鎳催化鹵化物和類鹵化物的硼化反應(yīng)研究

范陳銳,沈婭

（合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，安徽合肥230009）

芳基硼酸作為試劑和目標(biāo)產(chǎn)物正變得越來(lái)越重要，這種特殊的化合物在多種反應(yīng)中被用到，包括Petasis-Borono Mannich反應(yīng)、Chan-Lam耦合反應(yīng)、共軛加成反應(yīng)[1]，以及多種重要的交叉偶聯(lián)反應(yīng)[5]。除了作為試劑外，硼酸在生物和醫(yī)藥上的應(yīng)用也扮演著越來(lái)越重要的角色[2]。

傳統(tǒng)的合成芳基硼酸的方法是用相應(yīng)的鹵化物或三烷基硼酸鹽，通過(guò)金屬與鹵素的交換法，還需要使用有機(jī)鋰或有機(jī)鎂試劑[3]。雖然該方法使用較廣泛，但其對(duì)官能團(tuán)的容忍性有一定的限制，與結(jié)構(gòu)中嵌入敏感官能團(tuán)的分子不相容[4]。過(guò)渡金屬催化硼化已經(jīng)成為一種可行的合成硼化合物方法，甚至包含合成一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子。銠[5]和銥[6]同樣可以催化硼化反應(yīng)來(lái)獲得芳基硼和雜芳基硼衍生物。然而這些反應(yīng)的選擇性是由芳基系統(tǒng)的空間和電子效應(yīng)決定的，使這些方法均有其局限性。為了克服這些局限，由銅[7]、鎳[8]和鈀[9]催化芳基、雜芳基鹵化物的Miyaura硼化反應(yīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。無(wú)論考慮高選擇性還是官能團(tuán)的兼容性，這些方法中都用到雙（頻哪醇）二硼、頻哪醇硼或者是新戊基乙二醇硼烷作為硼源，以獲得初步硼酸鹽[10]。

最近報(bào)道開(kāi)發(fā)了一種直接的方法，通過(guò)鈀催化芳基、雜芳基鹵化物與四羥基二硼的硼化反應(yīng)合成芳基硼酸[11]，反應(yīng)條件為0.1 mol%～5 mol%的鈀催化劑，3當(dāng)量的四羥基二硼，溫度80℃。在多數(shù)情況下反應(yīng)是高效的，但在芳基鹵化物中嵌入醛、酮官能團(tuán)時(shí)，因副產(chǎn)物生成會(huì)降低反應(yīng)產(chǎn)率。此外，雜芳基鹵化物被限制于僅是含有氮原子的底物，例如喹啉和吲哚；而像呋喃、噻吩衍生物則不能被硼化。

由于鈀的成本高昂以及對(duì)底物的一些要求，迫使我們致力于開(kāi)發(fā)一種由鎳催化芳基、雜芳基鹵化物與四羥基二硼的硼化反應(yīng)。以往報(bào)道用鎳催化的硼化反應(yīng)，不僅用到雙（頻哪醇）二硼、頻哪醇硼或者是新戊基乙二醇硼烷作為硼源，還要使用鋅和三甲基（2,2,2-三氟乙氧基）硅烷作為添加劑，并加熱到100℃～110℃反應(yīng)。此外，盡管之前報(bào)道過(guò)室溫下銅催化的硼化反應(yīng)，但其對(duì)底物的范圍，特別是雜芳基鹵化物以及帶有敏感官能團(tuán)的反應(yīng)物都有一定的限制。這些方法不僅使用了效率更低的雙（頻哪醇）二硼，且大多應(yīng)用于芳基碘化物。本文研究一種溫和的、具有經(jīng)濟(jì)效益的鎳催化芳基、類芳基鹵化物與四羥基二硼的硼化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

IKA-RCT型加熱磁力攪拌器；SHZ-D型循環(huán)水式真空泵；RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；BS124S型電子天平；Varian Mercury-600 MHz核磁共振儀；薄層硅膠GF 254板；柱層析所用硅膠為青島海洋化工公司（200～300目）或梯希愛(ài)（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司（球形，60μm，用于快速分離色譜）產(chǎn)品。

4-溴苯乙酮、四羥基二硼、4-溴苯甲醚、4-溴甲苯、1,3-雙（二苯基膦丙烷）二氯化鎳、三苯基膦、氫氧化鉀、乙醇、4-溴苯甲醛等。二氯甲烷、石油醚（60℃～90℃）、乙酸乙酯使用前重蒸處理。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在史萊克微量反應(yīng)管中，稱量加入NiCl2（DPPP）（1.6 mg，0.003 mmol，1 mol%）、PPh3（1.6 mg，0.006 mmol，2 mol%）、B2（OH）4（40 mg，0.45 mmol，1.5 eq）、鹵化物（0.3 mmol，1.0 eq），再量取5 mL乙醇加入。反應(yīng)管通入惰性氣體脫氣約10 min后，注入氫氧化鉀的甲醇溶液，密封，在80℃下反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻并加入氫氧化鈉的水溶液，洗滌、過(guò)濾得到水相溶液，滴入2 N的稀鹽酸水溶液，至pH呈顯中性，加入乙酸乙酯萃取得到有機(jī)相，干燥、旋蒸即得到硼酸產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

我們使用鎳催化四羥基二硼與4-溴苯乙酮反應(yīng)來(lái)優(yōu)化硼化反應(yīng)的條件，通過(guò)微量反應(yīng)，篩選一系列鎳催化劑、配體、堿以及溶劑，獲得最優(yōu)的、綠色的反應(yīng)條件。經(jīng)廣泛篩選后，表明1,3-雙（二苯基膦丙烷）二氯化鎳、三苯基膦、氫氧化鉀在乙醇中80℃反應(yīng)是最有效的，以較高的產(chǎn)率得到所需的硼酸產(chǎn)物。

將 4-溴苯乙酮（0.3 mmol）、四羥基二硼（1.5 eq）、1 mol%DPPP.NiCl2、2 mol%PPh3、1.0 eq 的氫氧化鉀（2N的甲醇溶液），80℃下在經(jīng)脫氣的乙醇（5 mL）中反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后，洗滌、萃取得到硼酸產(chǎn)物，產(chǎn)率92%（表1，條目1）。更重要的是，該方法中所用到的試劑均為價(jià)格低廉、在空氣中穩(wěn)定的試劑，避免了使用手套箱和超干溶劑。此外，與其他的鎳催化硼化反應(yīng)相比，該反應(yīng)不使用金屬添加劑。隨后，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，研究了鎳催化吸電子溴化物的硼化反應(yīng)（表1）。值得注意的是，此前報(bào)道的芳基鹵化物的硼化反應(yīng)都沒(méi)有包含醛類。

接下來(lái)，對(duì)富電子和電中性的芳基溴化物使用該方法來(lái)進(jìn)行測(cè)試。在分子中含有羥基或胺自由基時(shí)，反應(yīng)需要使用3 mol%鎳催化劑，在該反應(yīng)條件下得到較好的產(chǎn)率（表2）。

表1 鎳催化吸電子溴化物的硼化反應(yīng)

表2 鎳催化富電子和電中性溴化物的硼化反應(yīng)

我們將反應(yīng)物的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大到雜芳基溴化物（表3）。改進(jìn)反應(yīng)條件，各種雜芳基如噻吩、呋喃、吲哚、吡啶和氮雜吲哚都以很好的產(chǎn)率進(jìn)行了硼酸化反應(yīng)。據(jù)我們所知，就目前報(bào)道的文獻(xiàn)來(lái)看，表3中的實(shí)例代表了雜芳基體系中范圍最廣的底物。

表3 鎳催化類芳基溴化物的硼化反應(yīng)

此外，我們利用已經(jīng)優(yōu)化好的條件來(lái)測(cè)試更易購(gòu)買、價(jià)格也更為便宜的芳基和雜芳基氯化物（表4）。芳基氯化物含有氟、醚、醛、噻吩和吲哚等嵌入其結(jié)構(gòu)中，得到硼酸產(chǎn)物的產(chǎn)率也在中等以上。通常選擇氯化物作為親電體時(shí)，對(duì)比于相應(yīng)的溴化物需要更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間和更高的反應(yīng)溫度。然而對(duì)于兩種鹵化物，我們均可以在相同的條件下將其硼化。

表4 鎳催化類芳基、類芳基氯化物的硼化反應(yīng)

3 結(jié)論

綜上所述，使用鎳催化四羥基二硼進(jìn)行硼化反應(yīng)，優(yōu)化條件可以使各種芳基、雜芳基溴化物以及氯化物有效地硼酸化，而且所使用的試劑均是空氣穩(wěn)定的。與鈀催化劑相比，鎳催化劑的成本更低，在工業(yè)上更具有經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。