慢性腎功能不全對中老年非瓣膜性房顫患者全因死亡、心腦血管疾病死亡及血栓終點(diǎn)事件的影響*

王海軍, 郭 艷, 司全金, 王玉堂

(中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科， 北京 100853)

心房顫動(atrial fibrillation, AF)簡稱房顫，是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。由于房顫可以導(dǎo)致腦卒中及外周動脈栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，且近年來此類并發(fā)癥的發(fā)病率、致殘率、致死率逐漸增加，故如何減少房顫的發(fā)作及避免房顫患者血栓栓塞性事件的發(fā)生是房顫患者管理的核心環(huán)節(jié)。

研究表明，房顫與慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency)密切相關(guān)且常合并存在[1-3]，二者可相互促進(jìn)形成惡性循環(huán)。此外有研究指出，房顫合并慢性腎功能不全的患者腦卒中等血栓栓塞風(fēng)險明顯升高，二者的相關(guān)性存在于慢性腎病的不同分期中，以終末期腎病或已行透析治療的患者最為顯著[4]。腎功能不全究竟是房顫患者血栓事件發(fā)生的獨(dú)立因素還是伴隨因素，仍有爭論。2010年，歐洲心臟病學(xué)會首次提出了房顫的血栓評分模型，即CHA2DS2評分。目前，眾多指南廣泛推薦的房顫血栓風(fēng)險評分為2016年歐洲房顫管理指南在對CHA2DS2評分進(jìn)一步優(yōu)化基礎(chǔ)上提出的CHA2DS2-VASc評分[評分包括血栓危險因素：年齡≥75歲(A)、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史(S)、充血性心力衰竭/左心室收縮功能異常(C)、高血壓(H)、糖尿病(D)、血管疾病(V)、年齡65～74歲(A)及女性(Sc)]，該評分并未將慢性腎功能不全列為獨(dú)立危險因素，更多的是將其視為評估出血風(fēng)險的一項(xiàng)重要指標(biāo)。明確腎功能不全是否為房顫血栓事件的獨(dú)立危險因素，有助于更好地識別房顫高危人群，更好地進(jìn)行抗凝診療。近年來，關(guān)于慢性腎功能不全是否獨(dú)立于CHA2DS2-VASc評分之外，與血栓事件獨(dú)立相關(guān)已成為熱點(diǎn)問題[5-7]，聯(lián)合應(yīng)用慢性腎功能不全和CHA2DS2-VASc評分能否更有效地預(yù)測房顫患者的腦卒中風(fēng)險也仍存在爭論。本研究擬探討腎功能不全是否為房顫患者腦卒中等血栓栓塞性事件、全因死亡(所有原因?qū)е碌娜克劳?、心腦血管疾病死亡等終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因素，以期為房顫的抗凝治療提供臨床依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

研究對象來自2008年7月至2011年6月在我院住院治療的中老年非瓣膜性心房顫動患者。通過查閱住院電子病歷、門診隨訪及電話隨訪等方式收集一般情況、基線疾病史、用藥方案、化驗(yàn)檢查、腦卒中等血栓栓塞性事件及死亡等終點(diǎn)事件。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥45歲的非瓣膜性房顫患者、隨訪至少6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病，曾行房顫射頻消融術(shù)、左心耳封堵術(shù)或腎臟手術(shù)，應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥物，慢性腎臟病5期，入選前3個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死或急性腦卒中或不能控制的嚴(yán)重感染的患者。

1.2 基線臨床資料

由經(jīng)專門培訓(xùn)的心內(nèi)科醫(yī)師采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)核查、收集患者的基線資料，包括年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、血壓、心率、脈搏等一般情況，基線疾病史，用藥情況及相關(guān)化驗(yàn)檢查等。按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入中老年非瓣膜性房顫患者825例，年齡范圍為45歲至99歲，平均年齡(76.52±11.80)歲，女性占18.91%，75歲以上患者占64.73%，平均隨訪時間為(33.16±22.24)月，陣發(fā)性房顫患者占95.64%。

1.3 診斷及分組標(biāo)準(zhǔn)

心房顫動的診斷：基線疾病史或既往心電圖或動態(tài)心電圖證實(shí)為房顫心律。非瓣膜性房顫[8]定義為：房顫患者不伴有風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，未曾行機(jī)械瓣、生物瓣置換術(shù)，未曾行二尖瓣修復(fù)術(shù)。根據(jù)2013年國際腎臟組織“腎臟病：改善全球預(yù)后”(kidney disease: improving global outcomes, KDIGO)對慢性腎臟病的定義及分期，應(yīng)用改良簡化的MDRD(modification of diet in renal disease)公式[9]估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate)：eGFR=175×[血肌酐(μmol/L) ×0.0113]-1.234×[年齡]-0.179×0.79(女性)，按eGFR=60 ml/min/1.73 m2)將患者分為兩組，即慢性腎功能不全組(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)和對照組(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)，兩組分別為174例和651例。兩組中，女性分別占25.86%和17.05%，年齡分別為(80.84±9.46)歲和(75.36±12.10)歲。采用體重指數(shù)(body mass index, BMI)評定肥胖，BMI=體重/身高2(kg/m2)。記錄隨訪過程中的首次主要終點(diǎn)事件及發(fā)生時間，主要終點(diǎn)事件包括全因死亡、心腦血管疾病死亡及血栓終點(diǎn)事件，血栓終點(diǎn)事件包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)及外周動脈栓塞。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

根據(jù)eGFR = 60 ml/min/1.73 m2分組，可見腎 功能不全組(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)平均年齡較對照組(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)偏高，女性偏多，隨訪時間較短(P<0.01)；同時腎功能不全組中冠心病、高血壓、心功能不全、2型糖尿病、血栓病史、外周動脈疾病的患病率及CHA2DS2-VASc評分也高于對照組(P<0.01,P<0.05)。與對照組相比，伴有慢性腎功能不全的房顫患者的基線用藥中，應(yīng)用鈣離子拮抗劑(59.20%vs47.77%，P=0.007)、利尿劑(52.30%vs27.34%，P<0.01)和β受體阻滯劑(68.39%vs60.22%，P=0.048)也更多，兩組間服用抗血小板等藥物治療方面無統(tǒng)計學(xué)差異。腎功能不全組的房顫患者基線血紅蛋白、腎小球?yàn)V過率水平低于對照組，而血尿素氮、血肌酐、血尿酸及腦利鈉肽前體水平均高于對照組(P<0.01，表1)。

Tab. 1 Baseline characteristics of patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; BMI: Body mass index; AF: Atrial fibrillation; PAD: Peripheral arterial disease; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism; CHA2DS2-VASc score: Assigning one point each for heart failure, hypertension, diabetes mellitus, vascular disease, age 65～74 years and sex category, and two points each for age≥75 years and prior stroke; CCB: Calcium channel blocker; ARB: Angiotensin receptor blocker; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; NT-proBNP: N-terminal pro brain natriuretic peptide

*P<0.05,**P<0.01vseGFR≥60 ml/min/1.73m2group

2.2 隨訪期間死亡及血栓終點(diǎn)事件發(fā)生情況

入院房顫患者隨訪時間為12～78個月，中位數(shù)為33.5個月，隨訪期間共發(fā)生全因死亡209例、心腦血管疾病死亡61例、血栓終點(diǎn)事件139例(包括腦卒中/TIA共113例)。與對照組比較發(fā)現(xiàn)，伴有慢性腎功能不全的房顫患者的全因死亡率(16.98/100人年vs7.38/100人年)、心腦血管疾病死亡率(6.84/100人年vs1.72/100人年)及血栓終點(diǎn)事件發(fā)生率(9.67/100人年vs5.28/100人年)均明顯高于對照組(P<0.01，表2，圖1)。

Tab. 2 Adverse event rates for patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism

Fig.1Kaplan-Meier estimates of cumulative incidences of(A)all-cause death,(B)cardiac/cerebral death,(C)Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism

2.3 入選的中老年房顫患者各終點(diǎn)事件的Cox生存分析

2.3.1 全因死亡的獨(dú)立危險因素分析 將CHA2DS2-VASc評分中的危險因素與單因素分析得到的其他危險因素納入到多因素Cox回歸方程，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲(HR:4.377, 95%CI: 2.556-7.496,P<0.001)、心力衰竭(HR:1.664, 95%CI: 1.199-2.309,P=0.002)、惡性腫瘤(HR:2.282, 95%CI: 1.694-3.073,P<0.001)、服用利尿劑(HR:2.199, 95%CI: 1.640-2.948,P<0.001)及腎功能不全(HR:1.698, 95%CI: 1.258-2.293,P=0.001)是入選的中老年非瓣膜性房顫患者全因死亡的獨(dú)立危險因素，而長期服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物(HR:0.562, 95%CI: 0.422-0.749,P<0.001)可減少全因死亡風(fēng)險(表3)。

2.3.2 心腦血管疾病死亡的獨(dú)立危險因素分析 將CHA2DS2-VASc評分中的危險因素與單因素分析得到的其他危險因素納入到多因素Cox回歸方程，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲(HR: 3.112, 95%CI: 1.230-7.874,P=0.017)、心力衰竭(HR: 4.073, 95%CI: 2.429-6.830,P<0.001)、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(HR: 1.763, 95%CI: 1.058-2.937,P=0.029)及慢性腎功能不全(HR: 2.568, 95%CI: 1.529-4.311,P<0.001)是入選房顫患者心腦血管疾病死亡的獨(dú)立危險因素(表3)。

2.3.3 血栓終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因素分析 同樣對入選人群進(jìn)行血栓終點(diǎn)事件的多因素Cox生存分析，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲(HR:1.599, 95%CI: 1.007-2.540,P=0.047)、腦卒中/TIA (HR:2.006, 95%CI: 1.419-2.837,P<0.001)、慢性腎功能不全(HR:1.789, 95%CI: 1.233-2.594,P=0.002)及目前吸煙(HR:2.302, 95%CI: 1.538-3.446,P<0.001)是入選的房顫患者血栓終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因素(表3)。

Tab.3Hazard ratios (95% CI) for all-cause death, cardiac/cerebral death and stroke/TIA/TE among 825 patients with atrial fibrillation

Adverse eventsUnivariate modelHR95% CIPMultivariate modelHR95% CIPAll-cause death Age≥75years5.3913.237-8.980<0.0014.3772.556-7.496<0.001 Non-paroxysmal AF1.5131.096-2.0890.012 Diabetes mellitus1.4021.060-1.8530.018 Coronary heart disease1.4931.084-2.0560.014 Heart failure2.3051.684-3.156<0.0011.6641.199-2.3090.002 Stroke/TIA1.4491.089-1.9280.011 Malignancy2.7732.076-3.704<0.0012.2821.694-3.073<0.001 ACEI/ARB0.6630.504-0.8730.0030.5620.422-0.749<0.001 Diuretics2.2921.747-3.006<0.0012.1991.640-2.948<0.001 Antiplatelet drug0.6700.489-0.9180.013 eGFR<60 ml/min/1.73m22.2541.693-2.999<0.0011.6981.258-2.2930.001Cardiac/cerebral death Age≥75years4.9661.988-12.4050.0013.1121.230-7.8740.017 Diabetes mellitus1.6741.007-2.7830.047 Coronary heart disease3.0161.433-6.3440.004 Heart failure5.5533.347-9.214<0.0014.0732.429-6.830<0.001 Stroke/TIA2.1851.318-3.6240.0021.7631.058-2.9370.029 Malignancy1.8841.052-3.3760.033 eGFR<60 ml/min/1.73m23.8862.350-6.429<0.0012.5681.529-4.311<0.001Stroke/TIA/TE Age≥75 years2.1521.374-3.3690.0011.5991.007-2.5400.047 Hypertension1.6451.111-2.4340.013 Heart failure1.8021.175-2.7640.007 Stroke/TIA2.1561.486-3.126<0.0012.0061.419-2.837<0.001 Prior TE1.8921.066-3.3580.029 eGFR<60ml/min/1.73m22.0021.387-2.891<0.0011.7891.233-2.5940.002 Current smoking2.0821.402-3.090<0.0012.3021.538-3.446<0.001

AF: Atrial fibrillation; TIA: Transient ischemic attack; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: Angiotensin receptor blocker; eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TE: Thromboembolism

3 討論

根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及近年歐美國家的房顫管理指南，已證實(shí)許多傳統(tǒng)危險因素與房顫患者的血栓終點(diǎn)事件密切相關(guān)，如已證實(shí)CHA2DS2-VASc評分內(nèi)的危險因素均為預(yù)測房顫患者腦卒中等血栓終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因素，臨床上已常規(guī)應(yīng)用該評分方法進(jìn)行房顫患者的抗栓管理。另一方面，一些研究提示，其他危險因素可能也是房顫患者終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因素，如有研究[10]表明，房顫與慢性腎功能不全密切相關(guān)且常合并存在。有研究顯示輕、中度的腎臟功能損害(60 ml/min/1.73 m2

本研究通過對未應(yīng)用抗凝藥物的825例中老年非瓣膜性房顫患者的觀察，發(fā)現(xiàn)合并慢性腎功能不全的房顫患者的全因死亡、心腦血管疾病死亡率及血栓事件發(fā)生率均顯著高于未合并慢性腎功能不全的房顫患者，該結(jié)論與部分既往研究結(jié)論相仿[12,13]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全可以增加房顫患者心源性猝死風(fēng)險及室性心律失常風(fēng)險[14]。如RE-LY研究的一項(xiàng)亞組分析[15]隨訪了17951例房顫患者，發(fā)現(xiàn)其腦卒中、全身性栓塞及全因死亡的發(fā)生率均伴隨腎功能的下降而增加。另一項(xiàng)研究[16]也發(fā)現(xiàn)，腎功能不全與房顫患者的卒中、血栓栓塞事件及出血事件密切相關(guān)。分析其原因認(rèn)為，房顫及慢性腎功能不全可能通過左心房內(nèi)血液淤滯、血小板激活、內(nèi)皮功能障礙及慢性炎癥等機(jī)制導(dǎo)致血栓栓塞事件的高發(fā)[8]。

此外，本研究在校正了CHA2DS2-VASc評分的危險因素及其他傳統(tǒng)危險因素后，慢性腎功能不全仍然是入選的中老年非瓣膜性房顫患者血栓終點(diǎn)事件、全因死亡及心腦血管疾病死亡的獨(dú)立危險因素，提示慢性腎功能不全可能是房顫患者獨(dú)立于CHA2DS2-VASc評分之外的血栓風(fēng)險預(yù)測因素。該結(jié)論與既往部分研究相仿，如Nakagawa等[7]也發(fā)現(xiàn)eGFR降低(<60 ml/min/1.73 m2)合并CHADS2評分≥2分能更好地預(yù)測全因死亡、心血管疾病死亡及卒中風(fēng)險。也有研究[17]提出，即便是在血栓風(fēng)險低危(CHADS2評分<2分)的房顫患者中，腎功能不全與血栓栓塞性事件及心血管疾病死亡仍然獨(dú)立相關(guān)。但關(guān)于慢性腎功能不全是否為獨(dú)立的血栓預(yù)測因素的問題，也有研究提出了不同意見，如Banerjee等[5]將非瓣膜性房顫患者按eGFR進(jìn)行腎功能分期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整CHADS2危險因素后，腎功能不全并未使隨訪1年時的腦卒中/血栓栓塞風(fēng)險顯著增加，將腎功能不全加入到CHA2DS2-VASc評分中并不能增加評分的預(yù)測效能。分析出現(xiàn)不同研究結(jié)果的原因，與各研究入選人群特征、入選及排除標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)用抗凝藥物情況及種族等因素不同有關(guān)。目前，現(xiàn)有的房顫管理指南尚未將腎功能不全列為卒中評分的獨(dú)立危險因素，慢性腎臟病是否能增加CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)對卒中等血栓事件的預(yù)測價值仍期待更多的大規(guī)模研究加以證實(shí)。

本研究為單中心回顧性研究，未納入口服抗凝藥物及慢性腎臟病5期的房顫患者，可能存在選擇性偏倚，故該結(jié)論能否在房顫患者中廣泛適用尚不確定。此外，本研究采用基線腎功能水平進(jìn)行分組，隨訪期間患者的腎功能水平可能發(fā)生改變從而對結(jié)果產(chǎn)生影響，其相關(guān)影響有待進(jìn)一步探討。

綜上所述，未服用抗凝藥物的中老年非瓣膜性房顫患者合并慢性腎功能不全時，其全因死亡、心腦血管疾病死亡及血栓終點(diǎn)事件發(fā)生率均顯著升高，在校正CHA2DS2-VASc評分危險因素及其他傳統(tǒng)危險因素后，慢性腎功能不全仍是上述終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險因素。提示在中老年房顫患者的治療中，應(yīng)積極評估腎臟功能，治療慢性腎功能不全等基礎(chǔ)疾病，準(zhǔn)確評估慢性腎功能不全所致的額外血栓及出血風(fēng)險，合理制定抗栓治療方案，以減少血栓栓塞等事件的發(fā)生。