β七葉皂甙鈉與丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用治療膠質(zhì)瘤術(shù)后腦水腫的效果分析及對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

蘇飛 佟建洲　孫文棟

【摘要】 目的：探討β七葉皂甙鈉聯(lián)合丹參注射液對(duì)腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后患者的神經(jīng)保護(hù)作用及對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法：選取2015年9月-2017年1月保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科診治的腦膠質(zhì)瘤患者102例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組與對(duì)照組，各51例?；颊呷朐汉缶o予基礎(chǔ)減壓手術(shù)與常規(guī)藥物對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用β七葉皂甙鈉粉劑注射和丹參注射液治療，兩組療程均為3個(gè)月，療程結(jié)束后觀察NIHSS評(píng)分改善情況，檢測(cè)血清NSE與S-100B含量的變化，以及氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD）的影響，并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：療程結(jié)束后，治療組的總有效率為94.12%（48/51），與對(duì)照組的92.16%（47/51）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后兩組的NIHSS評(píng)分較治療前均顯著下降，且治療組下降較對(duì)照組更顯著（P<0.01）。與治療前比較，治療后兩組患者血清NSE與S-100B含量均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組間上述指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組患者氧化應(yīng)激狀態(tài)均有所好轉(zhuǎn)，其中血清MDA水平顯著下降，而SOD水平顯著上升，與治療前比較均有顯著改善，且與對(duì)照組比較，治療組上述兩項(xiàng)指標(biāo)改善更明顯（P<0.05）。治療后治療組的活動(dòng)能力、生理功能、生理職能與精神健康評(píng)分均明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：β七葉皂甙鈉與丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用能有效發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與降低血清S-100B蛋白、NSE的水平及改善氧化應(yīng)激水平有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 β七葉皂甙鈉； 丹參注射液； 腦膠質(zhì)瘤； 神經(jīng)保護(hù)機(jī)制； S-100B蛋白； NSE；

氧化應(yīng)激

Effect Analysis of β Aescinate Sodium and Salvia Miltiorrhiza Injection in the Treatment of Brain Edema after Glioma and Influence on Oxidative Stress/SU Fei，TONG Jianzhou，SUN Wendong.//Medical Innovation of China，2018，15（17）：00-005

【Abstract】 Objective：To investigate the neuroprotective effect of β Aescinate Sodium combined with Salvia Miltiorrhiza Injection on the patients with glioma and the effect on the oxidative stress.Method：From September 2015 to January 2017，102 glioma patients treated and treated by neurosurgery in the First Central Hospital of Baoding City were selected，according to the random digital table method，the patients were divided into treatment group and control group，51 cases in each group.After admission，patients were treated with basic decompression surgery and conventional drugs，on this basis，the treatment group was treated with β Aescinate Sodium and Salvia Miltiorrhiza Injection，the course of treatment in both groups were 3 months，the improvement of NIHSS score，the changes of serum NSE and S-100B levels and the effect of oxidative stress index （MDA，SOD） were observed after the treatment，and the adverse reactions were recorded in detail.Result：After treatment，the total effective rate of the treatment group was 94.12%（48/51），compared with 92.16%（47/51） of the control group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Compared with before treatment，the NIHSS scores of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment，and the decrease of the treatment group was more significant than that of the control group（P<0.01）.Compared with before treatment，the serum levels of NSE and S-100B decreased significantly in the two groups after treatment，and the differences were statistically significant（P<0.05），and the differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the oxidative stress state of the two groups were improved，in which the serum MDA level was significantly decreased，while the SOD level was significantly increased，compared with the control group，the above two indexes in the treatment group were significantly improved（P<0.05）.After treatment，the scores of activity，physiological function，physiological intelligence and mental health in the treatment group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.No significant adverse reactions occurred in both groups.Conclusion：The combination of βAescinate Sodium and Salvia Miltiorrhiza Injection can effectively play the role of neuroprotection，and its mechanism may be related to lowering serum S-100B protein and NSE level and improving oxidative stress level.

【Key words】 β Aescinate Sodium； Danshen Injection； Glioma； Neuroprotective mechanism； S-100B protein； NSE； Oxidative stress

First-authors address：The First Central Hospital of Baoding City，Baoding 071000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.17.001

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)內(nèi)科的危重癥，常以急性起病、神經(jīng)功能缺損至少持續(xù)24 h為其臨床特征，主要發(fā)病原因是腦的血液供應(yīng)障礙引起組織缺血、缺氧，進(jìn)一步導(dǎo)致局限性的腦組織缺血性壞死等[1]。目前隨著我國(guó)人民生活水平的提高以及人口平均壽命的延長(zhǎng)，膠質(zhì)瘤的發(fā)病率有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了人們的健康[2-3]。因膠質(zhì)瘤的病理生理機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展快，病死率高。而存活下來的患者也大多會(huì)留有不同程度的功能障礙，影響其生存質(zhì)量[4]。當(dāng)前臨床的主要治療方法為手術(shù)治療，手術(shù)過程中需要加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)，減少神經(jīng)功能損傷[5]。打破“損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)”機(jī)制的惡性循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)組織免受嚴(yán)重的損傷。我國(guó)中醫(yī)理論中無“膠質(zhì)瘤”的病名，其論述散見于“中風(fēng)”“卒中”等范疇，中醫(yī)辨證其以“本虛標(biāo)實(shí)”為主，而“本虛”以氣血陰液虧虛為主，“標(biāo)實(shí)”以痰瘀內(nèi)阻為主[6-7]。中藥三七在腦病的治療中有較多的應(yīng)用，現(xiàn)代研究表明，其主要活性成分為β七葉皂甙鈉，經(jīng)提取純化研制成中藥注射液，在臨床中大量應(yīng)用，研究表明其對(duì)缺血再灌注損傷的腦組織具有顯著保護(hù)作用[8]。丹參的主要成分為丹參酮，研究發(fā)現(xiàn)其主要作用有保護(hù)心肌缺血缺氧、清除自由基、改善氧化應(yīng)激水平等，臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療中，取得了較好的療效。現(xiàn)筆者探討β七葉皂甙鈉聯(lián)合丹參注射液對(duì)顱腦手術(shù)患者的神經(jīng)保護(hù)作用及對(duì)氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月-2017年1月保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科診治的腦膠質(zhì)瘤患者102例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì)關(guān)于腦膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）具有手術(shù)治療指征，且在確診后24 h內(nèi)手術(shù)；（3）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；（4）所有患者家屬均知情同意，同意手術(shù)治療及藥物治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肺疾病；（2）合并肝腎功能障礙；（3）有凝血功能障礙；（4）妊娠期婦女。其中男

73例，女29例；年齡32～68歲，平均（53.2±3.1）歲；

平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（20.2±1.5）kg/m2。格拉斯格昏迷評(píng)分（GCS）評(píng)分5～12分，平均（7.2±1.5）分。全部患者按隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例分為治療組和對(duì)照組，各51例。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 所有患者常規(guī)進(jìn)行脫水、抗感染、降壓、降血糖、擴(kuò)血管、解痙、糾正水電解質(zhì)平衡及亞低溫治療。手術(shù)方式采取靜脈復(fù)合麻醉下大骨瓣減壓顳肌貼敷術(shù)，切除病灶，同時(shí)盡可能地保護(hù)正常腦功能，最大限度地保留神經(jīng)功能，避免術(shù)后神經(jīng)功能缺失，術(shù)后常規(guī)康復(fù)治療及護(hù)理。在此基礎(chǔ)上治療組給予β七葉皂甙鈉粉劑（生產(chǎn)廠家：山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021055）40 mg，加入0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜脈滴注，1次/d；同時(shí)給予丹參注射液（生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z37020367）20 mL，加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，1次/d。療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 神經(jīng)功能變化對(duì)比 使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)，記錄治療前與治療后第15天的NIHSS評(píng)分，NIHSS評(píng)分量表共包括11項(xiàng)，總評(píng)分0～42分，評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重。

1.3.2 臨床療效評(píng)價(jià) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)關(guān)于腦膠質(zhì)瘤診治標(biāo)準(zhǔn)制定，顯效：治療后第15天主要臨床癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，NHISS評(píng)分改善60%～90%，病殘程度為0級(jí)；有效：治療后第15天臨床主要癥狀與體征有所好轉(zhuǎn)，NHISS評(píng)分改善30%～59%，病殘程度為1～3級(jí)；無效：治療后第15天臨床癥狀與體征無明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化，NHISS評(píng)分改善<30%，病殘程度為4～5級(jí)。總有效=顯效+有效。

1.3.3 血清神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）和S-100B蛋白含量及血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平測(cè)定 所有患者于治療前與治療后第15天晨起抽取空腹肘靜脈血4 mL，常規(guī)抗凝后，混勻置-4 ℃冰箱待測(cè)，置離心機(jī)以3 000 r/min離心5 min分離血清，血清NSE和S-100B（試劑盒購(gòu)自上海亞培生物有限科技公司），利用ELISA法進(jìn)行操作，血清MDA采用硫化巴比妥法測(cè)定，血清SOD水平采用黃嘌呤氧化酶法進(jìn)行測(cè)定。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)定 所有患者在治療后第15天采用簡(jiǎn)化的健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）進(jìn)行調(diào)查評(píng)分，包括活力、生理功能、生理職能與精神健康四個(gè)方面，總分分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組的性別、年齡、BMI、GCS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 與治療前比較，治療后兩組患者的NIHSS評(píng)分均有明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療后治療組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組臨床療效對(duì)比 治療后經(jīng)過觀察，兩組患者癥狀均有顯著好轉(zhuǎn)，臨床體征消失，總體效果均較好。治療組的總有效率為94.12%，與對(duì)照組的92.16%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.882，P=0.068），見表3。

2.4 兩組治療前后血清NSE與S-100B含量對(duì)比 與治療前對(duì)比，兩組治療后的血清NSE與S-100B含量均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且治療后治療組的血清NSE與S-100B含量均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

2.5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 與治療前比較，兩組患者治療后氧化應(yīng)激狀態(tài)均有所好轉(zhuǎn)，其中血清MDA水平顯著下降，而SOD水平顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與對(duì)照組比較，治療組上述兩項(xiàng)指標(biāo)改善更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。兩組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

2.6 兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，治療組的活動(dòng)能力、生理功能、生理職能與精神健康評(píng)分均顯著改善，且明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

3 討論

當(dāng)前隨著人口老齡化的加劇以及診斷技術(shù)的提高，膠質(zhì)瘤在人群中的發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。當(dāng)前對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，隨著對(duì)其病理生理變化認(rèn)識(shí)的不斷深入，臨床治療方法取得明顯改進(jìn)，患者的預(yù)后也較前有所改善[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率為94.12%，與對(duì)照組的92.16%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但預(yù)后長(zhǎng)期效果依然不夠理想，特別是預(yù)后殘疾率比較高。具體來說，膠質(zhì)瘤可起腦表面和腦實(shí)質(zhì)損害，通常會(huì)引起神經(jīng)細(xì)胞突起的損傷，是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和患者顱后殘疾的主要因素之一[11]。文獻(xiàn)[12-13]研究認(rèn)為，患者發(fā)生膠質(zhì)瘤后除了會(huì)導(dǎo)致原發(fā)腦損傷外，還可由于傷后顱內(nèi)壓增高、氧自由基與鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸增多以及與神經(jīng)細(xì)胞死亡有關(guān)的各種因素均起著一定的作用，加速、加重細(xì)胞損傷導(dǎo)致腦缺血、缺氧、腦腫脹等繼發(fā)性腦損傷。

當(dāng)前腦神經(jīng)保護(hù)治療近幾年受到多數(shù)臨床工作者的重視，而祖國(guó)醫(yī)學(xué)歷代醫(yī)家對(duì)膠質(zhì)瘤的病因、病機(jī)、發(fā)病特點(diǎn)及臨床治療多有論述，提出痰瘀阻塞腦絡(luò)是本病的主要病機(jī)。β七葉皂甙鈉是比較常見的中成藥，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、提高心腦血流量、改善血液流變學(xué)、清除自由基等作用[14]。中醫(yī)認(rèn)為其可以使陽氣上升，濁陰下降，清氣上充腦竅，更加有利于缺血腦細(xì)胞功能的恢復(fù)。而丹參注射液具有活血化瘀、消癰止痛的功能，臨床上廣泛應(yīng)用于腦血管疾病的治療中，實(shí)驗(yàn)研究表明，復(fù)方丹參注射液可改善大鼠神經(jīng)功能缺損癥狀及腦水腫程度，降低MDA的含量，提高SOD活性，其機(jī)制與提高機(jī)體抗氧化能力有關(guān)。文獻(xiàn)[15-16]研究亦發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參注射液中的主要成分丹參酮，能顯著提高腦梗死患者SOD活性，降低MDA與LPO水平（P<0.05），同時(shí)降低NIHSS、NDS評(píng)分，升高ADL、BI評(píng)分，降低氧化應(yīng)激，改善患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果顯示，與治療前對(duì)比，治療后兩組的NIHSS評(píng)分都明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)治療后評(píng)分組間對(duì)比差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

眾所周知，正常腦組織血流有精密的自我調(diào)節(jié)功能，外傷后細(xì)胞外液中大量鈣內(nèi)流，腦血流調(diào)節(jié)功能受損，大腦缺血缺氧，進(jìn)而形成血管性和細(xì)胞毒性腦水腫。NSE是糖酵解過程中的催化酶，當(dāng)腦損傷時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性和血腦屏障被破壞，NSE被釋放出細(xì)胞外[17]。腦損傷越重，死亡崩解的神經(jīng)元越多，血清中NSE含量就越高，為此其可作為反映腦損害程度的良好定量指標(biāo)。S-100B蛋白是一種無糖、無脂、無磷的酸性鈣結(jié)合蛋白，以高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞中，當(dāng)腦損傷后腦組織的損傷直接導(dǎo)致腦細(xì)胞和血腦屏障受到破壞，S-100B蛋白被釋放至腦脊液中，并可經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，為此其也被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床診斷和預(yù)后評(píng)估，并且具有較高的特異性和敏感性。而β七葉皂甙鈉能抑制血小板聚集、降低血液黏度、對(duì)缺血、缺氧性腦損傷有治療作用[18]。文獻(xiàn)[19-21]報(bào)道，β七葉皂甙鈉運(yùn)用于腦出血的治療中，療效顯著，能夠改善血管內(nèi)皮功能，降低Hcy和MCP-1水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，提升神經(jīng)功能，具有積極的臨床意義。本研究結(jié)果顯示，與治療前對(duì)比，治療后兩組的血清NSE與S-100B含量及MDA水平都明顯下降，而SOD水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)治療后上述指標(biāo)含量在組間對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后治療組的活動(dòng)能力、生理功能、生理職能與精神健康評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組，表明手術(shù)后加用β七葉皂甙鈉可使患者癥狀改善更加明顯，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，膠質(zhì)瘤采用手術(shù)治療能取得良好的預(yù)后，而β七葉皂甙鈉和丹參注射液的應(yīng)用能有效發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用，改善預(yù)后生活質(zhì)量，其作用的發(fā)揮與降低血清S-100B蛋白、NSE的表達(dá)水平及改善氧化應(yīng)激水平有關(guān)。

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（收稿日期：2018-03-16） （本文編輯：張爽）