肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌的研究進(jìn)展

崔康健 杜成友

摘要：肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，死亡率居所有惡性腫瘤前列。肝動(dòng)脈化療栓塞和射頻消融是兩種常用的肝癌非手術(shù)治療方法，隨著技術(shù)的不斷成熟，兩者聯(lián)合治療肝癌的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，且應(yīng)用越來越廣泛。本文就肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為肝癌的治療提出新的思路與途徑。

關(guān)鍵詞：肝癌；非手術(shù)治療；TACE；RFA

中圖分類號(hào)：R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.005

文章編號(hào)：1006-1959（2018）09-0016-05

Abstract：Liver cancer is one of the most common malignancies in China.Mortality ranks at the forefront of all malignancies.Hepatic arterial chemoembolization and radiofrequency ablation are two commonly used non-surgical treatment methods for liver cancer.As the technology continues to mature， the advantages of the two combined treatment of liver cancer gradually emerge，and more and more widely used.This article reviews the current status of hepatic arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in the treatment of liver cancer，with a view to presenting new ideas and approaches for the treatment of liver cancer.

Key words：Liver cancer；Non-surgical treatment；TACE；RFA

肝癌（liver cancer）是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除為其首選的治療方式。但由于肝癌發(fā)病早期無典型癥狀，病情發(fā)展較隱匿，大部分患者（約70%～80%）確診肝癌后已失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1-4]，只能選擇介入化療栓塞、局部消融、放射治療、靶向藥物治療等治療方式。其中，肝動(dòng)脈化療栓塞（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是兩種主要的非手術(shù)治療方法。兩者在臨床工作中的應(yīng)用各有利弊，而聯(lián)合治療可取長(zhǎng)避短。本文就肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療肝癌的優(yōu)勢(shì)、適應(yīng)證、禁忌證、效果評(píng)價(jià)等多個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1概述

1.1 TACE介紹 對(duì)于不宜手術(shù)的肝癌患者，TACE是目前非手術(shù)治療中的首選方法[3，4]。經(jīng)介入方式可栓塞腫瘤的分支血管，抑制肝癌的進(jìn)一步進(jìn)展，同時(shí)局部高濃度的化療藥物，在抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的同時(shí)，也能殺滅部分癌細(xì)胞，較全身性靜脈化療有非常顯著的效果[3]。TACE經(jīng)過對(duì)腫瘤血供的阻斷，以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅，促進(jìn)腫瘤的壞死、凋亡。然而，由于肝臟腫瘤供血血管的不完全栓塞，以及腫瘤多重血供、側(cè)支循環(huán)的形成等原因，導(dǎo)致腫瘤的完全壞死率較低。殘留的腫瘤細(xì)胞，可能導(dǎo)致腫瘤局部進(jìn)一步的進(jìn)展或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 RFA介紹 腫瘤局部消融在肝癌的治療中療效顯著，其中RFA的應(yīng)用尤為廣泛。RFA通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的離子振蕩，對(duì)局部組織進(jìn)行熱燒灼，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的壞死，達(dá)到減瘤、滅瘤的作用[5]。部分研究表明[6，7]，早期肝癌患者使用RFA治療，其生存率與手術(shù)無明顯差別，但并發(fā)癥的發(fā)生明顯低于手術(shù)治療。然而，Qi等[8]的Meta分析結(jié)果顯示，小肝癌患者接受手術(shù)切除治療后，其總體生存率和無瘤生存率均明顯高于接受RFA治療的患者。射頻消融需在彩超或CT等方式引導(dǎo)下進(jìn)行，可能出現(xiàn)部分微小病灶不能被發(fā)現(xiàn)及破壞，導(dǎo)致原發(fā)病灶或衛(wèi)星病灶的殘留。隨著腫瘤大小的增加，使用RFA達(dá)到完全消融的可能性會(huì)迅速降低。腫瘤直徑≤2 cm的患者，RFA治療后的完全緩解率約為90%；但是腫瘤直徑>2 cm的患者，其治療效果欠佳，完全緩解率僅為20%～40%[9]。為了更好的控制局部腫瘤的進(jìn)展，需要盡可能的達(dá)到腫瘤的完全凝固壞死，并獲得足夠的安全邊界。然而對(duì)于較大的腫瘤，單用RFA達(dá)到完全緩解是十分困難的。

2 TACE和RFA聯(lián)合治療的必要性

根據(jù)兩種治療方式的優(yōu)勢(shì)及不足，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌可以相互補(bǔ)充、相互協(xié)同。據(jù)Roayaie等[10]的研究報(bào)道，在腫瘤直徑≥3 cm的肝癌患者中，有29%的病灶伴有局部血管侵犯，有12%的局部病灶伴有衛(wèi)星病灶。同時(shí)，不完全的消融將增強(qiáng)肝癌的侵襲性和轉(zhuǎn)移性[11]，導(dǎo)致較差的預(yù)后。

通過TACE栓塞部分腫瘤血管，將減緩腫瘤局部血流速度，同時(shí)降低血流過快帶走大量熱量導(dǎo)致的“熱降效應(yīng)”[12]，從而促進(jìn)RFA的消融效果。RFA對(duì)局部腫瘤細(xì)胞的破壞作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜通透性增加，促進(jìn)化療藥物的吸收及產(chǎn)生效果。加熱也會(huì)增加某些化療藥物的作用強(qiáng)度，使TACE達(dá)到更好的治療效果。

經(jīng)過TACE治療后，由于碘油對(duì)腫瘤區(qū)域的選擇性沉積作用，在熒光鏡或錐束CT下可發(fā)現(xiàn)部分衛(wèi)星病灶，可以彌補(bǔ)超聲引導(dǎo)下射頻消融的不足[13]。同時(shí)，聚集于肝臟腫瘤局部的碘化油含有重離子碘，當(dāng)遇到高強(qiáng)度射頻波時(shí)可產(chǎn)生高溫效應(yīng)，提高消融效率[14]。

TACE聯(lián)合RFA治療肝癌的可重復(fù)性強(qiáng)。兩者均為微創(chuàng)治療，與手術(shù)切除相比，對(duì)患者的基本情況要求稍低，因此可以作為肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或再發(fā)病灶的治療。

3適應(yīng)癥與禁忌癥

隨著TACE和RFA技術(shù)的不斷改進(jìn)及成熟，目前TACE聯(lián)合RFA治療肝癌效果顯著，安全性高。單獨(dú)使用TACE或RFA治療肝癌的禁忌證及禁忌證，也是TACE聯(lián)合RFA治療肝癌的適應(yīng)癥和禁忌證。對(duì)于≤3 cm的小肝癌，尤其是<2 cm的微小肝癌，可不必聯(lián)合TACE而直接行RFA治療，療效與聯(lián)合TACE相同[15]。>3 cm的肝癌為TACE聯(lián)合RFA的適應(yīng)證[16，17]。嚴(yán)重肝功能障礙（Child-Pugh C級(jí)）、嚴(yán)重凝血功能異常、嚴(yán)重腎功能障礙、多器官功能衰竭、腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移、門靜脈主干完全被癌栓栓塞等為其禁忌癥[18]。

4聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇

TACE和RFA聯(lián)合治療，可先行RFA治療，其后評(píng)估治療效果，若發(fā)現(xiàn)殘留病灶后再行TACE治療。王瑜等的前瞻性隊(duì)列研究報(bào)道[19]，RFA后行TACE是安全的，且對(duì)于腫瘤直徑為3～5 cm的肝癌患者，RFA后輔助性TACE能提高患者的無瘤生存率，但總體生存率與單用RFA無顯著差異。由于腫瘤周圍血管豐富，快速的血流帶走大量的熱量，導(dǎo)致RFA治療效果的降低[12]。而TACE治療可減少腫瘤血流[20]，因此先行TACE再行RFA治療肝癌更為各中心接受。

在成功的根除腫瘤和充分保留肝功能的情況下，應(yīng)慎重選擇TACE與RFA治療之間的時(shí)間間隔。兩種治療方法之間間隔較長(zhǎng)的時(shí)間，機(jī)體將會(huì)有足夠的時(shí)間進(jìn)行肝功能恢復(fù)，可能會(huì)保持較良好的肝臟功能。然而，這種方法延長(zhǎng)了住院時(shí)間，或者增加了患者的入院次數(shù)，甚至導(dǎo)致治療效果的降低。相反，短時(shí)間間隔會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)，提高局部治療效果。然而，短時(shí)間間隔可能增加肝功能損害的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

Choe等[9]的研究報(bào)道，聯(lián)合TACE和RFA在治療小于5 cm的肝細(xì)胞癌患者中，采用短期間隔（0～2 d）的方案是安全的。Liu等[21]的研究中，在TACE+RFA組的患者第一次接受TACE治療后，然后在4周內(nèi)接受RFA。Takaki等[22]報(bào)道RFA在TACE治療1～2周后進(jìn)行。

從理論上講，在保證肝功能儲(chǔ)備充足的情況下，最佳的方案是盡可能縮短TACE和RFA治療的時(shí)間間隔，以達(dá)到更好的治療效果。然而，到目前為止，TACE和RFA之間在平衡局部治療效果和安全性方面的時(shí)間間隔還沒有明確的共識(shí)[23-26]。

5療效評(píng)價(jià)方法

依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TACE和RFA聯(lián)合治療的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：治療結(jié)束時(shí)腫瘤消失，持續(xù)1個(gè)月；部分緩解（PR）：治療結(jié)束時(shí)腫塊縮小50%以上，多個(gè)腫塊按最大腫塊測(cè)評(píng)；無變化（SD）：治療結(jié)束時(shí)腫塊縮小或增大小于25%；病情進(jìn)展（PD）：治療結(jié)束時(shí)腫塊增大25%以上[27]。聯(lián)合治療后需復(fù)查肝臟功能、增強(qiáng)CT、MRI、超聲造影等，以評(píng)價(jià)消融效果。也可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，有效地控制腫瘤進(jìn)展。

5.1影像學(xué) Shao等[28]按照治療后的影像學(xué)表現(xiàn)，根據(jù)壞死區(qū)和腫瘤體積的比例，將TACE+RFA治療肝癌的療效分為：完全緩解（CR）：腫瘤組織完全壞死；部分緩解（PR）：腫瘤壞死比率超過80%；病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤壞死率超過50%；病情進(jìn)展（PD）：腫瘤擴(kuò)大或新的腫瘤出現(xiàn)。CR和PR被認(rèn)為治療是有效的，而SD和PD則表示治療是無效的。

多個(gè)研究均報(bào)道[28，29]，DWI聯(lián)合常規(guī)MRI可以提高原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE聯(lián)合RFA治療后新發(fā)小肝癌（≤1 cm）的檢出率，同時(shí)也可以用于聯(lián)合治療效果的評(píng)價(jià)。趙煒等[30]的研究指出，釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI較多層螺旋CT對(duì)術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶的發(fā)現(xiàn)有更高的敏感性。

5.2血清標(biāo)志物 AFP在血液中的濃度與HCC的變化密切相關(guān)，因此其是診斷原發(fā)性肝癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)也可以用于高危人群的篩查。多個(gè)研究[31-33]均提示，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌術(shù)后AFP較術(shù)前顯著降低。同時(shí)也有文獻(xiàn)[34，35]指出，AFP在肝癌的生物學(xué)進(jìn)程中可能具有促進(jìn)侵襲、轉(zhuǎn)移和增值的作用，在肝癌的惡性轉(zhuǎn)化中也扮演了重要的角色。因此，術(shù)后隨訪AFP的變化，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝癌的治療效果及病情進(jìn)展，但對(duì)于AFP陰性的肝癌患者，這種方式是不可行的。

6治療效果

Veltri等[36]的研究報(bào)告稱，TACE和RFA的聯(lián)合治療對(duì)于非早期肝癌的治療有較好的局部反應(yīng)，且生存分析結(jié)果顯示，1年生存率為89.7%，2年生存率為67.1%。Yan等[37]的薈萃分析報(bào)道，TACE與RFA的結(jié)合可以提高肝癌患者的整體生存率，并為肝癌患者提供更好的預(yù)后。Qi等[38]對(duì)多篇Meta分析進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)較單用TACE或RFA，TACE和RFA的聯(lián)合治療可明顯提高患者總體生存率。Liu等[39]的研究也報(bào)道稱，RFA與TACE的結(jié)合可以提高肝癌患者的整體生存率和無復(fù)發(fā)生存率。

黃文浩[40]比較了TACE與RFA聯(lián)合治療組及單用TACE組在中晚期肝癌的治療效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者復(fù)發(fā)率為7.14%，1年、2年、3年生存率分別為87.0%、63.8%、40.1%；而單用TACE組患者復(fù)發(fā)率為25.00%，1年、2年、3年生存率分別為65.2%、42.7%、28.5%。認(rèn)為聯(lián)合治療比單用TACE在治療肝癌疾病上更加安全有效。

因此，TACE聯(lián)合RFA治療使肝癌的消融范圍更廣，效果更佳，在肝癌治療中受到較為廣泛認(rèn)可。

7并發(fā)癥

Siriapisith等[4]的研究比較了TACE聯(lián)合RFA與單用RFA在肝癌治療中的效果，其中兩組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，僅有4例病例出現(xiàn)了輕微的并發(fā)癥，包括穿刺部位血腫1例，包膜下血腫2例，膽管損傷1例。所有這些病例都不需要特殊治療，也不會(huì)延長(zhǎng)住院天數(shù)。

Peng等[16]研究報(bào)道稱，TACE聯(lián)合RFA與單用RFA的患者，其常見并發(fā)癥包括發(fā)熱、疼痛、嘔吐、腹水、胸腔積液、皮膚燒傷等。其他更嚴(yán)重的并發(fā)癥包括膽管狹窄、消化道出血等，以及RFA組的腹腔感染、小腸梗阻。但兩組并發(fā)癥的發(fā)生無明顯差異。

TACE聯(lián)合RFA在肝癌的治療中，其并發(fā)癥的發(fā)生與單獨(dú)使用TACE或RFA并發(fā)癥的種類相似，且并發(fā)癥的發(fā)生率并無明顯差異。

8優(yōu)勢(shì)及展望

TACE和RFA聯(lián)合治療肝癌具有微創(chuàng)、高效以及可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)，在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、不可切除腫瘤等方面均具有良好的效果。希望通過進(jìn)一步的研究，為肝癌的治療提供新的方法。

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收稿日期：2018-2-1；修回日期：2018-2-27

編輯/張建婷