經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療治療非肌層浸潤性膀胱癌的效果及對鈣黏蛋白13甲基化率、Ki-67高表達(dá)率的影響

李文光 吳 優(yōu)

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇 南通 226001)

無痛性、間歇性、肉眼全程血尿是膀胱癌患者常見的臨床表現(xiàn)〔1,2〕。膀胱尿路上皮癌分為非肌層浸潤性尿路上皮癌和肌層浸潤性尿路上皮癌。手術(shù)治療是膀胱癌患者最有效的治療方式，對于不同程度的腫瘤，可以采取不同的腫瘤切除方案〔3,4〕。肌層浸潤性尿路上皮癌和膀胱鱗癌、腺癌患者多采用全膀胱切除術(shù)治療，有些患者可以采用膀胱部分切除術(shù)治療。而非肌層浸潤性尿路上皮癌患者可采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)，不僅能保留患者膀胱，增加生活質(zhì)量，而且能減少手術(shù)創(chuàng)傷，加快患者恢復(fù)〔5〕。研究〔6〕發(fā)現(xiàn)吡柔比星膀胱灌注化療能有效改善非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者療效。本文觀察TURBT聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療治療NMIBC患者的效果及對鈣黏蛋白(CDH)13甲基化和Ki-67高表達(dá)率的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年6月至2017年6月南通大學(xué)附屬醫(yī)院100例NMIBC患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及觀察組，每組50例。年齡57～76歲，平均(65±8)歲；病程1～4個月，平均(1.3±0.3)個月。本研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合第八版外科學(xué)中NMIBC診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕；病程均在1年以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受化療、放療等治療者；合并呼吸系統(tǒng)的急性感染或者含有其他系統(tǒng)的嚴(yán)重感染者；合并其他部位腫瘤；本身有嚴(yán)重呼吸或者循環(huán)系統(tǒng)疾??；肝腎功能異?；蛘咂渌蛞鸬哪δ墚惓Ｕ?。

1.3治療方法 對照組采用單純TURBT：采用全身麻醉，誘導(dǎo)采用丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼12.5 μg及順式阿曲庫銨12 mg誘導(dǎo)，維持采用瑞芬太尼及丙泊酚。消毒鋪巾后進(jìn)行手術(shù)。經(jīng)尿道緩慢置入膀胱鏡，使用25.6F電切鏡切割，如遇到膀胱鏡置入困難時，可考慮更換膀胱鏡型號。確定到位后通過膀胱鏡檢查腫瘤分布及浸潤情況，明確腫瘤與膀胱徑口和輸尿管開口之間的關(guān)系，對于靠近尿道口的腫瘤組織，需要考慮切割范圍，并在切割時注意避免損傷尿道，造成患者術(shù)后排尿功能障礙。具體操作：①對于瘤體和蒂部至淺肌層的腫瘤，優(yōu)先考慮環(huán)狀電極切割;②腫瘤標(biāo)本的取材使用電切環(huán)進(jìn)行操作;③滾狀電極用于切口表面的汽化處理，操作時在距離患者腫瘤2 cm遠(yuǎn)處進(jìn)行。注意操作時保持電切液連續(xù)灌注，防止膀胱及尿道灼傷。手術(shù)結(jié)束，檢查無出血及腫瘤殘留后退鏡，留置導(dǎo)尿管，術(shù)后留置尿管5～7 d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予吡柔比星膀胱灌注化療，術(shù)后即刻給予吡柔比星30 mg+注射用水30 ml行膀胱灌注化療。出院后規(guī)律膀胱灌注，1次/w，持續(xù)8 w，以后每月1次，6個月為1個療程。觀察并記錄兩組術(shù)前，術(shù)后3、6個月CDH13、Ki-67高表達(dá)率，術(shù)后6個月療效及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。CDH13檢測：所有患者在術(shù)前、術(shù)后3、6個月經(jīng)肘靜脈抽取靜脈10 ml，分離血清后保存于液氮中送檢。Ki-67檢測：術(shù)前、術(shù)后3個月、6個月時，在膀胱鏡檢查下進(jìn)行組織病理活檢檢查。Ki-67高表達(dá)率采用免疫組織化學(xué)方法檢測。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn) CDH13甲基化率檢測參考林英立等〔8〕使用方法。Ki-67采用雙盲法檢測，由2名病理醫(yī)師分別閱片。在顯微鏡下隨機(jī)選取5個不同視野(×400)，每個視野計數(shù)200個細(xì)胞，計算陽性細(xì)胞≥25%定義為高表達(dá)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行χ2、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組CDH13甲基化率比較 兩組術(shù)前CDH13甲基化率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后兩組明顯下降(P<0.05)，觀察組術(shù)后3、6個月CDH13甲基化率明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組Ki-67高表達(dá)率比較 兩組術(shù)前Ki-67高表達(dá)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后兩組Ki-67高表達(dá)率明顯下降(P<0.05)，觀察組術(shù)后3、6個月Ki-67高表達(dá)率明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組CDH13甲基化率、Ki-67高表達(dá)率比較〔n(%),n=50〕

與術(shù)前比較：1)P<0.05

2.3兩組療效比較 兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=8.52，P=0.00)，觀察組總有效率(90.0%，顯效23例、好轉(zhuǎn)22例、無效5例)明顯高于對照組(70.0%，顯效11例、好轉(zhuǎn)24例、無效15例；χ2=6.84，P=0.01)。

2.4兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 兩組術(shù)后感染、出血、發(fā)熱并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n(%),n=50〕

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，好發(fā)于尿路移行上皮〔9〕。NMIBC是膀胱癌的常見分類，其浸潤程度及侵襲性不如其他種類膀胱癌，在不影響腫瘤切除的情況下，可保留膀胱，改善患者術(shù)后生活質(zhì)量〔10〕。經(jīng)尿道電切技術(shù)是治療近年來治療泌尿系統(tǒng)疾病的重要手段，相比于常規(guī)手術(shù)治療，其具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)時間短、對患者泌尿系統(tǒng)功能影響小的優(yōu)點。然而，TURBT也存在一定的局限性，比如無法很好地對腫瘤組織進(jìn)行全面切除。研究〔11〕發(fā)現(xiàn)，由于術(shù)中出血、某些腫瘤位置處于視野盲區(qū)等因素的影響，電切術(shù)后可能存在腫瘤殘留，增加了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

CDH13是一種同親型結(jié)合、Ca2+依賴的細(xì)胞黏著糖蛋白，對胚胎發(fā)育中的細(xì)胞識別、遷移和組織分化及成體組織器官構(gòu)成具有重要作用。CDH13被認(rèn)為有抑制癌細(xì)胞增殖的作用，屬于抑癌基因家族。研究〔12〕發(fā)現(xiàn)膀胱癌患者中CDH13因啟動子甲基化表達(dá)下降，可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這與部分腫瘤標(biāo)志物具有相似的參考價值。

Ki-67是一種增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，其功能與有絲分裂密切相關(guān)，在細(xì)胞增殖中具有不可或缺的作用。目前，關(guān)于Ki-67的作用尚未有統(tǒng)一意見，學(xué)者〔12〕發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展及特異性死亡均無相關(guān)性。而有學(xué)者〔13，14〕發(fā)現(xiàn)，Ki-67高表達(dá)表明癌細(xì)胞增殖活躍，可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。

本研究結(jié)果表明，TURBT聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療治療NMIBC能有效降低CDH13甲基化率、Ki-67高表達(dá)率，白恒舟等〔15〕也在研究中發(fā)現(xiàn)吡柔比星膀胱灌注化療能有效抑制膀胱癌患者腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。本文提示吡柔比星膀胱灌注化療有效抑制TURBT術(shù)后殘余腫瘤組織生長，并未明顯增加膀胱癌患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，具有一定安全性。