玻璃酸鈉聯(lián)合氨基葡萄糖治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎臨床療效的meta分析

林基勇 龐宇舟 方 剛 張青槐 黃 蘭 梁鳳珍 湯倩倩

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，廣西 南寧 530001)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)系在膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔周圍發(fā)生的關(guān)節(jié)軟骨退行性改變，以繼發(fā)性骨質(zhì)增生為首要特征的慢性關(guān)節(jié)疾病〔1，2〕。KOA主要以關(guān)節(jié)疼痛為主，初期為輕微鈍痛，關(guān)節(jié)活動不利，特別是對抗重力的時候更明顯，以后癥狀逐漸加重〔3〕。KOA以中老年為高發(fā)年齡，特別是60歲及以上人群，其中男性發(fā)病率較女性低〔4〕。近年KOA的發(fā)病率出現(xiàn)上升的態(tài)勢，可能與老齡化結(jié)構(gòu)加劇等因素有關(guān)。伴隨而來的是患者傷病引起經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，進(jìn)而生活質(zhì)量下降，最終關(guān)節(jié)致殘率上升等嚴(yán)重后果。目前臨床上多使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉治療，可在關(guān)節(jié)腔內(nèi)起到潤滑作用，從而通過減少骨間摩擦機(jī)會，達(dá)到維護(hù)軟骨功能的目的；又有報道顯示玻璃酸鈉在關(guān)節(jié)腔中具有抗炎作用，可促進(jìn)關(guān)節(jié)周圍軟骨愈合、軟骨組織再生，達(dá)到緩解關(guān)節(jié)疼痛的目的，進(jìn)一步增加關(guān)節(jié)靈活性與活動度〔5，6〕。有報道顯示KOA患者通過口服氨基葡萄糖也可取得較好的療效，認(rèn)為氨基葡萄糖可抑制關(guān)節(jié)腔軟骨破骨細(xì)胞酶的產(chǎn)生，使軟骨細(xì)胞免遭破壞，阻滯關(guān)節(jié)腔軟骨炎癥進(jìn)一步發(fā)展，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用〔7〕。當(dāng)前KOA發(fā)病機(jī)制尚未明確，致病因素較多，病程呈慢性、進(jìn)行性發(fā)展，病理階段各不一致，單一的治療方式療效評價并不理想〔8〕?，F(xiàn)有臨床報道KOA治療方法也有多種〔9〕，其中關(guān)節(jié)部位腔內(nèi)注射玻璃酸鈉聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖口服給藥的途徑效果最佳，但缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究用meta分析的形式評價關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉結(jié)合口服硫酸氨基葡萄糖干預(yù)KOA的效果，以期為KOA的療效提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1數(shù)據(jù)庫 數(shù)據(jù)庫檢索分兩種類型，包括外文(Cochrane Library、Pubmed、Embase和Web of Science)和中文數(shù)據(jù)庫(中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫)中有關(guān)的研究文章，并對其進(jìn)行收集、篩選。

1.1.2檢索的關(guān)鍵詞 中文檢索詞為玻璃酸鈉、硫酸氨基葡萄糖、膝關(guān)節(jié)、骨性關(guān)節(jié)炎等，英文檢索詞為hyaluronate、glucosamine、knee、osteoarthritis等，所有檢索從2007年10月開始截至2017年10月。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對象為KOA確診患者；(2)納入文獻(xiàn)語種為漢語或英語；(3)納入文獻(xiàn)為隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)；(4)治療組干預(yù)措施包含玻璃酸鈉、硫酸氨基葡萄糖，對照組采用單獨玻璃酸鈉或硫酸氨基葡萄糖或者其他的對照治療方式。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)中缺少對照組，存在突出質(zhì)量問題，如數(shù)據(jù)錯漏等；(2)動物試驗；(3)綜述、動物實驗論文、專家經(jīng)驗報道、會議摘要等；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選擇納入其中一篇。

1.3研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩名評價員采用Jadad量表評分〔9〕對納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，獨立作出決定，如有不同意見請第三方介入判決。評分標(biāo)準(zhǔn)包含隨機(jī)方法、盲法、隨訪和失訪，Jadad量表評分滿分標(biāo)記5分，達(dá)到3分的將其定義為質(zhì)量較高的級別，3分以下的作為低質(zhì)量的文章。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn) 有效=痊愈+顯著+有效+臨床控制。

1.5研究文獻(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revmen5.3.5軟件對檢索后納入的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，基于軟件各功能模塊下進(jìn)行森林圖和漏斗圖的制作；治療效果的評估相關(guān)的指標(biāo)通過二分法中比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)進(jìn)行。不同組間比較采用Z檢驗，檢驗水準(zhǔn)為0.05。采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，P>0.05，I2<50%定義為同質(zhì)性效應(yīng)量，采用固定效應(yīng)模型對同質(zhì)效應(yīng)量進(jìn)行整合；P<0.05，I2>50%，說明效應(yīng)量之間存在統(tǒng)計學(xué)意義上的異質(zhì)性，展開原因分析。如通過相應(yīng)的方法處理后未能消除異質(zhì)性，需要進(jìn)一步使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)不同的檢索式，在指定的檢索數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，其中外文文獻(xiàn)0篇，中文文獻(xiàn)109篇，經(jīng)過篩檢，最終剔除不符合要求及文中未提及隨機(jī)等文獻(xiàn)94篇(動物實驗19篇，非臨床對照試驗23篇，治療組未采用玻璃酸鈉與氨基葡萄糖聯(lián)合治療47篇，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)5篇)，最終納入研究15篇。

2.2納入研究的基本特征 共納入RCT文獻(xiàn)15篇，納入研究對象1 538例，其中治療組783例，對照組755例，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

VAS：視覺模擬評分；Lysholm評分：膝關(guān)節(jié)功能評分；Lequesne指數(shù)：奎森功能演算指數(shù)；WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)：西部安大略省和加拿大麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)

2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評估結(jié)果 在納入的15篇文獻(xiàn)研究中，5個〔12,13,16,20,24〕在就診順序基礎(chǔ)上實行隨機(jī)分組，定義為半隨機(jī)試驗，2個〔16,18〕RCT報道了跟蹤隨訪，其余RCT文獻(xiàn)皆未提及隨機(jī)分組方案的詳細(xì)產(chǎn)生步驟，沒有對盲法、如何隱藏方法、隨訪等予以報道，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，但已為目前的較佳證據(jù)。

2.4療效分析

2.4.1總有效率的比較 對納入的15篇文獻(xiàn)〔10～24〕展開異質(zhì)性檢驗，最終結(jié)果為P=0.99，I2=0%，判定效應(yīng)量屬于同質(zhì)性關(guān)系，采用固定效應(yīng)模型做進(jìn)一步的meta分析；對相關(guān)的效應(yīng)量進(jìn)行整合，OR=4.69，95%CI為(3.17，6.96)。治療組和對照組療效比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=7.70，P<0.000 01)。在進(jìn)行的meta分析結(jié)果中可以看到，在垂直線的右側(cè)存在菱形圖塊，提示研究有利于治療組，說明治療組的臨床綜合療效高于對照組，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉聯(lián)合口服硫酸氨基葡萄糖能夠有效治療KOA。見圖1。

2.4.2Lysholm評分比較 共有7篇文獻(xiàn)〔11～15，20，22〕使用Lysholm評分進(jìn)行臨床療效的評價，其中只有4篇〔11，12，14，22〕通過t檢驗的方式進(jìn)行統(tǒng)計；進(jìn)一步對該4篇文獻(xiàn)展開異質(zhì)性檢驗，結(jié)果為P<0.05，I2=98%，表明研究間存在明顯同質(zhì)性，適合進(jìn)一步采用隨機(jī)效應(yīng)模型條件，做進(jìn)一步分析，整合效應(yīng)量OR=2.77，95%CI為(0.97，4.57)。治療組和對照組療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.02，P=0.003<0.01)。meta分析森林圖中菱形圖塊落在垂直線的右側(cè)，提示進(jìn)行的研究傾向于治療組，表明與對照組相比，治療組的相關(guān)評分高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，膝關(guān)節(jié)功能得到改善。見圖2。

2.5敏感性分析 剔除納入研究中樣本量較小的2個研究〔19，20〕，meta分析結(jié)果顯示OR=4.68，95%CI(3.11，7.06)，與2.1中結(jié)果比較無明顯差別，本研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。見圖3。

圖1 玻璃酸鈉聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療KOA的meta分析森林圖

圖2 Lysholm評分比較的meta分析森林圖

圖3 剔除樣本含量較小的研究后meta分析森林圖

2.6發(fā)表偏移的評價 采用漏斗圖檢測發(fā)表偏移，倒漏斗圖信息提示納入的文獻(xiàn)分布較好，具有明顯的對稱性，提示其發(fā)表性偏倚機(jī)會較小，進(jìn)而說明研究文獻(xiàn)存在陰性結(jié)果的可能性較小。見圖4。

2.7不良反應(yīng)分析 納入的15篇文獻(xiàn)中，只有2篇〔14，18〕對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉及口服氨基葡萄糖治療KOA的不良反應(yīng)進(jìn)行了報道，在試驗過程中，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉2～3 h后出現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍疼痛及腫脹、關(guān)節(jié)腔周圍膚溫升高，給予限制活動及對癥處理后第2天均可緩解。

圖4 玻璃酸鈉聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖治療KOA的meta分析漏斗圖

3 討 論

KOA是最常見的骨性關(guān)節(jié)炎之一，屬于一種非炎癥性、慢性退行性改變的軟骨疾病，與關(guān)節(jié)生理衰老及過度運動有著密切的關(guān)系。發(fā)病初期主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)輕微疼痛，隨著臨床癥狀進(jìn)一步發(fā)展，膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔周圍疼痛感明顯增強(qiáng)，影響患者正常行走，抵抗重力時疼痛更加明顯，給患者帶來了極大的困擾〔25〕。目前治療KOA的方法多種多樣，主要包括健康知識宣傳、膝關(guān)節(jié)功能鍛煉、物理療法、中西藥治療、基因治療、手術(shù)治療等，都是以減輕疼痛、改善生活質(zhì)量為目的〔26～28〕。在采用玻璃酸鈉注射治療KOA中發(fā)現(xiàn)，注射后不僅增加了外源性關(guān)節(jié)腔潤滑液，起到潤滑減少關(guān)節(jié)腔軟骨摩擦的作用；還可減低患者關(guān)節(jié)腔潤滑液白細(xì)胞介素(IL)-1水平，防止腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導(dǎo)，抑制軟骨分化，從而起到保護(hù)作用，并在關(guān)節(jié)腔內(nèi)具有重要的軟骨調(diào)節(jié)作用〔29，30〕。有研究通過氨基葡萄糖改善軟骨代謝機(jī)制治療KOA，發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖鹽可以影響血清瘦素水平。瘦素為軟骨代謝重要介質(zhì)之一，可改善軟骨代謝環(huán)境而起到調(diào)節(jié)作用，但需要時間的積累達(dá)到一定治療量才能顯效〔31〕。本研究通過玻璃酸鈉聯(lián)合氨基葡萄糖治療KOA，發(fā)揮互補(bǔ)作用，從而達(dá)到良好的治療效果。然而，也存在一定程度的不足：①兩組樣本量不足；②隨機(jī)方法描述不夠具體；③文獻(xiàn)均未記載盲法的實施。建議在今后的KOA臨床研究中盡量采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，明確具體的隨機(jī)、雙盲方法，采用統(tǒng)一認(rèn)可的診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)，以提高KOA臨床文獻(xiàn)質(zhì)量，為KOA臨床治療提供更可靠的依據(jù)。