美托洛爾、比索洛爾對(duì)不同心率高血壓病人心率控制及血管內(nèi)皮功能的影響

， ，

Effects of Metoprolol and Bisoprolol on Heart Rate Control and Vascular Endothelial Function in Patients with Hypertension

Hu Xiurong,Chen Jie,He Maojiang

Leshan Geriatric Disease Specialized Hospital,Leshan 614000,Sichuan,China

Abstract:Objective To investigate the effects of metoprolol and bisoprolol on heart rate control and vascular endothelial function in patients with hypertension.Methods Two hundreds and eighty patients with hypertension in our hospital from February 2016 to February 2017 were selected,and divided into three groups by basic heart rate (HR):group A (n=90,HR with 70/min to 79/min),group B (n=116,HR with 80/min to 89/min),and group C (n=74,HR with more than 90/min).Then patients in group A,group B,and group C were randomly divided into metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup.The patients in metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup were treated with metoprolol and bisoprolol,respectively.The heart rate and vascular endothelial function were observed.Results Before treatment,there was no significant difference in heart rate,endothelin level and nitric oxide concentration between metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup in group A,group B and group C (P>0.05).After treatment,the heart rate in group A,group B and group C decreased significantly,endothelin level decreased significantly,and nitric oxide concentration increased significantly in metoprolol subgroup and bisoprolol subgroup in group A,group B and group C (P<0.05).The heart rate and endothelin levels in bisoprolol subgroup were significantly lower than those in metoprolol subgroup,and the nitric oxide concentration in bisoprolol subgroup was significantly higher than that in metoprolol subgroup (P<0.05).The incidence of adverse reactions in bisoprolol subgroup was significantly lower than that in metoprolol subgroup (P<0.05).Conclusion Bisoprolol is superior to metoprolol in improving heart rate control and endothelial function in hypertensive patients with different heart rate,and it has higher safety.

Keywords:hypertension;heart rate;metoprolol;bisoprolol;vascular endothelial function;safety;nitric ortrie

心率與高血壓、心血管病等疾病發(fā)展緊密相關(guān)，加之檢測(cè)簡(jiǎn)單，故成為臨床預(yù)估病情進(jìn)展的重要指標(biāo)。在矯正性別、年齡、飲酒、吸煙、體重指數(shù)、體力活動(dòng)情況等影響因素后，心率與血壓仍存在著顯著的相關(guān)性[1]。心率加快反映交感神經(jīng)過度激活，而過度激活的交感神經(jīng)可明顯增加冠心病、心律失常、胰島素抵抗等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，心率升高可導(dǎo)致心肌缺血閾值下降，通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的負(fù)效應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。心率的變化可改變血液通過血管壁內(nèi)部時(shí)產(chǎn)生的摩擦力[2]。血流應(yīng)切力可刺激內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)催化一氧化氮的生成，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管張力與直徑。另外，血流能夠誘發(fā)eNOS磷酸化，激活eNOS活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮一氧化氮釋放，改變生物學(xué)功能。因此，心率增加與血管內(nèi)皮功能障礙具有一定的相關(guān)性。β受體阻滯劑是治療高血壓的第一線藥物，具有確切的降壓效果，且在抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗心律失常、改善心功能等方面效果顯著[3 -4]。本研究探討美托洛爾與比索洛爾對(duì)不同心率高血壓病人血管內(nèi)皮功能的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2017年2月就診于我院的高血壓病人280例，根據(jù)基礎(chǔ)心率將所有病人分為3組。A組(心率70次/min～79次/min)90例，男46例，女44例；年齡45歲～80歲(62.61歲±4.39歲)。B組(心率80次/min～89次/min)116例，男58例，女58例；年齡46歲～80歲(63.08歲±5.11歲)。C組(心率≥90次/min)74例，男39例，女35例；年齡43歲～80歲(62.97歲±4.86歲)。A組、B組、C組再隨機(jī)分為美托洛爾組與比索洛爾組兩個(gè)亞組，各組病人性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①非同日3次測(cè)量血壓≥140/90 mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，符合《中國高血壓防治指南2010》[5]中1級(jí)、2級(jí)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤80歲；③入組前未服用影響心率藥物或β受體阻滯劑；④所有病人均知曉并同意參與研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在高血壓危象；②心力衰竭，心功能分級(jí)在Ⅲ級(jí)以上；③伴有不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死等急性冠脈綜合征；④竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、甲狀腺功能障礙；⑤對(duì)β受體阻滯劑過敏；⑥嚴(yán)重支氣管炎、支氣管痙攣性哮喘、肺氣腫；⑦肝腎功能障礙，凝血功能異常；⑧認(rèn)知功能不全或精神障礙。

1.3 方法 根據(jù)不同心率，分別服用不同劑量美托洛爾(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021417)或比索洛爾(成都苑東藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083008)。美托洛爾組：A組給予美托洛爾50 mg/d；B組給予美托洛爾75 mg/d；C組給予美托洛爾100 mg/d。比索洛爾組：A組給予比索洛爾10 mg/d；B組給予比索洛爾15 mg/d；C組給予比索洛爾20 mg/d。用藥期間，告知病人可能出現(xiàn)頭痛、頭暈、胸悶、四肢發(fā)冷、低血壓等不良反應(yīng)，病人服藥后靜坐休息。所有病人均持續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察病人心率變化與血管內(nèi)皮功能改善情況及不良反應(yīng)。①心率：病人在安靜環(huán)境下靜坐10 min，經(jīng)專業(yè)人員應(yīng)用聽診器測(cè)量其心率，每次聽診60 s，連續(xù)聽診兩次，取兩次聽診結(jié)果平均值，計(jì)算病人平均心率。②血管內(nèi)皮功能：檢測(cè)病人血清內(nèi)皮素、一氧化氮水平。抽取病人晨起空腹肘靜脈血5 mL，其中2 mL血液標(biāo)本置入含40 μL抑肽酶、30 μL 10%依地酸的二鈉抗凝管內(nèi)，用于測(cè)定內(nèi)皮素；將剩余3 mL血液標(biāo)本置入含2%依地酸二鈉抗凝液的離心管內(nèi)，用于測(cè)定一氧化氮?；靹蛏鲜鰳颖?，3 000 r/min，4 ℃離心10 min。血漿分離后，保存于-30 ℃以下，應(yīng)用放免法檢測(cè)內(nèi)皮素，酶法檢測(cè)一氧化氮。③不良反應(yīng)：觀察頭痛、頭暈、胸悶、乏力、四肢發(fā)冷等情況。

2 結(jié) 果

2.1 A組、B組、C組病人治療前后心率變化 治療前，A組 、B組、C組美托洛爾組與比索洛爾組兩亞組間心率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩亞組心率均低于治療前，且比索洛爾組明顯低于美托洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1～表3。

表1 A組兩亞組治療前后心率變化(±s) 次/min

表2 B組兩亞組治療前后心率變化(±s) 次/min

表3 C組兩亞組治療前后心率變化(±s) 次/min

2.2 A組、B組、C組病人血管內(nèi)皮功能變化 治療前，A組、B組、C組美托洛爾組與比索洛爾組兩亞組間血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)(內(nèi)皮素、一氧化氮)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，各亞組內(nèi)皮素水平較治療前明顯降低，而一氧化氮濃度較治療前明顯增高，且比索洛爾組內(nèi)皮素降低幅度及一氧化氮增高幅度均明顯大于美托洛爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4～表6。

組別n 內(nèi)皮素(ng/L) 治療前治療后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治療前治療后t值P美托洛爾組4568.76±3.2644.41±2.1842.4100.00035.94±2.5867.94±3.69-46.7860.000比索洛爾組4567.86±2.7023.47±1.9989.3420.00036.05±1.7980.70±3.77-97.8210.000t值1.49145.615-0.305-15.826P0.1430.000 0.762 0.000

組別n 內(nèi)皮素(ng/L) 治療前治療后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治療前治療后t值P美托洛爾組5873.89±3.5551.01±2.7839.6060.00030.17±1.6361.49±3.53-57.1240.000比索洛爾組5874.04±3.8437.50±3.4556.8260.00029.99±1.5572.09±2.49-108.0390.000t值-0.43822.2960.603-20.869P 0.6630.0000.549 0.000

組別n 內(nèi)皮素(ng/L) 治療前治療后t值P 一氧化氮(μmol/L) 治療前治療后t值P美托洛爾組3780.96±4.9558.99±2.8524.2150.00026.45±1.4054.39±2.56-58.0990.000比索洛爾組3780.37±3.9840.02±2.2852.9430.00026.17±0.9468.89±2.60-92.7830.000t值0.48036.6131.244-24.511P0.6340.0000.222 0.000

2.3 不良反應(yīng) 比索洛爾組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于美托洛爾組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

流行病學(xué)研究顯示，心率加快在一定程度上可提示高血壓的發(fā)生，在不同年齡或種族人群中，高血壓發(fā)病前均可出現(xiàn)明顯的心率加快，且男性或女性病人臨床表現(xiàn)一致。心率加快常常反映交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，而該系統(tǒng)在高血壓發(fā)展過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，心率加快，導(dǎo)致外周阻力增大，進(jìn)而增高血壓，反之高血壓可刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，提高活性，最終形成一個(gè)惡性循環(huán)。因而心率增快可作為預(yù)測(cè)高血壓的重要因素之一[6 -8]。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，靜息心率與血管內(nèi)皮功能存在顯著的相關(guān)性，靜息心率升高往往能夠預(yù)測(cè)心血管疾病。心肌耗氧量與冠狀動(dòng)脈灌注量是決定心率的共同因素，機(jī)體內(nèi)高血糖、肥胖、心理應(yīng)激反應(yīng)等可通過刺激交感神經(jīng)，加快心率，改變血流切應(yīng)力，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)發(fā)生異常，誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷[9 -11]。因此，針對(duì)不同心率的高血壓病人應(yīng)考慮采取個(gè)性化治療方案。

β受體阻滯劑是治療高血壓的一線藥物，根據(jù)不同的作用特性可分為三類，第一類對(duì)β1與β2受體均可產(chǎn)生作用，故不具備明顯選擇性；第二類選擇性作用于β1受體；第三類則同時(shí)作用于α1與β1受體。其中第一類代表藥物為普萘洛爾，現(xiàn)已較少應(yīng)用；第二類常用藥物為比索洛兒、美托洛爾、阿替洛爾；臨床常見的拉貝洛爾與卡維地洛則屬于第三類藥物[12 -15]。目前，β受體阻滯劑已廣泛應(yīng)用于高血壓、冠心病、心律失常等多種疾病治療中，尤其是β1受體阻滯劑，應(yīng)用領(lǐng)域廣，臨床認(rèn)可度高，可通過降低心肌收縮力、控制心率、降低血壓等治療各種心血管疾病。但由于藥物種類多樣，人們對(duì)不同藥物療效仍有爭(zhēng)議[16]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于不同心率病人，美托洛爾與比索洛爾均可有效降低心率，改善血管內(nèi)皮功能，降低心血管疾病發(fā)生的可能性。但比索洛爾的整體療效明顯優(yōu)于美托洛爾，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。分析二者作用特性如下，①生物利用度：美托洛爾血藥濃度峰值達(dá)到時(shí)間要短于比索洛爾，口服后95%左右被吸收，但首關(guān)效應(yīng)較大，生物利用度僅為50%；而比索洛爾兼具脂溶性與水溶性，口服吸收率可達(dá)90%，且首關(guān)效應(yīng)不足10%，故生物利用度高達(dá)88%以上[17 -18]。②藥物作用強(qiáng)度：藥物作用強(qiáng)度對(duì)療效具有直接影響，比索洛爾屬于超高選擇性β1受體阻滯劑，其對(duì)β1受體的親合力高達(dá)β2的100倍，而美托洛爾對(duì)β1與β2的親合力之比僅為20∶1，加之比索洛爾生物利用度高于美托洛爾，因此，比索洛爾可獲得更強(qiáng)的藥物作用效果。③藥效持續(xù)時(shí)間：病人24 h內(nèi)服藥次數(shù)由藥效持續(xù)時(shí)間決定，而藥效持續(xù)時(shí)間受藥物半衰期的影響最大，同時(shí)病人肝腎功能通過影響體內(nèi)藥物清除率，從而對(duì)藥效持續(xù)時(shí)間造成影響[19]。相關(guān)研究顯示，在健康者體內(nèi)美托洛爾半衰期為3 h～4 h，而比索洛爾長(zhǎng)達(dá)10 h～12 h。對(duì)于肝功能障礙病人而言，美托洛爾代謝器官為肝臟，肝臟疾病可減少肝血流或抑制肝藥酶，導(dǎo)致美托洛爾清除速度減慢，因此，肝功能不全者應(yīng)慎用美托洛爾[20 -21]。而比索洛爾可經(jīng)肝腎雙重代謝，經(jīng)腎臟可清除50%原型藥物，肝臟可將余下的50%代謝為非活性代謝物后，再經(jīng)腎臟排泄。因此，輕中度肝腎功能損傷者應(yīng)用比索洛爾無須調(diào)整劑量[22]。④不良反應(yīng)：β1受體阻滯劑引發(fā)的不良反應(yīng)并不少見，常見包括房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、支氣管痙攣、體位性低血壓、心力衰竭、脂質(zhì)代謝異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦可發(fā)生血小板與白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、血尿酸升高、口鼻干燥、耳聾、乏力等輕微反應(yīng)。本研究嚴(yán)格遵循β受體阻滯劑使用適應(yīng)證，因而未出現(xiàn)支氣管痙攣、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究中，美托洛爾組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于比索洛爾組，提示比索洛爾安全性更高，更適于長(zhǎng)期用藥[23]。美托洛爾作為較高脂溶性藥物，其分布范圍較廣，通常情況下可通過血腦屏障，而比索洛爾極性較強(qiáng)，難以透過血腦屏障，故中樞神經(jīng)癥狀較少。值得注意的是，β1受體阻滯劑直接阻斷β2或心排血量減少造成的血管收縮反射，均可增加外周循環(huán)阻力，降低肢體溫度，從而損傷外循環(huán)，引起四肢寒冷等不良反應(yīng)[24 -25]。因此，對(duì)于外周血管疾病病人，應(yīng)慎用受體阻滯劑。本研究局限性為：治療前未對(duì)病人糖脂水平進(jìn)行分析，糖脂水平的變化可能對(duì)美托洛爾與比索洛爾藥物療效造成影響；研究周期較短，缺乏藥物對(duì)病人血管內(nèi)皮功能作用機(jī)制的深入研究。故后期研究應(yīng)注重其他因素對(duì)藥效的影響，并適當(dāng)延長(zhǎng)周期，觀察長(zhǎng)期用藥的安全性、有效性，進(jìn)一步探討兩種藥物在改善血清內(nèi)皮素與一氧化氮水平中的作用。

綜上所述，美托洛爾與比索洛爾均可阻滯β1受體，進(jìn)而減緩心率，改善血管內(nèi)皮功能，其中比索洛爾藥效作用強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，在控制心率、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。而針對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人血壓、血脂變化情況，對(duì)于伴有心功能不全、糖尿病、外周血管疾病、慢性阻塞性肺疾病的病人而言，應(yīng)謹(jǐn)慎使用上述兩藥。