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    乙酰氨基阿維菌素原位凝膠注射劑體外釋放度測(cè)定方法研究

    2018-08-25 09:26:08張振東劉希望馬寧申棟帥李劍勇
    湖北農(nóng)業(yè)科學(xué) 2018年10期

    張振東 劉希望 馬寧 申棟帥 李劍勇

    摘要:研究乙酰氨基阿維菌素(Eprinomectin,EPR)原位凝膠注射劑體外釋放度的測(cè)定方法,采用高效液相色譜法(High performance liquid chromatography,HPLC)測(cè)定EPR原位凝膠注射劑的體外釋放度。結(jié)果表明,采用HPLC測(cè)定EPR原位凝膠注射劑體外釋放度方法是可行的,體外釋放曲線表明EPR原位凝膠注射劑有緩釋的特點(diǎn)。以pH 7.4的PBS緩沖溶液作為釋放介質(zhì)的HPLC適用于EPR原位凝膠注射劑體外釋放度的測(cè)定。

    關(guān)鍵詞:乙酰氨基阿維菌素;HPLC;原位凝膠注射劑;體外釋放度

    中圖分類號(hào):S859.79 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):0439-8114(2018)10-0095-03

    DOI:10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.10.024

    Study on in Vitro Release of Eprinomectin in Situ Gel Injection

    ZHANG Zhen-dong,LIU Xi-wang,MA Ning,SHEN Dong-shuai,LI Jian-yong

    (Lanzhou Institute of Husbandry and Pharmaceutical Science of CAAS/Key Lab of Veterinary Pharmaceutical Development,Ministry of Agriculture/Key Lab of New Animal Drug Project of Gansu Province,Lanzhou 730050,China)

    Abstract: The purpose of this study was to determine the release of in situ gel injection of Eprinomectin in vitro (EPR). The vitro release of EPR in situ gel injection was measured by high performance liquid chromatography(HPLC) using PBS buffer as a release medium. The results showed that it is feasible to determine the vitro release of EPR in situ gel injection by HPLC and the vitro release curve showed that EPR in situ gel injection had the characteristics of sustained release. This conclusion was that the HPLC method was suitable for the vitro release of EPR in situ gel injection with pH 7.4 PBS buffer solution as a release medium.

    Key words: eprinomectin; HPLC; in situ gel injections; vitro release

    乙酰氨基阿維菌素是由默克公司1997年開(kāi)發(fā)出的大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi)外殺蟲(chóng)劑,是一種高效、廣譜、低殘留的獸用新一代抗寄生蟲(chóng)藥物[1]。乙酰氨基阿維菌素具有廣譜、高效、用量小和安全程度高等優(yōu)點(diǎn),對(duì)線蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和螨蟲(chóng)均具有高效殺滅作用[2-4]。目前,國(guó)內(nèi)商品化的制劑只有1% EPR注射液,為國(guó)家二類新獸藥[5]。臨床主要應(yīng)用于奶牛、肉牛等動(dòng)物,在羊、豬、兔等動(dòng)物上進(jìn)行的療效試驗(yàn)也取得了較好的治療效果,在其他動(dòng)物上也有比較廣泛的應(yīng)用潛力[6]。但EPR注射液皮下注射給藥,生物利用度低、藥效維持時(shí)間短,從而給臨床治療效果帶來(lái)嚴(yán)重影響。因此,提高生物利用度和延長(zhǎng)有效血藥濃度維持時(shí)間的EPR新制劑開(kāi)發(fā)成為國(guó)內(nèi)外防治寄生蟲(chóng)病的研究熱點(diǎn)[7]。蘭州畜牧與獸藥研究所獸藥研究室開(kāi)發(fā)了一種EPR原位凝膠注射劑,擬用于奶牛、肉牛寄生蟲(chóng)病的治療。本試驗(yàn)以PBS緩沖溶液作為釋放介質(zhì),采用HPLC法對(duì)EPR原位凝膠注射劑的體外釋放度[8]進(jìn)行了方法學(xué)研究。

    1 材料與方法

    1.1 儀器和試藥

    Agilent-LC 1290II型高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫科技有限公司);CPA224S型電子天平(德國(guó)賽多利斯公司);IS-RDV1型恒溫振蕩器(上海賽伯樂(lè)儀器有限公司)。

    乙酰氨基阿維菌素標(biāo)準(zhǔn)品,B1a含量為95.4%,B1b含量為2.37%,批號(hào)K0471411,購(gòu)自中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所;EPR原位凝膠注射劑,批號(hào)170816;乙睛、甲醇,色譜純,賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司產(chǎn)品;磷酸鹽緩沖溶液(1×PBS),北京索萊寶科技有限公司;疊氮化鈉(DDN),山東西亞化學(xué)股份有限公司;十二烷基硫酸鈉(SDS),國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

    1.2 色譜條件

    色譜柱:ZORBAX Eclipse Plus C18柱(2.1 mm×50 mm,1.8 μm);柱溫:35 ℃;流動(dòng)相:乙腈∶甲酸水(0.1%的甲酸)=60∶40;流速:0.4 mL/min;紫外檢測(cè)波長(zhǎng):245 nm;進(jìn)樣量:2 μL。

    1.3 溶液的制備

    1.3.1 標(biāo)準(zhǔn)品工作液的制備 精密稱取乙酰氨基阿維菌素標(biāo)準(zhǔn)品102 mg,加無(wú)水乙醇定容至100 mL,制得濃度為1.02 mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液。使用前用流動(dòng)相稀釋成系列濃度的標(biāo)準(zhǔn)品工作液。

    1.3.2 供試品溶液的制備 EPR原位凝膠注射劑搖勻,用移液管精確量取1 mL,置50 mL容量瓶中,用無(wú)水乙醇25 mL,分5次洗滌移液管內(nèi)壁,洗液并入容量瓶中,搖勻,置水浴中超聲10 min,加無(wú)水乙醇緩慢稀釋至刻度,搖勻。精確量取1 mL,置10 mL容量瓶中,加無(wú)水乙醇稀釋至刻度,搖勻,即得供試品溶液。

    1.3.3 陰性對(duì)照液的制備 按處方比例精確稱取EPR原位凝膠注射劑中除EPR原料藥外的其他成分,同EPR原位凝膠注射劑工藝制備,再按供試品溶液的制備方法處理,即獲得陰性對(duì)照液。

    1.3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精確量取標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液適量加到流動(dòng)相中,得濃度分別為200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.562 5 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品工作液,取2 μL進(jìn)樣測(cè)定,以峰面積(A)對(duì)EPR濃度(C)進(jìn)行線性回歸,計(jì)算線性回歸方程。

    1.4 精密度試驗(yàn)

    取EPR標(biāo)準(zhǔn)品工作液,連續(xù)重復(fù)進(jìn)樣6次,進(jìn)樣量2 μL,依法測(cè)定峰面積,觀察其峰面積測(cè)量值的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。

    1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    分別在供試品溶液制備0、4、8、12、24 h后,精確量取2 μL,依法測(cè)定峰面積,考察其穩(wěn)定性[9]。

    1.6 加樣回收率試驗(yàn)

    精確稱取EPR對(duì)照品和輔料適量,按處方制成EPR原位凝膠注射劑的樣品,然后制備高、中、低3種濃度共9份供試品溶液,測(cè)定EPR濃度,與加入值進(jìn)行比較,計(jì)算加樣回收率。

    1.7 EPR原位凝膠注射劑樣品釋放度的測(cè)定方法

    將200 mg的EPR原位凝膠注射劑加入5 mL上述PBS緩沖液中,在恒溫振蕩器中振蕩,振蕩條件為50 r/min,37 ℃。分別于1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、25、30 d將緩沖介質(zhì)取出,加入5 mL新的緩沖介質(zhì),繼續(xù)振搖。取釋放介質(zhì)2 μL進(jìn)HPLC進(jìn)行測(cè)定,并根據(jù)峰面積計(jì)算釋放介質(zhì)中的EPR濃度。釋放度(%)=(釋放介質(zhì)中的EPR濃度×5 mL)/原位凝膠注射劑中EPR總量×100%。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 色譜行為

    陰性對(duì)照液、標(biāo)準(zhǔn)品溶液和供試品溶液的色譜見(jiàn)圖1,EPR分離度良好,峰形尖銳,保留時(shí)間5.1~5.2 min,陰性對(duì)照液和供試品溶液中的其他組分對(duì)EPR的測(cè)定無(wú)干擾,方法專屬性良好。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線

    以峰面積(A)對(duì)EPR濃度(C)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為A=9 356.9C-3 041.6(r=1)線性范圍1.562 5~200 μg/mL。

    2.3 精密度結(jié)果

    精密度試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。RSD為1.48%(n=6),表明該儀器精密度符合要求。

    2.4 穩(wěn)定性結(jié)果

    穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。測(cè)定液室溫放置24 h,與0 h比較含量無(wú)顯著變化,RSD為0.26%,表明樣品溶液在該試驗(yàn)條件下,可以穩(wěn)定24 h。

    2.5 加樣回收率結(jié)果

    加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3,平均回收率為99.61%,RSD為0.47%(n=9)。

    2.6 EPR原位凝膠注射劑樣品釋放曲線

    對(duì)EPR原位凝膠注射劑按照上述方法進(jìn)行體外釋放度測(cè)定,以時(shí)間和累計(jì)釋放量為坐標(biāo)軸繪制釋放曲線圖2。結(jié)果表明,EPR原位凝膠注射劑有緩釋的特點(diǎn)。

    3 小結(jié)與討論

    EPR標(biāo)準(zhǔn)品溶液經(jīng)紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)掃描,在240~250 nm的波長(zhǎng)處有吸收峰[10]。最初選擇242 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng),在色譜條件優(yōu)化時(shí)發(fā)現(xiàn),當(dāng)選擇245 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)時(shí),檢測(cè)的靈敏度顯著提高,故最終將檢測(cè)波長(zhǎng)定為245 nm。為避免EPR和注射劑中輔料的色譜行為相互干擾,篩選了甲醇-水、乙腈-水、丙二醇-水等流動(dòng)相[11,12],并根據(jù)色譜分離效果調(diào)整流動(dòng)相組分的體積比,最終確定流動(dòng)相為乙腈∶甲酸水(0.1%甲酸)=55∶45。在該色譜條件下,EPR與雜質(zhì)分離效果良好,回收率、精密度、穩(wěn)定性等試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了試驗(yàn)所建立的方法專屬性良好。在EPR原位凝膠注射劑體外釋放度的測(cè)定過(guò)程中,使用恒溫振蕩器進(jìn)行恒溫振蕩,其振蕩條件為50 r/min以及使用PBS緩沖溶液作為釋放介質(zhì)都是為了更加真實(shí)地模擬動(dòng)物體內(nèi)環(huán)境[13]。EPR原位凝膠注射劑體外釋放度測(cè)定方法學(xué)考察結(jié)果驗(yàn)證了該方法的可行性。EPR原位凝膠注射劑體外釋放度測(cè)定結(jié)果表明,該劑型具有緩釋、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。

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