女性1型心腎綜合征患者血清人附睪蛋白4水平變化及其臨床意義研究

黃影，朱麗華

心腎綜合征（CRS）是指心臟和腎臟任一器官急性/慢性病變導(dǎo)致的另一器官急性/慢性病變［1-2］，1型CRS是指急性心功能減退導(dǎo)致的急性腎損傷（AKI）［3］。目前，臨床主要依據(jù)心功能不全及血清肌酐（Cr）水平升高診斷1型CRS，但Cr對(duì)早期1型CRS的診斷價(jià)值有限。人附睪蛋白4（HE4）是一種新型卵巢腫瘤標(biāo)志物，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平與腎功能不全嚴(yán)重程度相關(guān)，且HE4診斷腎功能不全較Cr更敏感［4-5］。本研究旨在分析女性1型CRS患者血清HE4水平變化及其臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的女性1型CRS患者75例作為觀察組，均符合1型CRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；另選取同期體檢健康女性79例作為對(duì)照組。本研究為回顧性研究，擬納入的研究對(duì)象不在醫(yī)院、失訪或已故，客觀上無法取得患者的知情同意，故已向武漢大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)申請(qǐng)豁免本研究所有患者的知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲或≤95歲；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者；（2）合并非生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者，包括肺癌、乳腺癌、肝膽癌、消化道惡性腫瘤、淋巴瘤、白血病等；（3）合并急性重度感染、敗血癥、組織重大創(chuàng)傷、肝功能不全者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 方法 回顧性分析兩組受試者的臨床資料，包括年齡、血壓及血清HE4、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，采用西門子Advia 2400生化分析儀檢測(cè)血清Cr、BUN、UA水平，采用羅氏Cobas E601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清HE4、NT-proBNP水平。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組受試者年齡、血壓及血清HE4、Cr、BUN、UA水平，不同紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，兩組或多組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；繪制ROC曲線以評(píng)價(jià)血清HE4、Cr、BUN水平對(duì)女性1型CRS的診斷價(jià)值，并計(jì)算曲線下面積（AUC），AUC越大提示診斷價(jià)值越高。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者年齡、血壓及血清HE4、Cr、BUN、UA水平比較 兩組受試者年齡、收縮壓、舒張壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見表1）。

表1 兩組受試者年齡、血壓及血清HE4、Cr、BUN、UA水平比較Table 1 Comparison of age，blood pressure，serum levels of HE4，Cr，BUN，UA between the two groups

2.2 不同NYHA分級(jí)的女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平比較 不同NYHA分級(jí)的女性1型CRS患者血清HE4、Cr水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者血清HE4、Cr水平高于Ⅱ級(jí)患者，NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)患者血清HE4、Cr水平高于Ⅲ級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同NYHA分級(jí)的女性1型CRS患者血清BUN、UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 不同NYHA分級(jí)的女性1型CRS患者血清HE4、Cr、BUN、UA水平比較〔M（QR）〕Table 2 Comparison of serum levels of HE4，Cr，BUN，UA in female type 1 CRS patients with different NYHA grades

2.3 相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清HE4水平與女性1型CRS患者血清Cr（rs=0.520，P＜0.001）、BUN（rs=0.369，P=0.001）、NT-proBNP（rs=0.344，P=0.003）水平呈正相關(guān)；血清HE4水平與女性1型CRS患者血清UA水平無直線相關(guān)關(guān)系（rs=0.167，P=0.153）。

2.4 血清HE4、Cr、BUN水平對(duì)女性1型CRS的診斷價(jià)值 繪制血清HE4、Cr、BUN水平診斷女性1型CRS的ROC曲線，結(jié)果顯示，血清HE4水平診斷女性1型CRS的AUC為0.999，血清Cr水平為0.923，血清BUN水平為0.810，見圖1、表3。

圖1 血清HE4、Cr、BUN水平診斷女性1型CRS的ROC曲線Figure 1 ROC curve for serum levels of HE4，Cr and BUN in diagnosing female type 1 CRS

表3 血清HE4、Cr、BUN水平對(duì)女性1型CRS的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of serum levels of HE4，Cr and BUN on female type 1 CRS

3 討論

2004年，美國國立衛(wèi)生研究院國家心肺和血液研究所首次定義CRS為心力衰竭患者治療期間出現(xiàn)腎功能損傷［6］。2008年，RONCO等［7］重新定義了CRS的概念，并強(qiáng)調(diào)了心臟和腎臟之間互為因果關(guān)系。目前，1型CRS主要診斷依據(jù)為急性心功能下降患者血清Cr水平明顯升高，但血清Cr具有滯后性，故明確診斷1型CRS時(shí)患者腎功能已明顯下降，從而影響患者預(yù)后。腦鈉肽、NT-proBNP和心肌肌鈣蛋白是心臟損傷的主要生物標(biāo)志物，但其水平均受腎功能影響，故不適合用來診斷1型CRS。

HE4是一種分子量較小的分泌型糖蛋白，具有天然免疫作用，且可抑制多種蛋白酶激活。HE4是1991年由KIRCHHOFF等［8］從人的附睪中克隆出cDNA；1998年，KIRCHHOFF等［9］發(fā)現(xiàn)HE4與精子成熟有關(guān)。之后的研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平升高與多種女性相關(guān)惡性腫瘤（如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、肺腺癌）的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后密切相關(guān)［10-11］。2009年，HE4被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)作為監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展的血清腫瘤標(biāo)志物［12］。近期有研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4水平與腎臟纖維化程度呈正相關(guān)，究其原因可能與HE4通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）活性而減少膠原纖維降解有關(guān)［13］。

本研究結(jié)果顯示，NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者血清HE4、Cr水平高于Ⅱ級(jí)患者，NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)患者血清HE4、Cr水平高于Ⅲ級(jí)患者，提示血清HE4水平與心功能損傷程度有關(guān)，究其原因可能與心力衰竭時(shí)心肌纖維化不斷加重有關(guān)。NT-proBNP是對(duì)心功能較敏感且特異的臨床標(biāo)志物，其水平隨心功能嚴(yán)重程度加重而升高，為了進(jìn)一步證實(shí)血清HE4水平與心功能損傷的關(guān)系，本研究進(jìn)一步行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，血清HE4水平與女性1型CRS患者血清NT-proBNP水平呈正相關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，血清HE4水平與女性1型CRS患者血清Cr、BUN水平亦呈正相關(guān)，提示血清HE4水平與女性1型CRS患者腎功能損傷程度有關(guān)；血清HE4水平診斷女性1型CRS的AUC為0.999，血清Cr水平為0.923，血清BUN水平為0.810，提示血清HE4水平對(duì)女性1型CRS患者的診斷價(jià)值較高。

綜上所述，女性1型CRS患者血清HE4水平明顯升高，且其與患者心、腎功能損傷程度有關(guān)，對(duì)女性1型CRS的診斷價(jià)值較高；但本研究為單中心、回顧性研究，且樣本量較小、地域較局限，研究結(jié)果仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：黃影進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，負(fù)責(zé)撰寫論文；黃影、朱麗華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。