腦小血管病診療進展

韓倩　劉興

摘 要：腦小血管病是一組影像學表現(xiàn)各有特點、互不相同的腦血管病，是最常見的腦血管病類型。多隱匿起病，緩慢進展，早期無特異性臨床表現(xiàn)，其病因、病理機制、臨床表現(xiàn)與傳統(tǒng)腦血管病存在差異，人們對它認識尚不充分。但其發(fā)病率高，后期加重腦卒中致殘，加重認知障礙及情感障礙，甚至參與神經(jīng)變性疾病進程中，現(xiàn)在越來越受到關注。本文就腦小血管病的危險因素、發(fā)病機制、病理改變、臨床和影像表現(xiàn)、檢測指標以及治療等方面作一綜述。

關鍵詞：腦小血管??；危險因素；尿酸

中圖分類號：R743.3 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.017

文章編號：1006-1959（2018）11-0051-05

Progress in Diagnosis and Treatment of Small Cerebral Vascular Disease

HAN Qian，LIU Xing

（Department of Neurology，F(xiàn)ourth Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300140，China）

Abstract：Small cerebral vascular disease is the most common type of cerebrovascular disease.Many occult diseases，slow progress， early non-specific clinical manifestations，its etiology，pathological mechanism，clinical manifestations and traditional cerebrovascular diseases are different，people do not have a sufficient understanding of it.But its incidence is high， the later stage aggravation cerebral apoplexy causes disability，aggravation cognitive disorder and affective disorder，even participate in the process of neurodegenerative disease，more and more attention is paid to now.This article reviews the risk factors，pathogenesis，pathological changes，clinical and imaging manifestations，detection indicators and treatment of cerebral microvascular disease.

Key words：Small cerebral vascular disease；Risk factors；Uric acid

腦小血管病（Small cerebral vascular disease）是最常見導致缺血性或出血性卒中發(fā)生疾病，尤其在中國，發(fā)病率遠高于西方國家，在中國腦小血管病占全部缺血性腦卒中的46%，而在西方國家，則達20%～25%。腦小血管病日益受到神經(jīng)科領域專家學者的廣泛重視。2008 年，國際卒中會議和歐洲卒中會議中提出“小血管病引發(fā)大問題”的觀點，使腦小血管病越來越受到重視，但腦小血管病病因多，發(fā)病機制復雜，臨床表現(xiàn)不典型，治療缺乏針對性。本文擬對腦小血管病的危險因素、發(fā)病機制、病理改變、臨床和影像表現(xiàn)、檢測指標以及治療等進行綜述。

1概述

從解剖學角度腦小血管直接起源于大的腦動脈，包括終末小動脈、微動脈、動靜脈吻合、毛細血管、微靜脈及終末小靜脈。這些血管形成穿通動脈進入腦的深部，供應基底節(jié)和深部白質，為腦血液循環(huán)的最末端，無其它動脈吻合，故稱為“終末動脈”。依據(jù)不同發(fā)病病因，腦小血管病中最常見的是年齡和血管危險因素相關性腦小血管病，其次為散發(fā)性或遺傳性淀粉樣腦血管?。–AA），比較少見的有炎癥性或免疫性、遺傳性腦小血管病及靜脈膠原病等[1]。

2危險因素

2.1血壓 年齡、男性、高血壓是腦小血管病的重要危險因素，高血壓與SVD 各型都相關密切，高血壓患者發(fā)生腦白質疏松風險較非高血壓患者高約3.5 倍。血壓升高水平與腦小血管損害的嚴重程度呈正相關。近期研究顯示，血壓變異性包括短時變異性、晝夜節(jié)律、隨診間血壓變異性與腦小血管病密切相關，尤其與腦白質高信號、腔隙性梗死、腦微出血，其相關程度強于與血壓的相關性[2]。國內(nèi)一項納入118例患者的臨床研究顯示，基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)EPVS的獨立危險因素包括年齡、夜間舒張壓變異性和日間收縮壓變異性，半卵圓中心區(qū)出現(xiàn)EPVS與血壓變異性無明顯相關性[3]。血壓變異性與腦小血管病發(fā)病、進展和預后密切相關。因此，此類相關性研究逐漸成為國內(nèi)外研究的新焦點。

2.2動脈粥樣硬化 近年研究顯示，腦白質高信號與顱內(nèi)大中動脈、頸內(nèi)動脈管壁生成粥樣硬化斑塊顯著相關，且為獨立于年齡和高血壓外的危險因素[4]。

2.3糖尿病。Del等[5]綜合既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與SCVD關系仍存爭議Cloonan 等[6]對809例CSVD患者的基線資料分析發(fā)現(xiàn)，腦白質疏松（leukoaraiosis ， LA）與糖化血紅蛋白呈明顯的相關性，認為糖化血紅蛋白可能損傷血管內(nèi)皮細胞致 LA 形成。

2.4甘油三酯 Schilling S等研究發(fā)現(xiàn)老年社區(qū)人群中CSVD與血甘油三酯水平增高相關，且甘油三酯升高程度與MRI上SVD的發(fā)生頻率及嚴重程度顯著有關，但與血脂其他成分無明顯相關性[7]。

2.5高同型半胱氨酸（HCY）血癥 HCY可以通過直接的毒性作用和介導的細胞凋亡、氧化還原反應失衡、動脈粥樣硬化、增加血液的凝固性等過程促使血管內(nèi)皮功能障礙，進而導致小血管病變。研究顯示：遠低于大血管損傷HCY濃度即可造成小血管內(nèi)皮損傷相似效應[8]，HCY水平與LI、CMB、腔隙性梗死合并白質病變的嚴重程度顯著相關。

2.6尿酸 已有報道尿酸與腦小血管病中各類型均相關，尤其與嚴重的腦白質疏松、腦微出血均有顯著相關性。尿酸可能損害內(nèi)皮細胞的線粒體能量代謝功能，導致一氧化氮合成受累，腦小血管內(nèi)皮損害，血腦屏障破壞。Sang WonHan等[9]研究表明，血UA是LA的獨立危險因素，升高的UA水平與LA的嚴重程度正相關，即使血清UA水平僅輕微升高，在皮質下梗死患者中，側腦室旁白質高信號體積與血尿酸水平呈正相關 （r=0.275，P=0.003）。Lee HB等研究[10]得出血清ALP 水平與腔隙性梗死（lacunar infarction， LI）和 LA 有關的結論。

2.7遺傳因素 遺傳因素在CSVD發(fā)病中也有著重要的作用。全基因組及候選基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（rennin-angiotensin system，RAS）基因組與CSVD發(fā)病相關[11]。

3 發(fā)病機制

腦內(nèi)終末小動脈微動脈結構與其它動脈不同，其管壁構成僅有結構緊密的血管內(nèi)皮細胞和少量平滑肌細胞，并沒有外膜細胞。發(fā)病的病理過程尚不明確，早期曾被認為是由于內(nèi)皮損傷、脂質沉積、泡沫細胞形成、小動脈粥樣硬化改變，后來被認為是由于反復血壓波動導致的小動脈反復持續(xù)痙攣損傷所致。

3.1病理生理過程 管壁破壞Kuar P等研究發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、糖尿病、血流動力學改變及各種危險因素均會造成腦小血管內(nèi)皮激活，誘發(fā)局部血管氧化應激過程和炎癥反應[12]，腦星形膠質細胞分泌前炎性因子，與其他炎性因子共同破壞小血管壁，導致血腦屏障破壞、功能紊亂[1]，血管平滑肌細胞增殖擴張，基底膜增厚，血管管腔內(nèi)逐漸出現(xiàn)狹窄或閉塞、血管壁膨出形成微動脈瘤，神經(jīng)細胞脫髓鞘，膠質細胞軸索損傷，最終導致腦白質疏松、腔隙性腦梗死、腦萎縮、腦微出血等一系列病理改變。Meta分析顯示，腦小血管病發(fā)病機制中動脈粥樣硬化比例不大，皮質下梗死與腦白質疏松病變發(fā)病機制中栓塞事件約10%～15%。血管緊張素Ⅱ（angioten- sin Ⅱ，AngⅡ） 與受體結合，調(diào)控血管內(nèi)皮功能，促進平滑肌細胞增殖，增加血管張力，及滅活緩激狀的擴血管作用，引起微動脈、靜脈收縮，在腦小血管病的發(fā)病中有一定的作用。

3.2 Virchow-Robin間隙（VRS，亦稱PVS） VRS在解剖位置上是腦的小動脈深入腦實質過程中與腦實質間的間隙，是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)正常解剖結構，隨著血管樹延伸至毛細血管，由單層軟膜構成，系指顱內(nèi)軟腦膜伴隨穿通動脈和流出靜脈進出腦實質時延續(xù)形成的，圍繞在其周圍的一種結構，被組織間液填充，亦有認為是組織液回流的重要通路。VRS與頭頸部淋巴通路相通，是腦淋巴的回流通路，參與局部免疫炎癥反應。dVRS 曾被認為是腦萎縮的牽拉效應導致的，近年更多的學者開始認為dVRS是直接繼發(fā)于血管本身的病變，可早期反映該部位的小血管病變。Roman-Pena P等[13]研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障損害滲出增多、血管壁及周圍淀粉樣物質沉積、血管及周圍組織炎癥纖維化、血管壁擴張迂曲等原因均可導致血管周圍間隙堵塞，間隙內(nèi)組織間液潴留，血管周圍間隙內(nèi)張力增高，體積增大。

4病理改變

腦小血管病主要的病理類型有腦實質動脈硬化性小血管病和腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），兩者差異主要在于累及的血管范圍。腦實質動脈硬化性小血管病病變包括腦白質附近的VR間隙擴張、微動脈瘤破裂出血鐵沉積、大腦后部白質病變等[13]。腦淀粉樣血管病主要累及皮層血管，皮層及軟腦膜的血管壁內(nèi)出現(xiàn)大量淀粉樣物質沉積；現(xiàn)有觀點認為，腦小血管病的病理變化包括：微小動脈管壁內(nèi)皮細胞由于各種原因損壞內(nèi)皮功能紊亂，淀粉樣物質形成脂質透明變性，纖維蛋白沉積，形成纖維素樣壞死，繼發(fā)血管壁硬化增厚甚至擴張，逐漸失去自我調(diào)節(jié)能力，管腔狹窄，栓子清除能力下降；小動脈管壁平滑肌細胞破壞血腦屏障的通透性增加，炎癥細胞及部分血漿成分通過血腦屏障進入血管壁并滲出至血管周圍組織，VRS不斷擴大。Van Veluw等病理學研究亦顯示，靠近腦皮質的小血管周圍間隙擴大與皮質小血管發(fā)生淀粉樣變的嚴重程度有關[15]。

5臨床表現(xiàn)

CSVD不同于其他大多數(shù)腦血管病，大多起病隱匿，無特異性表現(xiàn)，逐漸緩慢進展加重，早期多無明顯急性卒中的臨床表現(xiàn)，多于頭痛、頭暈等檢查中發(fā)現(xiàn)，易被患者與醫(yī)務人員忽視。嚴重CSVD可出現(xiàn)認知障礙、神經(jīng)功能缺損、二便障礙等表現(xiàn)。CSVD是年齡和高血壓相關的中風和癡呆的主要原因[15]。微小的LA病灶與注意力、語言流暢性、執(zhí)行力等認知功能受損有關[1]。近年來，腦小血管病發(fā)病率顯著升高與影像技術的快速提升相關，多由于腦卒中、癡呆等的發(fā)病而在影像檢查中發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)。腦小血管病是缺血性與出血性腦卒中復發(fā)的獨立危險因素，腦卒中患者的致殘率和致死率升高與腦小血管病嚴重程度呈正相關[1]。

腦小血管病是VCI主要原因之一，Zhang Z 等研究認為腦白質病變可導致認知功能障礙，腦梗死后短期神經(jīng)功能損害嚴重程度及預后、卒中后認知功能恢復水平均與腦白質病變程度有關[17]。目前多數(shù)研究表明腦白質微結構的完整性、腦白質病變體積大小、LI與VRS 的部位及數(shù)量均與認知障礙有明確相關性，晚期表現(xiàn)為認知障礙。

6影像表現(xiàn)

6.1分類 CSVD在結構影像學的改變分為以下幾類：可能血管起源的腔隙、新發(fā)皮質下梗死、可能血管起源的白質高信號、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular spaces， EPVS）、腦微出血（cerebral microbleeds， CMBs）和腦萎縮。

6.2腦白質病變（LA） LA主要分布在是腦室旁及皮質下，在CT上呈現(xiàn)低密度，在MRI的T1加權像（T1-weighted image，T2WI）呈低信號，T2加權像（T2-weighted image，T2WI）及液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）均呈現(xiàn)高信號的改變，這些改變被認為是腦缺血白質受損的標志。臨床中常用Fazakas 分級法評估腦白質病變的程度。

6.3腦微出血 腦微出血是一種亞臨床的終末期微小血管病變，主要特征為腦小血管壁嚴重損害，少量紅細胞滲入腦實質內(nèi)，含鐵血黃素沉積。腦微出血最常見于腦淀粉樣血管病，也見于腔隙性腦梗死、慢性腎病、感染性心內(nèi)膜炎、Moyamoya病和5%的健康人群中。微小血管出血后，在梯度回波T2加權成像（GRE-T2WI）上表現(xiàn)為直徑0.5～5.0 mm的小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性低信號影，主要為血液裂解成分-含鐵血黃素沉積在出血部位，而T1、T2序列在相應部位沒有顯示出出血信號表現(xiàn)。但應注意需要排除影像與微出血病灶表現(xiàn)相似的其他原因，如大腦中動脈末端和分支流空影、血管周圍間PVS/VRS、蒼白球鈣化等。

6.4血管周圍間隙 VR其內(nèi)填充組織間液，體積微小通常直徑1～2 mm。當VRS直徑>0.66 mm后，在普通核磁才能顯示；當直徑>2.0 mm 時，稱為擴大血管周圍間隙，但通常直徑<3 mm，EPVS 可以在核磁上顯示出來，表現(xiàn)為邊界光滑銳利，圓形或線形，信號在核磁共振 T1WI、T2WI 及 FLAIR 序列上的信號均與腦脊液信號一致，沒有占位效應，不被造影劑強化，與穿通動脈的行徑一致，具體形狀主要取決于其與掃描方向垂直或平行。陳舊性腔隙性腦梗死Flair 像上有邊緣高信號的光圈可與 dVRS 鑒別[18]。根據(jù)其發(fā)生部位，EPVS 可以分為 3 種類型：基底節(jié)型：隨豆紋動脈進入基底節(jié)區(qū)；大腦白質型：隨髓質動脈進入大腦半球灰質；中腦型：隨大腦后動脈進入中腦。Charidimou A 對31名非癡呆受試者進行了淀粉樣物質沉積分析及頭顱MRI及PET/CT檢查，提示dVRS與血管病變嚴重程度相關[19]。Haridimou A回顧性分析提示半卵圓中心 dVRS 數(shù)量與該部位的血管損害程度有關[20]。研究顯示，dVRS 與腦微出血及WMH均獨立相關，繼發(fā)于腦小血管內(nèi)皮損害、血腦屏障損害后的影像表現(xiàn)，與腦小血管病損害的嚴重程度密切相關[21]。

7檢測指標

7.1腎病指標 腎臟和腦小血管均具有高流低阻的特點，有解剖和血流動力學的相似性，發(fā)病機制相似，多項研究發(fā)現(xiàn)，腎病指標與腦小血管病發(fā)生獨立相關，蛋白尿尤其微量蛋白尿增多、腎小球濾過率下降等腎小血管損害的表現(xiàn)與 PVS 擴大的嚴重性、CMB、WMH等腦小血管病損害表現(xiàn)密切相關。在針對年輕患者的小血管病亞型研究中，發(fā)現(xiàn)腎功能損害與腔隙性卒中的關聯(lián)性強于其他卒中亞型[22]。Van Overbeek等[23]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，低腎小球濾過率與腦微出血進展呈正相關。腎病指標中的胱抑素C可能是腦微出血發(fā)生嚴重程度預測因子。Oh MY等一項調(diào)查研究對683例中老年患有不同程度缺血性腦卒中患者調(diào)查，在校正其他指標后，發(fā)現(xiàn)腦微出血嚴重程度與血漿胱抑素C水平相關[24]。眼底血管病變可作為腦小血管的損害的觀測指標。

7.2 C反應蛋白（CRP） 于琳等[25]研究發(fā)現(xiàn)腦小血管病致神經(jīng)功能缺損與CRP水平呈正相關，與健康對照組相比，腦小血管組CRP水平明顯升高。Mitaki S研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死患者hs-CRP 水平與腔隙性腦梗死的數(shù)量呈正相關，且遠高于腦白質疏松患者的hs-CRP水平[26]。Hs-CRP對CSVD 病情進展及認知障礙發(fā)生發(fā)展的預測作用，但仍需要進一步的研究證實，并注意其它因素的相互影響。

7.3腫瘤壞死因子（TNF）與白細胞介素1（IL-1） Boehme 等研究發(fā)現(xiàn)[27]，TNF與IL-1可作為腔隙性腦梗死患者心腦血管事件復發(fā)的預測因子。

8 治療

CSVD是目前可被預防和治療的一類疾病。根據(jù)腦小血管防治指南，對于年齡和血管危險因素相關的小血管病，干預措施一般按照腦血管病的防治原則進行，控制危險因素，控制血壓，建議應用降低血壓變異性藥物。對于抗血小板藥物及他汀類調(diào)脂藥物的應用，尚缺乏大規(guī)模臨床試驗依據(jù)，但仍建議應用預防，其有效性有待進一步統(tǒng)計調(diào)查。針對氧化應激的治療可能成為此病的治療策略之一[28]。治療研究應用精確的定量指標成為治療研究終點評價方法的要點。全基因組相關性研究、高通量測序等技術的出現(xiàn)和發(fā)展，有助于認識腦小血管病的本質，并探索新的治療靶點，改善患者預后。

綜上所述，腦小血管病有多種復雜的臨床表現(xiàn)，發(fā)病率高，晚期危害大，具體病因、發(fā)病機制、治療方案仍存在許多未知，在今后將繼續(xù)大規(guī)模多中心研究明確。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會.中國腦小血管病診治共識[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（10）：838-844.

[2]Lau K K，Wong Y K，Chang R S，et al.Visit-to-visit systolic blood pressure variability predicts all-cause and cardiovascular mortality after lacunar infarct[J].European Journal of Neurology， 2014，21（2）：319-325.

[3]秦琳，潘曉帆.首次腔隙性腦梗死患者擴張的血管周圍間隙與動態(tài)血壓變異性分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2016， 18（9）：948-952.

[4]Kim T H，Choi J W，Roh H G，et al.Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution MRI at 3.0T：Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J].Clin Neurol Neurosurg，2014，126：1-6.

[5]Del Bene A，Ciolli L，Borgheresi L，et al.Is type 2 diabetes related to leukoaraiosis an updated review[J].Acta Neurologica Scandinavica，2015，132（3）：147-155.

[6]Cloonan L，F(xiàn)itzpatrick KM，Kanakis AS，et al.Metabolic de‐terminants of white matter hyperintensity burden in patientswith ischemic stroke[J].Atherosclerosis，2015，240（1）：149-153.

[7]Schilling S，Tzourio C，Dufouil C，et al.Plasma lipids and cerebral small vessel disease[J].Neurology，2014，83（20）：1844-1852.

[8]Chao F，Xue B，Yu X，et al.Hyperhomocysteinemia Associates with Small Vessel Disease More Closely Than Large Vessel Disease[J].International Journal of Medical Sciences，2013，10（4）：408-412.

[9]Han SW，Song TJ，Bushnel CD，et al.Serum Uric Acid Is Asociated with Cerebral White Mater Hyperinten- sities in Patients with Acute Lacunar Infarction[J].J Neuroimaging，2016，26（3）： 351-354.

[10]Lee H B，Kim J，Kim S H，et al.Association between Serum Alkaline Phosphatase Level and Cerebral Small Vessel Disease[J]. Plos One，2015，10（11）：e0143355.

[11]Kaur P，Muthuraman A，Kaur M.The implications of angiotensin-converting enzymes and their modulators in neurodegenerative disorders：current and future perspectives[J].Acs Chemical Neuroscience，2015，6（4）：508.

[12]Ihara M，Yamamoto Y.Emerging evidence for pathogenesis of sporadic cerebral smal vesel disease[J].Stroke，2016，47（2）：554-560.

[13]Roman-Pena P，Gonzalez-Gomez L，Santin-Amo JM，et al.[Stenosis of the aqueduct of Sylvius and dilatation of Virchow-Robin spaces][J].Rev Neurol，2016，63（1）：42-43.

[14]Charidimou A，Boulouis G，Gurol M E，et al.Emerging concepts in sporadic cerebral amyloid angiopathy[J].Brain A Journal of Neurology，2017.

[15]van Veluw S J，Biessels G J，Bouvy W H，et al.Cerebral amyloid angiopathy severity is linked to dilation of juxtacortical perivascular spaces[J].Alzheimers&Dementia; the Journal of the Alzheimers Association，2015，11（7）：P435.

[16]Müller K，Courtois G，Ursini MV，et al.New Insight Into the Pathogenesis of Cerebral Small-Vessel Diseases[J].Stroke，2017，48 （2）：520-527.

[17]Zhang Z，Ren W，Shao B，et al.Leukoaraiosis is Associated with Worse Short-Term Functional and Cognitive Recovery after Minor Stroke[J].Neurol Med Chir（Tokyo），2017，57（3）：136-143.

[18]Skrobot OA，Attems J，Esiri M，et al.Vascular cognitive impairment neuropathology guidelines（VCING）：the contribution of cerebrovascular pathology to cognitive impairment[J].Brain，2016.

[19]Charidimou A，Hong YT，Jger HR，et al.hite matter perivascular spaces on magnetic resonance imaging： marker of cerebrovascular amyloid burden[J].Stroke；a journal of cerebral circulation，2015，46（6）：1707-9.

[20]Charidimou A，Jaunmuktane Z，Baron JC，et al.White matter perivascular spaces：an MRI marker in pathology-proven cerebral amyloid angiopathy[J].Neurology，2014，82（1）：57-62.

[21]Zhang CE，Wong SM，van de Haar HJ，et al.Blood-brain barrier leakage is more widespread in patients with cerebral small vessel disease[J].Neurology，2017，88（5）：426-432.

[22]Putaala J，Haapaniemi E，Gordin D，et al.Factors Associated With Impaired Kidney Function and Its Impact on Long-Term Outcome in Young Ischemic Stroke[J].Stroke，2011，42（9）：2459-2464.

[23]Van Overbeek EC，Staals J，van Oostenbrugge RJ.Decreasedkidney function relates to progression of cerebral microbleedsin lacunar stroke patients[J].Int J Stroke，2016，11（6）：695-700.

[24]Oh M Y，Lee H，Kim J S，et al.Cystatin C，a novel indicator of renal function，reflects severity of cerebral microbleeds[J].Bmc Neurology，2014，14（1）：127.

[25]于琳.C-反應蛋白與腦小血管病的相關性研究[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（10）：155-156.

[26]Mitaki S，Nagai A，Oguro H，et al.C-reactive protein levels are associated with cerebral small vessel-related lesions[J].Acta Neurol Scand，2016，133（1）：68-74.

[27]Boehme AK，McClure LA，Zhang Y，et al.Inflammatory markers and outcomes afer lacunar stroke： levels of inflammatory markers in treatment of stroke Study [J].troke，2016，47（3）：659-667.

[28]Silva T M D，Miller A A.Cerebral Small Vessel Disease： Targeting Oxidative Stress as a Novel Therapeutic Strategy[J].Frontiers in Pharmacology，2016（7）：61.

收稿日期：2018-3-19；修回日期：2018-3-28

編輯/李樺