益腎健脾疏肝方治療來曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少的臨床療效

袁可淼，尤建良

南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，無錫市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，無錫 214000

乳腺癌作為女性常見的惡性腫瘤之一，全球每年約有130萬新增病例，并有40萬患者死于乳腺癌，通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可明顯改善患者預(yù)后，提高患者生存率[1-2]。目前乳腺癌的治療有手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療等手段[3]。作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的第3代芳香化酶抑制劑代表藥物來曲唑，可有效抑制95%～98%的芳香化酶活性，從而顯著降低雌二醇水平，發(fā)揮其抗腫瘤作用[4]。雌激素是骨代謝的重要調(diào)控因子，因此，來曲唑最明顯的不良反應(yīng)就是骨質(zhì)流失。

既往部分研究證實益腎健脾疏肝方中多味中藥可通過補腎健脾疏肝促進(jìn)骨質(zhì)形成，有效改善骨痛、肌肉關(guān)節(jié)痛等癥狀[5]。因此，本研究進(jìn)一步采用益腎健脾疏肝方治療來曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，探討其臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)及患者分組 2016年1月至2017年3月于本院腫瘤科門診及住院行來曲唑內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)骨量減少的絕經(jīng)后乳腺癌患者。骨量減少診斷參照文獻(xiàn)[6]。乳腺癌患者必須經(jīng)病理確診[7-8]。絕經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011 年版《中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診為明確的激素受體陽性[雌激素受體(ER)和/或孕激素受體(PR)陽性)]的絕經(jīng)后乳腺癌患者；接受來曲唑治6個月以上、不超過2年；出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)、肌肉痛等骨質(zhì)減少癥狀，并經(jīng)骨密度檢查確診為骨量減少；患者年齡不超過75周歲；一般情況良好，無其他重大疾病，功能狀態(tài)評分(Karnofsky評分，KPS評分)>60分。簽署知情同意書，自愿接受分組、治療方案和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過敏者；患者既往患有代謝性骨病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移，既往服用可能影響骨質(zhì)代謝藥物的患者；隨訪依從性差，不能完成隨訪；不能耐受相關(guān)藥物治療；無法提供完整診療資料的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)均分為 2組：治療組及對照組。共納入60例患者，1年治療隨訪中3例未完成觀察，其中2例因依從性差不能完成隨訪，1例無法提供完整診療資料，完成觀察病例共57例。

1.2 干預(yù)治療方案 對照組：來曲唑片，2.5 mg/次，1次/d；碳酸鈣D3片，0.6 g/次，1次/d；治療組：來曲唑片和碳酸鈣D3片治療量同對照組治療方案，同時服用益腎健脾疏肝方，每袋180 mL，分早上、下午2次口服，藥用：熟地10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、澤瀉10 g、茯苓10 g、丹皮10 g、桑寄生10 g、炒杜仲10 g、懷牛膝10 g、炒白術(shù)10 g、生薏苡仁15 g、半夏10 g、陳皮10 g、柴胡6 g、郁金10 g、生白芍10 g、炙甘草3 g組成，由無錫市中醫(yī)醫(yī)院煎藥器統(tǒng)一代煎。

1.3 療效評估指標(biāo)

1.3.1 骨密度和骨代謝的檢測 雙能X線測定腰椎體L1～L4的骨密度(g/cm2)并計算T值；抽取患者清晨空腹血，檢測堿性磷酸酶、血清鈣等骨代謝水平的變化。

1.3.2 療效臨床分級 骨量流失患者主要臨床表現(xiàn)：腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、下肢痿弱、目眩等。顯著療效：患者臨床癥狀完全消失，行骨密度檢查提示患者骨量流失減少，骨密度明顯增加；有效：臨床癥狀明顯緩解，骨密度無再下降或略有增加；無效：與治療前相比，患者臨床癥狀和實驗室檢查均無改善。同時檢測患者KPS評分、血清堿性磷酸酶、血清鈣及性激素和肝腎功能等其他生化指標(biāo)并評估患者體力、骨代謝、內(nèi)分泌及肝腎功能情況。

1.4 預(yù)后隨訪及并發(fā)癥 觀察所有患者入院時予以完善骨密度測定、病史采集、體格檢查和各項生化指標(biāo)的檢測，經(jīng)治療1年后再行骨密度檢測，其他各項指標(biāo)每3個月進(jìn)行1次檢測并記錄，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)嚴(yán)重或不能耐受治療的患者予以終止項目進(jìn)行。經(jīng)1年治療后分析患者入院時和治療1年后的骨密度以及隨訪過程中監(jiān)測的KPS評分和生化指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料對比 結(jié)果(表1)表明：兩組患者年齡、絕經(jīng)年限、服用來曲唑時間、腫瘤病理類型、KPS評分等基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

表1 兩組患者基線資料的對比

2.2 益腎健脾疏肝方對骨密度的影響 結(jié)果(表2)表明：經(jīng)1年治療后，治療組患者經(jīng)益腎健脾疏肝方治療后，腰椎骨密度和T值明顯好轉(zhuǎn)，而對照組未見明顯變化(P<0.05)。結(jié)果提示益腎健脾疏肝方可顯著提高患者骨密度。

2.3 益腎健脾疏肝方對骨代謝的影響 結(jié)果(表3)表明：兩組患者血清堿性磷酸酶和血清鈣在治療前、后并未發(fā)生明顯變化，提示益腎健脾疏肝方并未對患者血清堿性磷酸酶、血清鈣水平產(chǎn)生明顯影響。

表2 兩組患者治療前后腰椎骨密度及T值的比較

*P<0.05與本組治療前相比；△P<0.05 與對照組治療后相比

表3 兩組患者治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

2.4 益腎健脾疏肝方對患者臨床癥狀的影響 結(jié)果顯示：益腎健脾疏肝方可明顯改善患者臨床癥狀，治療組總有效率為55.17%(其中有效為48.28%，顯效為6.89%)，而對照組總效率為25.00%(其中有效為25.00%，顯效為0.00%)。兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

通過進(jìn)一步分析了治療前后患者體力狀況(KPS評分)發(fā)現(xiàn)：益腎健脾疏肝方可明顯改善患者身體機(jī)能(87.67±14.30vs80.00±7.43,P<0.05)，而對照組未見身體機(jī)能的改善(82.67±10.61vs83.00±8.37,P<0.05)。這提示經(jīng)益腎健脾疏肝方治療提高了患者的骨密度之后，對患者臨床癥狀的改善和身體機(jī)能的恢復(fù)非常有利。兩組患者激素水平基本維持在絕經(jīng)期水平，未見明顯波動，肝腎功能皆處于正常水平。這提示益腎健脾疏肝方具有很好的安全性。

3 討 論

雌激素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)骨質(zhì)形成和代謝的重要因子之一[9]，雌激素水平降低或缺失可明顯增加女性的骨折風(fēng)險。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要依靠芳香化酶將雄激素轉(zhuǎn)化而成。因此，來曲唑的應(yīng)用勢必會進(jìn)一步降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平，導(dǎo)致骨質(zhì)流失，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀，影響患者生存質(zhì)量[10]。因此，如何在應(yīng)用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的同時減少骨量丟失導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松和相關(guān)臨床并發(fā)癥，從而提高患者生活質(zhì)量是目前臨床上亟需解決的問題[11-12]。但是目前缺乏有效的臨床治療藥物。因此，本研究選擇中藥益腎健脾疏肝方治療來曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，探討其臨床療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供參考。

中醫(yī)學(xué)將骨量減少歸為“骨痿”“骨枯”“骨蝕”等病證范疇[13]。蓋因腎虛為首責(zé)，腎乃先天之本，主骨生髓，腎虛則骨髓不充、骨失所養(yǎng)。絕經(jīng)后女性先天腎虛精虧，加之芳香化酶抑制劑更降雌激素水平，更易發(fā)生骨量減少。對于術(shù)后及反復(fù)放化療的乳腺癌患者，后天脾胃亦傷，氣血生化乏源，筋骨無以滋養(yǎng)。此外，患者因肝氣不疏，肝主筋藏血，肝失疏泄則筋骨失養(yǎng)，肝陰虧虛則血熱內(nèi)生。因此，絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少皆因肝脾腎受損，筋骨失養(yǎng)而致，故中醫(yī)治療以補腎健脾疏肝為法，方選益腎健脾疏肝方加減。全方主以六味地黃丸化裁，方中熟地，味甘純陰，主入腎經(jīng)，長于滋腎填精益髓；山藥甘平，主入脾經(jīng)，健脾補虛澀精，補后天以養(yǎng)先天；山茱萸酸陰溫，主入肝經(jīng)，補肝秘精益氣。澤瀉利濕泄?jié)嵋灾文I虛水停，并防熟地滋膩；茯苓淡滲脾濕，助澤瀉泄腎濁，助山藥健脾運；丹皮清泄相火，以制山茱之溫。桑寄生、炒杜仲、懷牛膝三味補益肝腎、強筋健骨。白術(shù)、苡仁、陳皮、半夏行氣健脾、燥濕利水。柴胡、郁金行氣疏肝解郁，白芍養(yǎng)血柔肝斂陰。甘草調(diào)和諸藥。全方共奏補腎填精益髓、健脾益氣調(diào)中、疏肝理氣通絡(luò)之功，達(dá)到補中寓通，補而不滯，通而不泄，兼顧先后天的效果。

本研究結(jié)果證實益腎健脾疏肝方可有效治療來曲唑致絕經(jīng)后乳腺癌患者骨量減少，促進(jìn)患者骨質(zhì)形成，從而改善和緩解患者臨床癥狀，有效提高了患者的生存質(zhì)量，且對性激素水平、肝腎功能等無影響，從而亦證明其臨床安全性。但本研究亦有一定的局限性，樣本量不夠大，對統(tǒng)計結(jié)果可能會產(chǎn)生一定偏倚，后續(xù)研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，予以深入研究。

綜上所述，本研究結(jié)果初步證實益腎健脾疏肝方中藥療法對改善絕經(jīng)后乳腺癌患者因服用芳香化酶抑制劑藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)流失具有良好的輔助治療效果，值得臨床推廣。