一例大劑量β受體阻斷劑治療TdP患者的病例分析

敬懷志，牟 英

0 引言

尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(TdP)是長QT綜合征(LQTS)的一個(gè)特殊類型，心電圖表現(xiàn)以扭轉(zhuǎn)為特征的多形性室性心動(dòng)過速，是臨床上常見的可致死性心律失常和心性猝死的原因。β受體阻斷劑通過離子通道阻滯作用及控制心室率等作用，對(duì)預(yù)防和治療TdP的發(fā)生和發(fā)展起到了積極的作用。作為一線用藥，β受體阻斷劑在實(shí)際應(yīng)用中還面臨著許多問題。臨床藥師通過文獻(xiàn)查閱，指導(dǎo)1例TdP患者使用大劑量β受體阻斷劑治療成功的案例，探討在TdP治療中，如何結(jié)合患者情況進(jìn)行β受體阻斷劑的選擇及使用，為TdP的藥物治療提供參考。

1 病例摘要

患者，女，63歲，身高165 cm，體重57.5 kg，體重指數(shù)為21.12 kg/m2。主訴：暈厥5+d入院。入院前5+d，患者無明顯誘因出現(xiàn)暈厥，約1+min后緩解，伴心累、心悸、頭昏、全身乏力，休息后無好轉(zhuǎn)。查體：P 45次/min，BP 125/88 mmHg，皮膚輕微黃染，雙肺可聞及少許散在濕啰音，雙下肢無水腫。既往史：過敏性鼻炎、乙型病毒性肝炎、肝硬化代償期，個(gè)人史、家族史等均無特殊。輔助檢查：外院24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖：平均心率47次/min，有竇性停搏、室性早搏、房性早搏，間歇性Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯，交替出現(xiàn)，伴有RonT型室早，短陣尖端扭轉(zhuǎn)性室速，QTc 0.45～0.56 s (圖1)。心臟超聲未見明顯異常。肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 208.9 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 166.2 U/L，總膽紅素(TBil) 43.0 μmol/L，電解質(zhì)、甲功、腎功、血常規(guī)、凝血、心肌標(biāo)記物等未見明顯異常。入院診斷：惡性心律失常：間歇性Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)性室速并心源性暈厥。

治療經(jīng)過：入院第1天，患者有心動(dòng)過緩或長間歇，暫行臨時(shí)起搏器植入術(shù)，為縮短QT間期，抑制TdP的發(fā)作，調(diào)定起搏頻率為90次/min；醫(yī)生立即間斷給予150 mg胺碘酮稀釋后靜脈滴注(2次)糾正室性早搏、房性早搏，效果不佳。臨床藥師建議給予大劑量鹽酸艾司洛爾注射液，靜推負(fù)荷劑量28 mg，按0.3 mg/(kg·min)靜脈泵入10 min后早搏控制。入院第2天，患者未訴心累、心悸、頭昏等特殊不適，血壓102/69 mmHg，動(dòng)態(tài)心電圖：起搏心律，平均心率91次/min，可見室性早搏、短陣室性心動(dòng)過速，未見Ⅱ°、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯，QTc 0.40～0.51 s (圖2、圖3)，考慮患者目前情況穩(wěn)定，臨床藥師建議：口服富馬酸比索洛爾片2.5 mg qd控制心室率，并結(jié)合患者情況調(diào)整劑量。入院第5天，患者血壓124/78 mmHg，動(dòng)態(tài)心電圖：起搏心律，可見室早，部分為二聯(lián)律，QTc 0.44～0.48 s，調(diào)整富馬酸比索洛爾片5 mg qd。入院第7天，患者癥狀好轉(zhuǎn)，QTc維持在0.46 s左右，未再出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速，行植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)治療，起搏頻率程控為90次/min，調(diào)整富馬酸比索洛爾片7.5 mg qd。入院第9天，患者情況穩(wěn)定，起搏器切口無血腫、滲出，血壓98/64 mmHg，心電圖示：心率90次/min，律齊，QTc 0.44 s。入院第15天，患者近日收縮壓90～100 mmHg，舒張壓60～72 mmHg，切口恢復(fù)良好，病情穩(wěn)定，予以出院。

圖1 外院發(fā)生短陣尖端扭轉(zhuǎn)性室速心電圖(QTc 0.55 s)

圖2 急診臨時(shí)起搏器植入術(shù)前心電圖(QTc 0.54 s)

圖3 臨時(shí)起搏器植入術(shù)后聯(lián)合比索洛爾治療心電圖(QTc 0.48 s)

2 討論

2.1 患者Tdp的類型及治療原則 根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查等方面，無心肌病、二尖瓣脫垂、充血性心力衰竭、高血壓、冠心病等可發(fā)現(xiàn)的原發(fā)??；也未服用可延長QT間期的藥物、低鉀血癥和低鎂血癥、多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病致QT延長的因素；結(jié)合特發(fā)性LQTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：QTc>480 ms (3分)、Tdp (2分)、暈厥：非緊張引起(1分)，總得分>4分，因此，該患者診斷為LQTS。

根據(jù)LQTS危險(xiǎn)分層及管理[2]：該患者是有心臟驟停病史的LQTS,因此，治療原則包括：避免使用延長QT間期的藥物，推薦ICD植入聯(lián)合β受體阻滯劑治療。

2.2 急性期的治療

2.2.1 胺碘酮的使用 患者入院應(yīng)用胺碘酮靜脈滴注，糾正室性早搏、房性早搏，預(yù)防惡性心律失常。臨床藥師認(rèn)為其不合理。雖然胺碘酮的作用機(jī)制是均勻延長心肌各層細(xì)胞復(fù)極，只延長QT間期，不會(huì)引起心肌各層復(fù)極異質(zhì)性增加(產(chǎn)生折返性心律失常的必需條件)。但王小龍等[3]報(bào)道顯示，患者存在由竇性心動(dòng)過緩引起原發(fā)性或繼發(fā)性QT間期延長時(shí)，應(yīng)用胺碘酮會(huì)導(dǎo)致心室傳導(dǎo)阻滯，并影響其復(fù)極，進(jìn)而誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速。此外，患者具有老年、女性、QTc>500 ms、肝臟藥物代謝受到影響、心臟傳導(dǎo)阻滯、潛在的先天性LQTS等多種住院患者發(fā)生TdP的危險(xiǎn)因素，更應(yīng)該避免使用延長QT間期的藥物[4]。因此，該患者急性期使用胺碘酮，可能會(huì)導(dǎo)致惡性心律失常發(fā)生。

2.2.2 艾司洛爾的合理性 β受體阻滯劑治療TdP的電生理機(jī)制尚不完全清楚，可能是以下多種機(jī)制的綜合作用：①廣譜的離子通道阻滯作用；②減少跨室壁復(fù)極離散度[5]；③中樞性抗心律失常的作用[6]；④縮短QT間期[7]。

2013年《HRS/EHRA/APHRs遺傳性心律失常診治專家共識(shí)》[8]推薦β受體阻滯劑作為長QT綜合征(LQTS)的一線治療選擇，對(duì)于有暈厥癥狀的或有記錄到室速或室顫的長QT綜合征患者，建議應(yīng)用β受體阻滯劑(Ⅰ類推薦)；β受體阻滯劑急性期即可開始應(yīng)用；其他抗心律失常藥物對(duì)特發(fā)性LQTS療效不確切[9]。

綜上所述，患者急性期需選擇大劑量β受體阻滯劑靜脈制劑控制心率，本院可供選擇為艾司洛爾注射液，靜脈注射后即產(chǎn)生作用；相關(guān)文獻(xiàn)、藥品說明書推薦艾司洛爾治療最大靜脈維持劑量為0.3 mg/(kg·min)[9]，患者體重57.5 kg，因此給予負(fù)荷劑量28 mg，繼續(xù)給予高濃度0.3 mg/(kg·min)靜脈泵入直至早搏控制，同時(shí)密切監(jiān)測血壓和心律變化。

2.3 穩(wěn)定期的治療

2.3.1 β受體阻滯劑的選擇 入院第2天，患者病情穩(wěn)定，需要繼續(xù)口服β受體阻滯劑治療，但目前還沒有證據(jù)來證明應(yīng)該使用選擇性還是非選擇性β受體阻滯劑，合并哮喘者首選前者[10]。絕大多數(shù)LQTS患者在確診后進(jìn)行β受體阻滯劑治療時(shí)，應(yīng)首選普萘洛爾，對(duì)于不能耐受或不能堅(jiān)持每天多次服藥者，可以考慮長效制劑，如納多洛爾、美托洛爾緩釋片等[11]。

患者既往患有過敏性鼻炎，普萘洛爾和納多洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，會(huì)導(dǎo)致鼻黏膜微細(xì)血管收縮而加重病情。同時(shí)，該患者處于肝硬化代償期，臨床判斷為肝硬化早期，應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑會(huì)增加不良反應(yīng)[12]，尤其是卡維地洛在肝臟中完全代謝，對(duì)心輸出量和平均動(dòng)脈壓的影響較大，其導(dǎo)致心源性不良反應(yīng)較多，不僅如此，還會(huì)導(dǎo)致血容量增加、體重增加[13]，從而加重肝硬化患者的臨床表現(xiàn)。綜上，不推薦該患者使用普萘洛爾、納多洛，只能使用選擇性β受體阻滯劑。

我院常使用的選擇性β受體阻滯劑為美托洛爾、比索洛爾，兩者在藥代動(dòng)力學(xué)方面存在明顯差異。比索洛爾通過兩條途徑從體內(nèi)排出，50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物，然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，如果肝功能異常，腎排泄會(huì)相應(yīng)增加；美托洛爾主要在肝臟由CYP2D6代謝，酶的多態(tài)性對(duì)其有顯著影響，個(gè)體之間對(duì)該藥物的有效性、不良反應(yīng)差異較大，在臨床應(yīng)用中無法預(yù)測其有效性[14]。此外，比索洛爾相較于美托洛爾具有以下優(yōu)勢：對(duì)β受體阻滯特異性更高，有助于提高在抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活和兒茶酚胺合成分泌方面的作用[15]；其具有胃腸道吸收高、首過效應(yīng)低的優(yōu)點(diǎn)；比索洛爾為長效β受體阻滯劑，1次/d給藥，療效更穩(wěn)定。該患者血清ALT、AST均>3×ULN，TBil>2×ULN，應(yīng)考慮停用肝損傷藥物[16]，減少通過肝代謝藥物的使用。同時(shí)，患者肝功能會(huì)逐漸下降，因此，從長期療效上看，美托洛爾不應(yīng)作為首選，臨床藥師建議選擇比索洛爾進(jìn)行治療。

2.3.2 劑量的調(diào)整 目前尚無足夠的證據(jù)揭示LQTS患者使用β受體阻滯劑的最有效劑量，但一致認(rèn)為應(yīng)開始給予常規(guī)劑量治療，患者可以耐受時(shí)，應(yīng)逐漸加大劑量，達(dá)到可以耐受的足量[17]。對(duì)于TdP患者使用β受體阻滯劑治療的反應(yīng)，其獨(dú)立預(yù)測因子是QTc縮短[18]，綜上，對(duì)于該患者，入院后的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)為QTc是否縮短；同時(shí)β受體阻滯劑用藥初期主要的藥理作用是抑制心肌收縮力，有降低血壓的作用。故針對(duì)該患者，植入ICD后，主要通過QTc、血壓的監(jiān)測進(jìn)行比索洛爾調(diào)整，直至最大使用劑量10 mg。患者第7日使用比索洛爾7.5 mg qd，第9日，患者血壓98/64 mmHg、QTc 0.44 s，繼續(xù)監(jiān)測血壓，此后幾日患者的收縮壓90～100 mmHg，舒張壓60～72 mmHg，處于正常值的低限，故7.5 mg qd為患者可以耐受的最大劑量。

3 結(jié)論

本病例為突發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速患者，既往有明確的過敏性鼻炎、肝硬化代償期，針對(duì)此類有多重合并病癥的TdP治療，如何選擇正確的藥物治療對(duì)臨床有重要意義。臨床藥師通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合患者實(shí)際情況及本院藥品目錄，提出了恰當(dāng)?shù)乃幬镞x擇、使用劑量等，為該患者的治療做出了貢獻(xiàn)，體現(xiàn)了臨床藥師在藥物治療中的重要作用。