理分期無(wú)相關(guān)性 （χ2=1.365,P=0.714），見(jiàn)表3。

2.5 MG與是否行胸腺擴(kuò)大切除的關(guān)系 本組合并MG共199例，所有資料完整192例，其中胸腺擴(kuò)大切除者170例，有效（MG好轉(zhuǎn)）164例，無(wú)效（MG無(wú)變化或惡化）6例，有效率96.47%；胸腺瘤切除者22例，有效（MG好轉(zhuǎn)）15例，無(wú)效（MG無(wú)變化或惡化）7例，有效率68.18%?？偟挠行蕿?3.23%。行胸腺擴(kuò)大切除患者M(jìn)G治療效果優(yōu)于胸腺瘤切除患者，兩者M(jìn)G治療的有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.695,P＜0.001）。

2.6 MG與術(shù)后輔助治療的關(guān)系 199例MG患者中行術(shù)后輔助化療13例，行術(shù)后輔助放療96例。進(jìn)一步的分析顯示術(shù)后輔助化療、放療并不能改善MG的療效（χ2=1.618,P=0.218; χ2=1.529,P=0.376）。

2.7 生存分析 875例胸腺瘤患者總的5年生存率是0.89。與預(yù)后有關(guān)的因素的Kaplan-Meier生存分析結(jié)果見(jiàn)圖1-圖4。生存分析結(jié)果表明預(yù)后與臨床分期（P＜0.05）、病理組織學(xué)分型（P＜0.05）、臨床切除狀態(tài)（P＜0.001）均相關(guān)，而是否合并MG（P=0.736）、是否行胸腺擴(kuò)大切除（P=0.213）、術(shù)后輔助放療（P=0.538）與預(yù)后無(wú)相關(guān)，術(shù)后輔助化療與差的預(yù)后相關(guān)（P＜0.001）。而對(duì)于MG患者術(shù)后化療或放療并不影響其預(yù)后（P=0.150,P=0.424）。

3 討論

胸腺瘤的預(yù)后較好，有研究報(bào)道其10年的總生存率達(dá)0.73（95%CI: 0.69-0.75）[6]。本研究875例胸腺瘤患者的5年總生存率為0.89。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示Massoka分期、WHO組織學(xué)分型和臨床切除狀態(tài)為影響其預(yù)后的因素，而是否合并MG和術(shù)后輔助放療并不影響胸腺瘤患者的預(yù)后，術(shù)后輔助化療為不良預(yù)后因素。對(duì)MG治療效果分析顯示，胸腺擴(kuò)大切除可以改善MG患者M(jìn)G的療效。之前有文獻(xiàn)分析了ChART數(shù)據(jù)庫(kù)中胸腺瘤合并MG患者的預(yù)后[7]，但其包括了胸腺癌的患者，因胸腺瘤和胸腺癌的生物學(xué)形態(tài)和臨床預(yù)后有較大差別，一起分析會(huì)造成結(jié)果存在較大的偏倚。目前更多的學(xué)者主張?jiān)趯?duì)胸腺腫瘤的治療和預(yù)后進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)該把

胸腺瘤和胸腺癌分開(kāi)。胸腺瘤合并MG的患者的預(yù)后應(yīng)該包括腫瘤學(xué)的生存結(jié)果和MG的治療效果評(píng)價(jià)。本文排除了胸腺癌的患者，并且對(duì)MG的治療效果進(jìn)行了分析，結(jié)果更有說(shuō)服力。

表1 胸腺瘤病理組織學(xué)分類(lèi)與臨床分期的關(guān)系Tab 1 Relationship between histopathological classification and clinical stages

表2 WHO病理分型與MG關(guān)系Tab 2 Relationship between WHO classification and MG

表3 Masaoka分期與MG關(guān)系Tab 3 Relationship between Masaoka staging and MG

圖1 Massoka分期和WHO分型相關(guān)的生存曲線。A：不同Massoka分期生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)；B：不同WHO分型生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。Fig 1 Survival curves associated with Massoka staging and WHO typing.A: There was significant difference in survival rates among different Massoka stages (P＜0.05); B: There was significant difference in survival rates among different WHO subtypes (P＜0.05).

圖2 是否合并MG總體生存無(wú)明顯差異（P=0.213)Fig 2 There was no significant difference in overall survival between MG and Non-MG (P=0.213)

關(guān)于MG對(duì)胸腺瘤預(yù)后的影響尚無(wú)定論[8,9]。以前的研究結(jié)果和最近的并不一致[10-12]。過(guò)去認(rèn)為MG是胸腺瘤預(yù)后的不良因素，因?yàn)閲g(shù)期肌無(wú)力危象等導(dǎo)致圍術(shù)期死亡率增加。近些年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為MG癥狀有利于胸腺瘤的早診早治，從而使手術(shù)完整切除率較高，患者預(yù)后反而較好[12-14]。本研究結(jié)果顯示MG并不影響胸腺瘤患者的預(yù)后，MG與Massoka分期無(wú)相關(guān)性，MG與WHO組織學(xué)分型相關(guān)。本研究中MG的發(fā)生率B2型＞B3型＞B1型＞AB型＞A型，這與以前的研究結(jié)果一致[15-17]。有關(guān)術(shù)后輔助放療至今仍有爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道完整切除的胸腺瘤患者放療并不能帶來(lái)生存獲益[18]。但也有專(zhuān)家認(rèn)為對(duì)于完整切除的Massoka分期IIb期以上的胸腺瘤患者，術(shù)后輔助放療雖然不能改善總生存，但可以改善無(wú)進(jìn)展生存[19]。

胸腺瘤的切除與MG的療效是一個(gè)有趣的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示胸腺瘤切除術(shù)后MG有效率為93.2%，行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后MG有效率為68.2%。術(shù)后輔助放化療被證明不能改變MG的療效。以前的研究報(bào)道了術(shù)前未合并MG的患者術(shù)后可能發(fā)生MG，發(fā)生率有1.0%-28%[20-25]。這意味著胸腺瘤并不是MG發(fā)生的唯一原因，還有其他的機(jī)制參與MG的發(fā)生發(fā)展。胸腺的免疫調(diào)節(jié)作用依靠CD4+T淋巴細(xì)胞[26,27]。有學(xué)者認(rèn)為胸腺瘤切除術(shù)后使這種免疫調(diào)節(jié)消失，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)和產(chǎn)生抗體增加[28]。另外有研究表明胸腺瘤周?chē)窘M織中存在異位胸腺或微小胸腺瘤可能是導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力或肌無(wú)力危象的原因[24]。因此胸腺擴(kuò)大切除應(yīng)為胸腺瘤合并MG患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，這不僅是由于腫瘤學(xué)的考慮而是可以改善MG的治療效果。

圖3 是否行胸腺擴(kuò)大切除和臨床切除狀況相關(guān)的生存曲線。A：行胸腺擴(kuò)大切除并不能改善胸腺瘤患者的預(yù)后（P=0.736)；B：不同臨床切除狀況的生存分析顯示,R0切除患者預(yù)后相對(duì)較好（P＜0.001)。Fig 3 Survival curves associated with extended thymectomy and clinical resection.A: Extended thymectomy does not improve the prognosis of patients with thymoma (P=0.736)； B: Different clinical conditions resection and survival analysis showed that patients with R0 resection and relatively good prognosis (P＜0.001).

圖4 輔助化、放療相關(guān)的生存曲線。A：行術(shù)后輔助化療與未行術(shù)后輔助化療患者的生存比較顯示,未行術(shù)后輔助化療患者預(yù)后相對(duì)較好（P＜0.001)；B: 行術(shù)后輔助放療與未行術(shù)后輔助放療患者的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異（P=0.538)；C：MG患者術(shù)后行輔助化療與未行術(shù)后輔助化療的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異（P=0.150)；D: MG患者術(shù)后行輔助放療與未行術(shù)后輔助放療的生存比較顯示,二者生存無(wú)差異（P=0.424)。Fig 4 Survival curve associated with adjuvant chemotherapy and adjuvant radiotherapy.A: The survival of patients who received adjuvant chemotherapy and without adjuvant chemotherapy showed that the prognosis of patients who did not undergo adjuvant chemotherapy was relatively good (P＜0.001); B: Survival comparison between adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in patients showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.538); C: Survival comparison between adjuvant chemotherapy and non adjuvant chemotherapy after MG showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.150); D: Survival comparison between adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in MG patients showed that there was no difference in survival between the two groups (P=0.424).

本研究是回顧性分析，患者資料來(lái)自ChART數(shù)據(jù)庫(kù)20年的資料?；颊哔Y料時(shí)間跨度較大，一些患者因?yàn)樾畔⒉蝗慌懦谕?，這使我們的資料存在選擇偏倚。

總之，胸腺瘤患者的預(yù)后與Massoka分期和WHO分型相關(guān)，而合并MG與術(shù)后輔助放療對(duì)胸腺瘤的預(yù)后影響不大，術(shù)后輔助化療是預(yù)后不良的因素。胸腺擴(kuò)大切除并不影響胸腺瘤的預(yù)后，而會(huì)改善合并MG胸腺瘤患者的MG治療效果。